13,216 matches
-
acest virus herpetic poate codifica în celula parazitată o serie de produși proteinici. În fapt, autorul a putut observa existența unui mod de expresie al unor gene la diferitele tipuri de tumori: MCD, KS sau PEL. Astfel, determinarea tiparului expresiei genelor virale in situ are o importanță majoră pentru descoperirea factorilor cheie în tumorigeneza indusă de HHV-8. În lucrările publicate, autorii discută rolul câtorva produși ai unor gene codificate de HHV-8 - precum LANA1, vCIC, vFLIP, vIL-6, vGCR și LANA2 - și sugerează
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
la diferitele tipuri de tumori: MCD, KS sau PEL. Astfel, determinarea tiparului expresiei genelor virale in situ are o importanță majoră pentru descoperirea factorilor cheie în tumorigeneza indusă de HHV-8. În lucrările publicate, autorii discută rolul câtorva produși ai unor gene codificate de HHV-8 - precum LANA1, vCIC, vFLIP, vIL-6, vGCR și LANA2 - și sugerează că unele dintre acestea pot crește tumorigeneza HHV-8, asociată printr-un mecanism paracrin. Watanabe și colegii de la National Cancer Institute din Bethesda, Maryland, prezintă dovezi care indică
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ADN-ul lor linear are o lungime de 30-38 Kb. La gazda om, ele dau adesea afecțiuni benigne ale căilor respiratorii, intestinului, ochiului și rareori pneumonii mai severe (DAD = Disseminated Adenovirus Disease) de obicei la imunodepresați. Genomul acestor virusuri posedă gene precoce (notate cu E de la Early = timpuriu) și gene tardive (notate cu L de la Late = târziu). Spre deosebire de SV40, regiunile cu gene E și L nu sunt separate, ci imbricate (J. Cl. Kaplan et M. Delpech, op.cit., pp. 188-189). Cele mai
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Kb. La gazda om, ele dau adesea afecțiuni benigne ale căilor respiratorii, intestinului, ochiului și rareori pneumonii mai severe (DAD = Disseminated Adenovirus Disease) de obicei la imunodepresați. Genomul acestor virusuri posedă gene precoce (notate cu E de la Early = timpuriu) și gene tardive (notate cu L de la Late = târziu). Spre deosebire de SV40, regiunile cu gene E și L nu sunt separate, ci imbricate (J. Cl. Kaplan et M. Delpech, op.cit., pp. 188-189). Cele mai importante oncogene adenovirale sunt E1A și E1B. S-a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
intestinului, ochiului și rareori pneumonii mai severe (DAD = Disseminated Adenovirus Disease) de obicei la imunodepresați. Genomul acestor virusuri posedă gene precoce (notate cu E de la Early = timpuriu) și gene tardive (notate cu L de la Late = târziu). Spre deosebire de SV40, regiunile cu gene E și L nu sunt separate, ci imbricate (J. Cl. Kaplan et M. Delpech, op.cit., pp. 188-189). Cele mai importante oncogene adenovirale sunt E1A și E1B. S-a putut preciza că proteina oncogenă E1A este în principal imortalizantă, iar E1B
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
op.cit., pp. 188-189). Cele mai importante oncogene adenovirale sunt E1A și E1B. S-a putut preciza că proteina oncogenă E1A este în principal imortalizantă, iar E1B are predominant o acțiune transformantă asupra celulelor deja imortalizate. Cartografierea genică a precizat poziția genelor timpurii E1A și E1B, anume marginal la cca 11% de capătul genomului văzut linear. Proteina codificată de oncogena E1A a adenovirusurilor este un produs format din 289 aminoacizi (aa). Între N terminus și C terminus ea posedă patru zone distincte
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
300 de erori per fiecare ciclu de multiplicare. O asemenea cifră de erori „proof reeding“ nu este compatibilă cu viața, celula fiind condamnată la moarte prin apoptoză. Din fericire, lucrurile nu stau tocmai așa. Existența punctelor de control, abilitatea unor gene (ATM, ATR și proteinele codificate de ele) de a sesiza și a da alarma, în fine, intrarea pornită în funcțiune a unor mecanisme naturale de reparație a ADN-ului cu imperfecțiuni, reduce numărul erorilor la numai 1010 baze recopiate. Așadar
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Același fenomen îl întâlnim și în cazul câștigării de către unele clone de celule neoplazice a unei rezistențe față de anumite medicamente citostatice (mutații în avantajul celulei canceroase). Alterațiile tranzitorii din structura ADN care acompaniază reproducerea celulară și modificările permanente din structura genelor antigen-receptor din limfocitele B și T, pot fi adesea benefice pentru organismul purtător. În toate aceste cazuri, când modificările survenite în structura ADN nu generează stări patologice și letalitate, ci dimpotrivă, aduc respectivei celule un avantaj selectiv care stă la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
