13,216 matches
-
genom (gene): celula s-a molipsit de la virus, sau virusul a piratat genomul celular? Cea dintâi ipoteză, emisă încă din 1962 (când nu se cunoșteau nici v-Onc nici c-Onc, dar se știa, în mare, că virusul bacteriofag poate să lipească gene care-i aparțin în ADN-ul celulei bacteriene victimă) aparține lui R. I. Huebner și G. Todaro (a se revedea p. 81). Extrapolând, în cazul clasicului virus Rous (cu care toți lucrau în perioada 1960-1975), apărea ca ceva normal ca
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
R. I. Huebner și G. Todaro (a se revedea p. 81). Extrapolând, în cazul clasicului virus Rous (cu care toți lucrau în perioada 1960-1975), apărea ca ceva normal ca un virus, invadând o celulă, să introducă în genomul acesteia atât genele care să-i asigure multiplicarea (Gag, Pol și Env ) cât și gena inductoare de cancer (v-Src).17 Ipoteza răspundea și vechii scheme a oricărei infecții, de la Pasteur citire: un agent infecțios intrat întrun organism, aduce cu el elementul morbigen (o
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
toxină, de pildă), producând victimei (celulă, organism etc.) o stare patologică. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general s-a putut vedea că evenimentele s-au produs exact invers: virusul, inițial „virgin“ în oncogene, a furat respectivele gene de la celulă (gene numite protooncogene deoarece sunt foarte vechi, a se vedea mai departe). După acest rapt, virusul a integrat protooncogenele celulare în propria-i structură, apoi, infectând alte celule, a putut să le transmită mai departe nu numai în cadrul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
producând victimei (celulă, organism etc.) o stare patologică. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general s-a putut vedea că evenimentele s-au produs exact invers: virusul, inițial „virgin“ în oncogene, a furat respectivele gene de la celulă (gene numite protooncogene deoarece sunt foarte vechi, a se vedea mai departe). După acest rapt, virusul a integrat protooncogenele celulare în propria-i structură, apoi, infectând alte celule, a putut să le transmită mai departe nu numai în cadrul propriei specii ci
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care le-au parazitat anterior (eventual în filogeneza speciei gazdă). A doua întrebare: cât de vechi sunt protooncogenele și ce se înțelege prin caracterul lor de conservabilitate. Să limpezim mai întâi noțiunile și competențele: a) Protooncogenele sunt secvențe de nucleotide (gene celulare), înalt conservate (prezente în numeroase specii de prokariote și eucariote, care în mod normal joacă un rol esențial în procesele metabolice ale celulei, în special în mecanismele multiplicării celulare. Per se, ele nu sunt carcinogene (transformante) decât după ce au
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sistemelor de transducere a semna lelor celulare - operație efectuată de proteine codificate de diferite protooncogene, ne este oferită de însuși Michael J. Bishop în prezentarea lucrărilor sale la recepția premiilor Nobel, Stockholm, 1989 (fig. 5-7). b) Oncogenele celulare (c-Onc) sunt gene care provin din protooncogene modificate fie calitativ, fie cantitativ și care se află la baza dezvoltării tuturor tipurilor de cancer. Așa cum ne atrage atenția Aurel Ardeleanu și colab., „este incorect să se vorbească despre gene ale cancerului“,18 deoarece în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
b) Oncogenele celulare (c-Onc) sunt gene care provin din protooncogene modificate fie calitativ, fie cantitativ și care se află la baza dezvoltării tuturor tipurilor de cancer. Așa cum ne atrage atenția Aurel Ardeleanu și colab., „este incorect să se vorbească despre gene ale cancerului“,18 deoarece în perioada de dinaintea descoperirii protooncogenelor nu putea să fie sesizată metamorfoza protooncogene (non agresive, cu rol fiziologic) către oncogenele transformante (cancerigene), evident, sub influența unor factori modificatori ai calității sau cantității lanțului de nucleotide care formează
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
80 de diferite protooncogene la specia homo sapiens-sapiens, dar se apreciază că în următorii ani vor fi depistate în jur de 200, fiecare având rolul său în desfășurarea proceselor vitale ale celulei (în special în multiplicare). A treia întrebare: care gene celulare intră în categoria protooncogenelor și care este rolul lor în economia celulei normale? În ultimii 10 ani, a putut fi precizată participarea esențială a protooncogenelor în fiziologia celulei normale. Această participare constă desigur din codificarea unor proteine de tip
