2,387 matches
-
I și CR II (aceasta cu site-ul LXCXE de „agățare“ la proteina „frână“ p.RB. Siturile de fosforilare sunt indicate cu CK II (Caseinkinaza II). Proteina p.7 a HPV 16 este implicată în cancerul de col uterin. Această neoplazie este urmarea unei infecții persistente (cronice) cu ceea ce numim HR-HPV (High Risk Human Papilloma Virus). În respectivele infecții cu risc înalt oncogen, se constată hiperexpresia și a altei proteine p.16INK4a. Proteina p16INK4a este un biomarker utilizat în prezent pentru
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
se desfășura în cadrul ciclului celular. Așa cum se observă din schemă, mutația genei ATM este posibilă, caz în care la om apare în homozigoție ataxia - telangiectazia, boală caracterizată prin degenerări cerebeloase, imunodeficiență, susceptibilitate mare față de radiațiile ionizante (IR), predispoziție către diverse neoplazii. Se citează astfel apariția frecventă de leucemii, precum leucemia prolimfocitică cu celule T, leucemia 71 J. Y. Wang, Cellular responses to DNA damage, Curr. Opin. Cell Biol., 1998, 10 (2), pp. 240-247. Această cale funcționează pe parcursul întregului ciclu celular, fiind
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
vedea mai departe la pp. 242-244), este că în maladia ereditară cunoscută sub numele de ataxiatelangiectazia, cauzată de pierderea funcției genei ATM (care codifică o kinază), fosforilarea factorului de replicare RPA este vizibil întârziată. Această deficiență predispune la apariția de neoplazii maligne. Integritatea genei BRCA1 (implicit a proteinei Brca1) este necesară pentru desfășurarea în bune condițiuni a procesului. Proteina Rad51 are misiunea de a căuta omologiile și de a facilita „invazia“ fragmentului de catenă omolog (cel aflat inițial în compoziția cromozomului
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și a celui aflat în citoplasmă (ADN mitocondrial, de pildă). Importanța mecanismelor de reparare a ADN lezat se evidențiază și în urma constatării că orice defect ereditar existent la aceste căi de reparare, conduce la o predispoziție de dezvoltare a unor neoplazii. Desigur că bolile ereditare ce se manifestă ca urmare a defectelor mecanismelor de reparare ale ADN sunt rare, iar studiile de până acum au pus în evidență o etiologie mai mult genotoxică (iradieri, agresiuni chimice) decât infecțioasă. Cu toate acestea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care apar în structura genomului aparținând unor agresori fizici (în special radiații), mutageni chimici și unui complex de așa numiți „factori ereditari“ încă prea puțin cunoscuți. Este însă de reținut că deși virusurile nu dețin ponderea principală în multitudinea de neoplazii diagnosticate la om și la animale, cercetarea de oncovirusologie este aceea care începând din 1911, a reușit, cu pași mărunți dar fermi, să lumineze o bună parte din ungherele întunecate ale enigmei numită oncogeneză. 5.1. Primele jaloane Oricare dintre
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
implicată în dinamica multiplicării virale, în schimb joacă rolul determinant în cancerizarea celulei gazdă, vom vorbi pe larg în paginile care urmează. Aceasta pentru că ea a constituit un adevărat „cal troian“ în cucerirea primelor certitudini ale rolului jucat în geneza neoplaziilor animale și umane de către virusurile oncogene (în special retrovirusuri. A se vedea pp. 288-292). Fig. 5-2. Structura schematizată a particulei „clasice“ de retrovirus. În registrul superior, porțiunea ARn care conține genomul. Se disting genele Gag, Pol și env. În registrul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
virale descoperite în retrovirusurile care transformă rapid celula normală a unor animale în celulă neoplazică și care au c-onc echivalente în genomul uman normal oncogena (v-onc din virusul patogen pentru animale) Izolată din virusul: Specia animală natural susceptibilă tipul de neoplazie produs localizarea c-onc echivalentă în cromozomii umani v-Src Rous (RSv) Pui de găină Puține descoperiri au tulburat preceptele „bine zidite“ din mintea oamenilor de știință ca descoperirea faptului că oncogenele celulare, pe care ei le vedeau a avea un tropism
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
avea un tropism de specie bine consolidat, au circulat și continuă să circule între diferitele specii animale, vectorul lor fiind diferite retrovirusuri. Redăm, selectiv, după J. Cl. Kaplan și M. Delpech, câteva din oncogenele unor retrovirusuri (v-Onc) care dau diferite neoplazii cu evoluție rapidă la animale sălbatice și domestice și care posedă corespondenți c-Onc în genomul uman (tabelul 5-1). 5.2.3. Întrebări generate de descoperirea oncogenelor virale și celulare Dacă decada 1970-1980 a fost dominată de implementarea în arsenalul științific
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