al organismului, genomul tuturor viețuitoarelor a cumulat în filogenie și continuă să acumuleze și în prezent o multitudine de mutații care stau la baza variabilității, în fond a evoluției. O parte dintre aceste mutații activează însă protooncogenele și/sau inactivează genele supresoare ale tumorigenezei. Așa se face că una din caracteristicile viului este instabilitatea genomică. Viața nu ar fi putut însă continua, dacă toate „atacurile“ factorilor stresanți ar fi avut răsunet în opera de modelare a genomului, adică dacă marea majoritate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
moleculare constatate în cazul alterărilor cu poluanți fizico-chimici la problematica reparării leziunilor ADN produse de virusurile carcinogene. 3. ADN și ARN, țintele predilecte ale factorilor carcinogeni (intrinseci sau extrinseci) În mare, principalele piese care intervin în procesul de sesizare-alarmare sunt genele ATM și ATR. Din punct de vedere biochimic, proteinele codificate de genele ATM și ATR fac parte din familia de kinaze PI-3, de 300-500 KD. Kinaza p.ATM este formată din 3056 aminoacizi (aa) iar cea ATR din 2644 aa
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ADN produse de virusurile carcinogene. 3. ADN și ARN, țintele predilecte ale factorilor carcinogeni (intrinseci sau extrinseci) În mare, principalele piese care intervin în procesul de sesizare-alarmare sunt genele ATM și ATR. Din punct de vedere biochimic, proteinele codificate de genele ATM și ATR fac parte din familia de kinaze PI-3, de 300-500 KD. Kinaza p.ATM este formată din 3056 aminoacizi (aa) iar cea ATR din 2644 aa. Ambele posedă la unul din capetele lanțului de aminoacizi un domeniu C
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
alarmei“ dată de senzori în celula agresată, se declanșează o suită de procese „în cascadă“, care constau din transducția (traducerea) sem nalelor de alarmă și transportul lor la nivelul unor efectori ce declanșează „la concret“ răspunsul celular. Proteinele codificate de genele ATM și ATR acționează în primul rând asupra proteinei 53, activând prin fosforilare această frână celulară. Scopul este clar: celula cu defecte în structura ADN trebuie să fie oprită de a merge mai departe pe drumul multiplicării. Senzorii proteinici ATM
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ChK 2 și c-Abl. Acești intermediari acționează, de fapt, reglator asupra proteinei p.53. Redăm, în continuare (fig. 3-61), o schemă a relației dintre ATM și evenimentele posibil a se desfășura în cadrul ciclului celular. Așa cum se observă din schemă, mutația genei ATM este posibilă, caz în care la om apare în homozigoție ataxia - telangiectazia, boală caracterizată prin degenerări cerebeloase, imunodeficiență, susceptibilitate mare față de radiațiile ionizante (IR), predispoziție către diverse neoplazii. Se citează astfel apariția frecventă de leucemii, precum leucemia prolimfocitică cu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
face pe două căi distincte: Calea globală - GGR (Global Genom Repair) în care se repară leziunile indiferent de localizarea lor în genom; Calea cuplată cu transcripția - TCR (Transcription-Coupled Repair), care repară mult mai rapid leziunile localizate pe catena transcrisă de genele active. Cu excepția etapei inițiale (A), cea a recunoașterii distorsiunii dublului helix, unde se constată existența și a unor proteine detectoare diferite (a se vedea aceste diferențe urmărind comparativ prima etapă din fig. 3-64, 3-65), în celelalte trei etape care urmează
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
detectoare diferite (a se vedea aceste diferențe urmărind comparativ prima etapă din fig. 3-64, 3-65), în celelalte trei etape care urmează, B, C și D), atât calea globală de reparare (GGR) cât și cea cuplată cu transcripția, utilizează esențialmente aceleași gene codificatoare, deci aceleași proteine specializate în operația de reparare. Așa cum se poate vedea în fig. 3-65, în dinamica procesului de reparare globală a ADN-ului modificat, de-a lungul celor patru etape cronologice intervin o serie de gene ce codifică
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
esențialmente aceleași gene codificatoare, deci aceleași proteine specializate în operația de reparare. Așa cum se poate vedea în fig. 3-65, în dinamica procesului de reparare globală a ADN-ului modificat, de-a lungul celor patru etape cronologice intervin o serie de gene ce codifică proteine specializate în diferite „meserii“, dar care sunt coordonate pentru a realiza scopul final: repararea ADN și redarea lui în circuitul multiplicării celulare. Detaliem, în continuare, etapele GGR. Recunoașterea leziunii moleculei de ADN (care constă din distorsiunea respectivei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cu transmitere ereditară: FAP (Familial Adenomatous Polyposis) și HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colon Cancer). Ultimul, cunoscut și ca sindrom Lynch, se transmite autosomal dominant, apărând destul de timpuriu. În acest caz, s-a dovedit că este vorba de mutații ale unor gene ce codifică proteine implicate în repararea împerecherii eronate a bazelor azotate, respectiv scoaterea din funcție a genelor MSH și MLH 1 (studii cu un test special, RER = Replication Eror).74 Investigații de după 2005 cu același test RER tind să demonstreze