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Factor), primul descoperit, cu rol în stimularea mai multor tipuri de celule, în special a fibroblastelor care participă la cicatrizarea diferitelor răniri (soluțiilor de continuitate). E compus din două lanțuri, α și β, fiecare dintre ele fiind însă codificată de gene diferite.19 Oncogena SIS pusă în evidență în sarcomul maimuței (Si = Simian; S = Sarcoma) este similară cu gena care, în celula normală a numeroase animale, inclusiv la om, codifică producția lanțului β al PDGF. Categoria Specia Funcția 1. Factori de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
J. Cl. Kaplan și M. Delpech (op. cit., p. 469) o schemă privind diferențele de structură între gena v-Src și c-Src. Comparație între v-Src a virusului sarcomului Rous și gena c-Src celulară de pasăre. În gena v-Src se regăsește totalitatea exonilor genei c-Src de pasăre, cu excepția celor 19 codoni finali ai ultimului exon, care sunt înlocuiți cu 12 codoni provenind dintr-o secvență situată în afara genei celulare. Intronii au dispărut de la v-Src, care este, între altele, sediul a 8 mutații punctuale. Aceste
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
virusului sarcomului Rous și gena c-Src celulară de pasăre. În gena v-Src se regăsește totalitatea exonilor genei c-Src de pasăre, cu excepția celor 19 codoni finali ai ultimului exon, care sunt înlocuiți cu 12 codoni provenind dintr-o secvență situată în afara genei celulare. Intronii au dispărut de la v-Src, care este, între altele, sediul a 8 mutații punctuale. Aceste diferențe structurale antrenează o exaltare a activității tirozinkinazice a proteinei formate de gena v-Src, favorizând caracterul de infecțiozitate „rapidă“ a virusului Rous. A cincea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în genomul celular a unui virus oncogen; B) mutațiile în regiunile codante ale oncogenei; C) rearanjări cromozomiale de tipul translocațiilor; D) amplificări genice; E) activare permanentă prin pierderea unui sistem antagonist; F) activarea transcripțională a unei oncogene prin demetilarea promotorului genei. În cele ce urmează, vom detalia unele aspecte ale evenimentelor enumerate.21 A. Integrarea în genomul celulei a unui virus oncogen este un eveniment relativ recent întâlnit la păsări (Gallus domesticus). Se discern aici două cazuri: a) integrarea unui virus
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
E7, antagoniste directe ale „frânelor celulare“ p.RB și p.53. B. Mutațiile induse în regiunile codificatoare ale unei oncogene. Este vorba de mutații spontane (dar și provocate experimental chimio și radio induse) strict localizate. De exemplu, mutațiile activatoare din genele familiei RAS sunt localizate exclusiv în codonii 12 și 13 din primul exon și 51, uneori 61 din cel de al doilea exon. Mutația punctiformă care are loc într-o protooncogenă (receptorul Neu), în care un reziduu glutaminic înlocuiește valina
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
oncogenă (fig. 5-12). De reținut că aceste mutații pot genera proteine modificate, cu acțiune oncogenă. C. Translocațiile sunt, de departe, cel mai frecvent eveniment activator al oncogenelor. Analiza în laboratoarele Institutului de genetică „Sanger“ din Marea Britanie asupra a 353 de gene modificate, a arătat că translocațiile sunt implicate în activarea oncogenelor în proporție de peste 75 % din cazuri. Deși s-a crezut până de curând că translocațiile sunt caracteristice doar cancerelor hematologice, în ultimii 3-4 ani au fost semnalate și în celulele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
oncogenelor prin mecanismul translocației cu fuziune cromozomială. În leucemia limfocitară acută (ALL), a fost descrisă translocația t (11, 14) (q13, q11). Așa cum se observă în fig. 5-14, fractura cromozomului 14 se produce la nivelul locusului genic pentru catena alpha a genei TCRA. După fracturare, segmentele genice pentru regiunea variabilă (Vα) rămân în cromozomul 14q-. Segmentele genice Cα sunt strămutate (translocate) însă în cromozomul 11. Acest cromozom devine 11p+, în timp ce gena care codifică nucleozidfosforilaza umană (gena NP) rămâne în 14q. Genele pentru
