13,216 matches
-
făcut ca sindromul A-T să fie intens studiat de o echipă de cercetători de la Sackler School of Medicine a Universității din Tel-Aviv condusă de K. Savitsky, care în 1995 a elucidat etiologia la nivel molecular a maladiei: mutații în genele ATM, localizate pe cromozomul 11q 22-23.78 Reamintim rolul acestei gene, mediat de proteina corespunzătoare, în opera de păstrare în limite homeostazice a tuturor mecanismelor în desfășurarea ciclului celular. Gena ATM codifică proteina Atm (o protein kinază cu masa moleculară
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
echipă de cercetători de la Sackler School of Medicine a Universității din Tel-Aviv condusă de K. Savitsky, care în 1995 a elucidat etiologia la nivel molecular a maladiei: mutații în genele ATM, localizate pe cromozomul 11q 22-23.78 Reamintim rolul acestei gene, mediat de proteina corespunzătoare, în opera de păstrare în limite homeostazice a tuturor mecanismelor în desfășurarea ciclului celular. Gena ATM codifică proteina Atm (o protein kinază cu masa moleculară de 370 kDa). Țintele acestei proteine sunt printre altele: proteina 53
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
E. Cleaver a comunicat că în celulele pacienților cu X.P. este dereglat sistemul de reparație al ADN prin mecanismul NER. Boala este urmarea unor mutații apărute în gena NBS1, care codifică enzima Nbs1 - în acest caz anihilată prin mutația genei. Reamintim că enzima Nbs1 joacă un rol important, alături de proteinele Rad50 și 51 și MRE11 în recunoașterea și ulterior repararea rupturilor ambelor catene de ADN prin NHEJ (fig. 3-66) și HR (a se vedea fig. 3-67). Sindromul Werner (sin. sindrom
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
este un șir lung de pierderi de țesuturi, compensat de înlocuirea lor cu altele. Se știe, încă din anii ’60-’70 ai secolului XX, că toate schimbările ontogenetice sunt dictate de intrări succesive în activitate și de depresări ale unor gene. S-a spus, metaforic, că întreaga operă de clădire moleculară care are loc în embriogeneză se face după muzica unui „clavir genetic“: un anume determinism apasă pe clapele clavirului care sunt genele, acestea emit „un sunet“ (citește semnele enzimatice) uneori
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
succesive în activitate și de depresări ale unor gene. S-a spus, metaforic, că întreaga operă de clădire moleculară care are loc în embriogeneză se face după muzica unui „clavir genetic“: un anume determinism apasă pe clapele clavirului care sunt genele, acestea emit „un sunet“ (citește semnele enzimatice) uneori de numai câteva fracțiuni de secundă, suficient însă pentru a declanșa cascade enzimatice secundare, terțiare etc., capabile fie să distrugă structurile vechi de care embrionul nu mai are nevoie, fie să clădească
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
kinazei p.70S6. Această sărăcire în fosfor a kinazei p.70S6 are consecințe grave: poliribozomii se desprind de pe membrana reticulului endoplasmic, biosinteza proteinelor intră într-o criză gravă. În următoarea etapă se formează autofagosomii, acțiune ghidată la o serie de gene, numite ADG (Autophagy Defective Genes): 14 la levuri, dintre care câteva au fost identificate și la om. a) MoaRtea CeLuLaRă pRogRaMată pRin autoFagie, fenomen foarte bine conservat de-a lungul filogenezei, a fost inițial observat în celulele de cultură private
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
printr-o activitate β-galactosidazică). Senescența replicativă este rezultatul scurtării treptate a telomerelor, care duce la realizarea a ceea ce numim limita lui Leonard Hayflick (a se revedea pag. 187). ADN-ului, scurtarea telomerelor cu fiecare replicare a ADN sau datorită mutației genei RAS, ajung prin intermediul unor proteine-mesager la frânele celulare p.53 și RB, care inhibă ciclul celular, fără însă să oprească total desfășurarea unor procese metabolice. În cazul leziunilor ADN (stânga), factorul de transcripție TBX2 interacționând cu proteina 14ARF, sechestrează proteina
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ADN (stânga), factorul de transcripție TBX2 interacționând cu proteina 14ARF, sechestrează proteina Mdm2. Consecința este că degradarea p.53 nu se mai produce, astfel că această frână celulară fiind mereu activă, oprește multiplicarea celulară. În cazul scurtării telomerelor (mijloc), produsul genei PLM (Promyelocitic leukemia) interacționând ca acetil transferaza CPB/p.300, induc tot o activare a frânei celulare p.53. Scurtarea telomerelor este capabilă, de asemenea, să diminueze expresia proteinei inhibitoare Id-1, care dă liber proteinei p.16INK4a (adesea și p.