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ca sindrom Lynch, se transmite autosomal dominant, apărând destul de timpuriu. În acest caz, s-a dovedit că este vorba de mutații ale unor gene ce codifică proteine implicate în repararea împerecherii eronate a bazelor azotate, respectiv scoaterea din funcție a genelor MSH și MLH 1 (studii cu un test special, RER = Replication Eror).74 Investigații de după 2005 cu același test RER tind să demonstreze că mutații care alterează genele codificatoare de proteine ce intervin în reparația Mismatch sunt cauza și a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în repararea împerecherii eronate a bazelor azotate, respectiv scoaterea din funcție a genelor MSH și MLH 1 (studii cu un test special, RER = Replication Eror).74 Investigații de după 2005 cu același test RER tind să demonstreze că mutații care alterează genele codificatoare de proteine ce intervin în reparația Mismatch sunt cauza și a altor forme de cancer: uterin, ovarian, de stomac, căi biliare, tractus urinar etc. Și în acest caz, „cobaii“ de la care au ajuns să fie extrapolate la om rezultatele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și începutul fazei S din ciclul de multiplicare celulară. Interesant pentru patologia replicării ADN, inclusiv a reparării ADN (a se vedea mai departe la pp. 242-244), este că în maladia ereditară cunoscută sub numele de ataxiatelangiectazia, cauzată de pierderea funcției genei ATM (care codifică o kinază), fosforilarea factorului de replicare RPA este vizibil întârziată. Această deficiență predispune la apariția de neoplazii maligne. Integritatea genei BRCA1 (implicit a proteinei Brca1) este necesară pentru desfășurarea în bune condițiuni a procesului. Proteina Rad51 are
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
la pp. 242-244), este că în maladia ereditară cunoscută sub numele de ataxiatelangiectazia, cauzată de pierderea funcției genei ATM (care codifică o kinază), fosforilarea factorului de replicare RPA este vizibil întârziată. Această deficiență predispune la apariția de neoplazii maligne. Integritatea genei BRCA1 (implicit a proteinei Brca1) este necesară pentru desfășurarea în bune condițiuni a procesului. Proteina Rad51 are misiunea de a căuta omologiile și de a facilita „invazia“ fragmentului de catenă omolog (cel aflat inițial în compoziția cromozomului pereche) la locul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Rad51 are misiunea de a căuta omologiile și de a facilita „invazia“ fragmentului de catenă omolog (cel aflat inițial în compoziția cromozomului pereche) la locul leziunii (c). Buna desfășurare a „misiunii de invazie“ este garantată și de proteina Brca2 (produsul genei BRCA2). La reparare participă și proteinele Rad52 și Rad54. Repararea ADN are o importanță majoră în menținerea și continuarea vieții. În fiecare zi, molecula ADN a oricărei celule, suferă peste 400.000 de evenimente mutaționale, din fericire marea majoritate compatibile
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
îndeosebi cele produse de virusuri epiteliotrope (Papilloma, Herpes ș.a.) sunt rezultatul conlucrării patogene între un teren susceptibil și acțiuni agresive conjugate: factori fizico-chimici și infecțioși. În general, bolile asociate diferitelor sisteme de reparare ale ADN se datorează unor alterări ale genelor care codifică proteinele ce intervin operativ (direct) în procesul reparării. Cele mai cunoscute asemenea maladii sunt sindromul Li-Fraumeni și Ataxiatelangectazia. Sindromul Li-Fraumeni este o maladie rară, caracterizată clinic prin apariția precoce de tumori de suprarenală, sân, sistem osos, sistem nervos
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de suprarenală, sân, sistem osos, sistem nervos (glioame) precum și leucemii. Această afecțiune a fost descrisă în 1969 de către medicii americani Frederick Pei Li și Joseph F. Fraumeni Jr..77 Mai târziu, a fost depistată și cauza: alterarea prin mutație-deleție a genei TP 53. Cum se știe, gena TP 53 este o genă tumoral-supresoare, care controlează calitatea ADN și contribuie la blocarea ciclului celular, în cazul unor defecțiuni ale acestuia. Inactivarea genei TP 53 este urmată de o multiplicare aberantă, de tip
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
târziu, a fost depistată și cauza: alterarea prin mutație-deleție a genei TP 53. Cum se știe, gena TP 53 este o genă tumoral-supresoare, care controlează calitatea ADN și contribuie la blocarea ciclului celular, în cazul unor defecțiuni ale acestuia. Inactivarea genei TP 53 este urmată de o multiplicare aberantă, de tip neoplazic. l Ataxia-telangiectazia (sinonime: A-T disease, Boder-Sedgwick syn drome ori Louis-Bar syndrome) este și ea o boală genetică rară cu transmisibilitate autosomal recesivă, care apare la copiii de vârstă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]