mecanisme o protooncogenă utilă și inofensivă, poate fi metamorfozată într-o oncogenă? Înainte de a da un răspuns acestei întrebări, este necesar de a stabili două premize: a) transformarea protooncogenelor în oncogene active nu este opera exclusivă a unor virusuri. În neoplaziile de la animale, retrovirusurile sunt mai frecvent implicate decât în cancerele umane, unde doar HIV/SIDA (care nu este un cancer) și „leucemia japoneză“ cu HTVL au o etiologie cert retrovirală. La om, sunt implicate în schimb, într-o proporție ceva
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Se discern aici două cazuri: a) integrarea unui virus rapid care inserează în genomul celular o oncogenă „gata înarmată“. Este cazul virusului „istoric“ Rous, care introduce în celula victimă oncogena v.Src. Urmarea este dezvoltarea în timp foarte scurt a neoplaziei (sarcom acut, policlonal). Locul inserției (situs-ul) nu are importanță. Un asemenea mod de activare nu s-a descris până în prezent în patologia umană; b) integrarea unui virus lent, care nu posedă oncogene (deci nu e „înarmat“ în prealabil cu vreo
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care poate influența promotorul altor gene, stimulând astfel operația de transcriere. GST mai pot avea și alte funcții în afara celei de antagoniști ai oncogenelor. De exemplu, genele APC (Anaphase Promoting Complex) care sunt supresoare de tumorigeneză în polipoza cronică familială (neoplazie ereditară) intervin și în procesul de aderență celulară codificând proteine cu acest rol. Ceea ce trebuie să se rețină din jocul permanent și cronic dintre oncogene și genele supresoare de tumori, joc cu valențe general antagoniste, este că de-a lungul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
La aceeași concluzie (cancer = degradarea genei TP53 și a p53 de către produșii unor virusuri oncogene) au ajuns numeroși cercetători care, în următorul deceniu (1990-2000), au găsit grave alterări ale genei TP53 (mutații, deleții, translații ș.a.) în cancer de esofag, pulmonar, neoplazii ovariene, cervicale și mamare, hepatoame, neoplazii renale tiroidiene și ale sistemului nervos, leucemii etc. S-a pus problema care ar fi „punctele sensibile“ din structura de 393 de codoni ai genei TP53, unde factorii perturbatori ar ataca-o, modificându-i
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
TP53 și a p53 de către produșii unor virusuri oncogene) au ajuns numeroși cercetători care, în următorul deceniu (1990-2000), au găsit grave alterări ale genei TP53 (mutații, deleții, translații ș.a.) în cancer de esofag, pulmonar, neoplazii ovariene, cervicale și mamare, hepatoame, neoplazii renale tiroidiene și ale sistemului nervos, leucemii etc. S-a pus problema care ar fi „punctele sensibile“ din structura de 393 de codoni ai genei TP53, unde factorii perturbatori ar ataca-o, modificându-i funcționalitatea. Concluziile sunt schematizate în fig
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și răspândirii celulelor transformate. În viața celulei normale, „se înfruntă“ de obicei, în limite homeostazice, gene și proteine antagoniste: unele sunt proapoptotice (Bim, Bmf, Bax, Bak, Bid), altele antiapoptotice (Bcl-2, Bcl-W, Bcl-XL, Mcl-1). S-a dovedit astfel că în anumite neoplazii (cazul carcinomului primar hepatic) unii microARN ajută celulele canceroase să scape de apoptoză, prin activarea genelor și, secundar, a proteinelor lor antiapoptotice Bcl-2 sau Bcl-W. De asemenea, în aceeași neoplazie hepatică, miR-25 de pildă, își exercită efectul antiapoptotic luându-și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Bcl-W, Bcl-XL, Mcl-1). S-a dovedit astfel că în anumite neoplazii (cazul carcinomului primar hepatic) unii microARN ajută celulele canceroase să scape de apoptoză, prin activarea genelor și, secundar, a proteinelor lor antiapoptotice Bcl-2 sau Bcl-W. De asemenea, în aceeași neoplazie hepatică, miR-25 de pildă, își exercită efectul antiapoptotic luându-și ca „țintă“ proteina Bim (Li și colab., 2009). c) Efectul prometastazic al unor miARN. În 2007 Meng și colab. au arătat că expresia aberantă a miARN 21 nu intervine în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
defini, drept un proces caracterizat prin cumularea unor leziuni genetice multiple într-o singură celulă. H.C. Pitot și colab. o definesc mai simplu: fenomen dinamic indus de agenți chimici, fizici, genetici sau infecțioși care, în final, duce la formarea unei neoplazii maligne. De-a lungul timpului s-au cumulat în literatura de specialitate numeroase cercetări care implică în etiologia cancerului la om și animale două tipuri de agenți cancerigeni: exogeni și endogeni. A. Din prima categorie fac parte factorii nutriționali (precum
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
primi „ca zestre“ permanentă și ireversibilă leziunea ADN-ului produsă de factorul agresor asupra celulei mamă. Inițierea este un proces aditiv, dezvoltarea neoplazică depinzând în cazul carcinogenezei chimice de doza de agent inițiator. Astfel, creșterea dozei mărește incidența și numărul neoplaziilor rezultate. În același timp, creșterea dozei reduce perioada de latență. Nu toate celulele unui organism supuse agresiunii unui agent inițiator vor deveni „inițiate“, chiar dacă genele care reglează diferențierea terminală au suferit mutații: după S. Farber (1984), S.H. Yuspa și M.C.