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulare p.53. Scurtarea telomerelor este capabilă, de asemenea, să diminueze expresia proteinei inhibitoare Id-1, care dă liber proteinei p.16INK4a (adesea și p.27KIP1) să activeze cealaltă frână a ciclului celular, respectiv proteina RB. În fine, produsul proteinic al genei RAS, respectiv p.Ras, activează factorul de transcripție Ets1, care stimulează, la rându-i, aceeași p.16INK4a ce „va apăsa“ pe frâna p.RB, oprind desfășurarea ciclului celular. În final, prin activarea cvasi permanentă a celor două frâne ale multiplicării
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
inductori de apoptoză sunt mult mai puțin cunoscuți. Reținem în primul rând existența unor defecte de structură ale ADN-ului nuclear și mitocondrial, apoi alte diferite distrucții ale structurilor citoplasmatice. În embriogeneză, inducția apoptozei este opera represării sau derepresării unor gene încă puțin cunoscute, la ordinul cărora se execută acea „sculptură“ a țesuturilor și organelor. B. etapa De Decizie-Execuție revine în primul rând alegerii unei căi de transmitere a mesajului de sinucidere (a se vedea mai departe 4.3.2. Căile
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
departe 4.3.2. Căile de transmitere a ordinului de moarte programată de la receptori la efectori. În al doilea plan se află mecanismele de acțiune propriu zise, care constau, în mare, dintr-o colaborare și coordonare între diferiții mesageri și genele care guvernează procesul apoptotic. O familie importantă de astfel de gene este BCL2. Produsele proteinice ale genelor BCL2 (BCL-2) reprezintă o familie numeroasă de factori care reglează integritatea morfo-funcțională a mitocondriilor. În cadrul acestei familii au fost descoperite: a) proteine efectoare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
programată de la receptori la efectori. În al doilea plan se află mecanismele de acțiune propriu zise, care constau, în mare, dintr-o colaborare și coordonare între diferiții mesageri și genele care guvernează procesul apoptotic. O familie importantă de astfel de gene este BCL2. Produsele proteinice ale genelor BCL2 (BCL-2) reprezintă o familie numeroasă de factori care reglează integritatea morfo-funcțională a mitocondriilor. În cadrul acestei familii au fost descoperite: a) proteine efectoare proapoptotice precum Bax și Bac; b) proteine efectoare antiapoptotice precum Bcl-2
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
al doilea plan se află mecanismele de acțiune propriu zise, care constau, în mare, dintr-o colaborare și coordonare între diferiții mesageri și genele care guvernează procesul apoptotic. O familie importantă de astfel de gene este BCL2. Produsele proteinice ale genelor BCL2 (BCL-2) reprezintă o familie numeroasă de factori care reglează integritatea morfo-funcțională a mitocondriilor. În cadrul acestei familii au fost descoperite: a) proteine efectoare proapoptotice precum Bax și Bac; b) proteine efectoare antiapoptotice precum Bcl-2, Bclx1, Mcl-1 ș.a.; c) proteine Bh3
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
BCL-2) reprezintă o familie numeroasă de factori care reglează integritatea morfo-funcțională a mitocondriilor. În cadrul acestei familii au fost descoperite: a) proteine efectoare proapoptotice precum Bax și Bac; b) proteine efectoare antiapoptotice precum Bcl-2, Bclx1, Mcl-1 ș.a.; c) proteine Bh3 (produsul genelor BH3) care la rândul lor joacă rolul de activatori și realizatori ai morții prin apoptoză (Bid, Bim, puma), deoarece cuplează și neutralizează proteinele Bcl-2 (care au acțiune antiapoptotică). În cadrul aceleiași familii de proteine mai există și unele care nu neutralizează
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
există și unele care nu neutralizează factorii antiapoptotici, ci doar sensibilizează (deschid calea) pentru lucrul Bid, Bim și puma, în vederea realizării concrete a morții celulare. Acestea sunt așa numitele proteine sensibilizatoare noxa, Bad și Bmf. De reținut că toate aceste gene și proteinele codificate de ele sunt profund implicate în boli degenerative și neoplazice (un exemplu, în hepatitele virale B și C). „Execuția“ celulei condamnată la moarte este efectuată de o „cascadă“ de enzime aflate sub controlul unor programe genetice (cele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
protejează viața se află neapărat substanțe sau emanații energetice care induc și supraviețuirea individului biologic. Celulele canceroase sunt, teoretic, nemuritoare, dar distructive ale biosistemului numit organism. Unii stimuli (liganzi) precum Tumor Necrosis Factor (TNF) pot, în unele cazuri, să stimuleze genele antiapoptotice contribuind la supraviețuirea celulei, după cum în alte condiții, pot favoriza mecanismele apoptotice. Redăm după Cynthia R. L. Webster (op.cit., p. 791) o privire generală asupra efectelor pro sau contra supraviețuire a hepatocitului. Evenimentele moleculare puse în evidență în fig
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
nFkβ. Mai departe, prin fosforilări în lanț asupra complexului iKK α, β și γ, se ajunge la proteina ikB, care, fosforilată la rându-i, liberează proteinele p.65 și p.50. Acestea vor pătrunde în nucleul celular și vor activa genele antiapoptotice C-iap-1, C-iap2, xiap, BclxL ș.a., care asigură supraviețuirea celulei. O serie de virusuri oncogene (prototip cel al leucemiei cu celule T, respectiv HTLV), folosesc din plin această cale de blocare a apoptozei, provocând, prin activarea genelor de supraviețuire, persistența