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
unor parametri morfologici biochimici și metabolici ai celulelor afectate. Angiogeneza, ca fenomen epigenetic, este esențială pentru realizarea progresiei, iar achiziția de fenotip angiogenic precede dezvoltarea unor caractere ce contribuie la malignitate. Inhibarea neoangiogenezei (utilizată în prezent în terapie) întârzie dezvoltarea neoplaziei. Redăm, în continuare (tabelul 6-1) rezumativ, caracteristicile diferitelor stadii ale procesului carcinogenetic (după H.C. Pitot, 1987). Caracteristicile diferitelor stadii ale carcinogenezei 6. Dinamica procesului carcinogen Stadiul Caracteristica Inițierea Ireversibilitate Promoția Reversibilitate, modulare datorită ambientului,răspuns maximal Progresia Ireversibilitate, aneuploidie somatică
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de obicei insule metastazice, scăpate din detecția de rutină a laboratorului ce deservește clinica de transplant, odată introduse în corpul pacientului-receptor imunodepresat medicamentos se multiplică și se generalizează relativ rapid. Un studiu efectuat în Australia, care a urmărit incidența unor neoplazii maligne la câteva sute de transplantați renal (după împlinirea a 24 de luni de la operație) a demonstrat că 72 % dintre pacienții respectivi au dezvoltat, în următorii ani, cel puțin un tip de cancer. Un studiu similar, în Statele Unite, a găsit
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
indirect la virusurile menționate. Eficacitatea extraordinară a sistemului imun normal în apărarea contra malignităților induse viral este ilustrată și de faptul că aproape 90 % din adulții din unele țări vesteuropene sunt infestați cu virusul Epstein-Barr potențial oncogen. Cu toate acestea, neoplaziile dovedite a fi induse de virusul Epstein-Barr la populația albă, sunt practic inexistente. Un alt exemplu care pledează pentru eficiența imunosupravegherii naturale, rezultă din aplicarea terapiei multi-drog, al cărei scop este de a inhiba replicarea HIV. La cazurile astfel tratate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
creșterea dramatică a indivizilor care suferă de sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA). În prezent, peste 40 de milioane de oameni de pe Terra sunt infectați cu HIV, iar numărul acestora este în creștere. Este de luat în considerare și incidența crescută a neoplaziilor la persoanele trecute de 60 de ani, pe fondul unei bine cunoscute scăderi a eficienței mecanismelor de apărare imună. Un alt argument al intervenției sistemului imunitar în apărarea organismului îl reprezintă marile concentrări de limfocite citotoxice la nivelul zonelor unde
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
trecute de 60 de ani, pe fondul unei bine cunoscute scăderi a eficienței mecanismelor de apărare imună. Un alt argument al intervenției sistemului imunitar în apărarea organismului îl reprezintă marile concentrări de limfocite citotoxice la nivelul zonelor unde se dezvoltă neoplaziile. Infiltrația limfocitară a fost pusă în evidență prin metode histochimice în numeroase tipuri de tumori (fig. 7-1). Fig. 7-1. A. Aspectul unei secțiuni de carcinom oral cu probabilă etiologie virală (Papilloma virus). Se observă limfocitele tumoral infiltrative (tlS în culoare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Această viziune, mult mai largă decât cea profesată timp de peste 80-90 de ani, de la Ehrlich la Burnet, a primit numele de imunoeditare (engl. = cancer imunoediting). 7.2. Câteva cuvinte despre antigenele tumorale Ideal pentru combaterea naturală dar și terapeutică a neoplaziilor (inclusiv a celor cu etiologie virală) ar fi ca celulele transformate/cancerizate să exprime la suprafața lor antigene detectabile de către apărătorii organismului. Adică, să se poarte ca elemente non-self, recognoscibile și deci neutralizabile. Din păcate, nu se întâmplă așa decât
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de mielom multiplu). 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală 7.3. Imunoeditarea, ca fenomen al oncogenezei virale Termenul de immunoediting definește un proces prin care sistemul imun al organismelor le protejează pe acestea de dezvoltarea unei neoplazii maligne. În același timp, are loc și un proces de „sculptare a fenotipului imunologic“ al tumorilor care se formează la gazda imunocompetentă (G.P. Dunn și colab., 2002). Ni se pare necesar a preciza din ce cauză imunoeditarea nu este astăzi
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
anilor. Modificările din genomul viral, chiar de mică amploare, precum mutațiile punctiforme, pot face inoperabile vaccinurile preparate cu subtipuri virale determinate la începutul epidemiei. Co-evoluția virus oncogen-celulă gazdă și virus oncogen-sistem imunitar este, așadar, un fenomen frecvent întâlnit în patogeneza neoplaziilor. Iar atunci când se spune că alături de eliminarea ca atare a tumorilor are loc și un proces mai îndelungat de „sculptare“ fenotipică a celulelor canceroase, trebuie să se înțeleagă că factorii celulari și umorali ai apărării imune înnăscute sau dobândite acționează
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]