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și vor activa genele antiapoptotice C-iap-1, C-iap2, xiap, BclxL ș.a., care asigură supraviețuirea celulei. O serie de virusuri oncogene (prototip cel al leucemiei cu celule T, respectiv HTLV), folosesc din plin această cale de blocare a apoptozei, provocând, prin activarea genelor de supraviețuire, persistența limfocitelor T parazitate (a se vedea mai departe la 4.4. Strategii virale de întârziere sau inhibare a apoptozei, p. 274). În contrapartidă, complexul 1 (tRaDD+tRaF+Rip) poate acționa și favorabil apoptozei, așa cum se vede din
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și să se multiplice. Am arătat în figura schematică 4-18 că TNFa, de pildă, nu este exclusiv un inductor al apoptozei ci, prin calea activării nFkb, poate pune în mișcare un mecanism pro supraviețuire prin activarea, la rândul lor, a genelor antiapoptotice c-iap1, c-iap2, xiap, inoS, cFLip ș.a., gene al căror produs proteinic blochează „sinuciderea celulară“. În cazul în care marcarea cu ubiquitină condamnă celula la dezasamblare, concomitent cu blocarea genelor de supraviețuire-multiplicare, are loc punerea în mișcare a unui mecanism
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
schematică 4-18 că TNFa, de pildă, nu este exclusiv un inductor al apoptozei ci, prin calea activării nFkb, poate pune în mișcare un mecanism pro supraviețuire prin activarea, la rândul lor, a genelor antiapoptotice c-iap1, c-iap2, xiap, inoS, cFLip ș.a., gene al căror produs proteinic blochează „sinuciderea celulară“. În cazul în care marcarea cu ubiquitină condamnă celula la dezasamblare, concomitent cu blocarea genelor de supraviețuire-multiplicare, are loc punerea în mișcare a unui mecanism intern de descompunere (dezasamblare) a structurilor interne celulare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
un mecanism pro supraviețuire prin activarea, la rândul lor, a genelor antiapoptotice c-iap1, c-iap2, xiap, inoS, cFLip ș.a., gene al căror produs proteinic blochează „sinuciderea celulară“. În cazul în care marcarea cu ubiquitină condamnă celula la dezasamblare, concomitent cu blocarea genelor de supraviețuire-multiplicare, are loc punerea în mișcare a unui mecanism intern de descompunere (dezasamblare) a structurilor interne celulare. a) procesul proteolitic inițial debutează prin acțiunea unor enzime (proteaze) asupra procaspazelor care, într-o celulă ce trebuie să supraviețuiască și să
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
au lămurit o parte din secretele alcătuirii moleculare a laminelor precum și proteinele funcționale asociate acestora. De notat că în ultimii ani a fost pusă în evidență o panoplie de boli ereditare la om, consecință a unor mutații specifice care afectează genele ce codifică sinteza și așezarea spațială a laminelor nuclare. Între acestea: distrofia musculară Emary-Dreifuss, o maladie degene rativă a sistemului de conducere al inimii. Lipodistrofia familială parțială (FPLD), neuropatia axonală autosomal-recesivă (boala Charcot-Marie-Tooth, respectiv CMT 2), displazia mandibulo-acrală (MAD), sindromul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
atacul viral. Eliminarea cât mai rapidă a celulelor parazitate împiedică virusurile să-și desfășoare nestingherite strategiile de multiplicare, moartea celulelor parazitate însemnând automat și inactivarea virusurilor atacatoare. Reiese, ca principiu general, că în dinamica sinuciderii programate, virusurile vor activa acele gene și proteine, care întârzie apoptoza (gene și proteine antiapoptotice), în timp ce celula va răspunde atacului viral prin activarea acelor gene și proteine care vor împinge celulele afectate spre moartea prin apoptoză. Vorbim, așadar, de o „latență“ impusă de anumite virusuri și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a celulelor parazitate împiedică virusurile să-și desfășoare nestingherite strategiile de multiplicare, moartea celulelor parazitate însemnând automat și inactivarea virusurilor atacatoare. Reiese, ca principiu general, că în dinamica sinuciderii programate, virusurile vor activa acele gene și proteine, care întârzie apoptoza (gene și proteine antiapoptotice), în timp ce celula va răspunde atacului viral prin activarea acelor gene și proteine care vor împinge celulele afectate spre moartea prin apoptoză. Vorbim, așadar, de o „latență“ impusă de anumite virusuri și, desigur, în unele cazuri, de o
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulelor parazitate însemnând automat și inactivarea virusurilor atacatoare. Reiese, ca principiu general, că în dinamica sinuciderii programate, virusurile vor activa acele gene și proteine, care întârzie apoptoza (gene și proteine antiapoptotice), în timp ce celula va răspunde atacului viral prin activarea acelor gene și proteine care vor împinge celulele afectate spre moartea prin apoptoză. Vorbim, așadar, de o „latență“ impusă de anumite virusuri și, desigur, în unele cazuri, de o imortalizare celulară de tip neoplazic. Un exemplu revelator în acest sens îl constituie
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]