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a genei TCRA. După fracturare, segmentele genice pentru regiunea variabilă (Vα) rămân în cromozomul 14q-. Segmentele genice Cα sunt strămutate (translocate) însă în cromozomul 11. Acest cromozom devine 11p+, în timp ce gena care codifică nucleozidfosforilaza umană (gena NP) rămâne în 14q. Genele pentru LDH-A, c-H-ras și β-globină sunt translocate în 14q-. În acele regiuni se află gene esențiale care codifică porțiuni din molecula de imunoglobulină: gena pentru catena grea (H), pentru catenele ușoare Lk și Lλ. Evident că translocația genei C-Myc
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
genice Cα sunt strămutate (translocate) însă în cromozomul 11. Acest cromozom devine 11p+, în timp ce gena care codifică nucleozidfosforilaza umană (gena NP) rămâne în 14q. Genele pentru LDH-A, c-H-ras și β-globină sunt translocate în 14q-. În acele regiuni se află gene esențiale care codifică porțiuni din molecula de imunoglobulină: gena pentru catena grea (H), pentru catenele ușoare Lk și Lλ. Evident că translocația genei C-Myc are drept consecință alterarea reglajului genic normal al acesteia (apud Lucian Gavrilă și Aurel Ardelean, 200925
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
14q. Genele pentru LDH-A, c-H-ras și β-globină sunt translocate în 14q-. În acele regiuni se află gene esențiale care codifică porțiuni din molecula de imunoglobulină: gena pentru catena grea (H), pentru catenele ușoare Lk și Lλ. Evident că translocația genei C-Myc are drept consecință alterarea reglajului genic normal al acesteia (apud Lucian Gavrilă și Aurel Ardelean, 200925). Ne oprim aici cu exemplele de translocații activatoare ale unor protooncogene. Alte exemple, care în prezent depășesc zeci de cazuri, nu pot intra
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
genice reprezintă și ele mecanisme propatogene implicate în transformarea unor protooncogene în oncogene active. În acest caz este vorba de o multiplicare de 10 până la 100 de ori a copiilor unor oncogene. Este firesc astfel ca produsul acestei puzderii de gene „amplificate“ să se cumuleze și să „sufoce“ celula prin cantitatea lor. Este așadar o superexpresie de produs proteinic, urmată curând de dereglări masive ale metabolismului celular. Acest fenomen descoperit la nivelul genelor din familia MYC (produsul intervine în opera de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Este firesc astfel ca produsul acestei puzderii de gene „amplificate“ să se cumuleze și să „sufoce“ celula prin cantitatea lor. Este așadar o superexpresie de produs proteinic, urmată curând de dereglări masive ale metabolismului celular. Acest fenomen descoperit la nivelul genelor din familia MYC (produsul intervine în opera de transcriere) apare mai tardiv, în cursul evoluției diverselor forme de cancer. E. Activarea permanentă prin anihilarea unui sistem reglator care asigură oscilațiile normale între o stare activă și una inactivă este o
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cel puțin două aspecte: a) o hipometilare care are drept consecință activarea transcripției până la stadiul de oncogeneză: se observă supraexpresia unor antigene tumorale - utilizabile ca markeri, precum MAGE din melanom, CAGE în cancerul testicular ș.a. Este de asemenea posibilă superexpresia genei MDR (Multi Drug Resistance) care dă serioase probleme chimioterapiei antineoplazice. S-a descris în acest caz și „trezirea“ unor virusuri latente precum Epstein Barr (EBV) sau papiloma (HPV). b) o demetilare preferențială a ADN-ului satelit din centromere care provoacă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
trezirea“ unor virusuri latente precum Epstein Barr (EBV) sau papiloma (HPV). b) o demetilare preferențială a ADN-ului satelit din centromere care provoacă o instabilitate cromozomială marcată. Este posibilă o pierdere de material nucleotidic care să includă și dispariția unei gene supresoare a tumorii (gena RB de pildă), fapt ce duce la cancerizarea celulei cu acest defect. Descoperirea oncogenelor umane a oferit clinicii oncologice setul de teste „markerii tumorali“, o expresie a acestor gene în serul bolnavilor. Nu vom reproduce aici
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
nucleotidic care să includă și dispariția unei gene supresoare a tumorii (gena RB de pildă), fapt ce duce la cancerizarea celulei cu acest defect. Descoperirea oncogenelor umane a oferit clinicii oncologice setul de teste „markerii tumorali“, o expresie a acestor gene în serul bolnavilor. Nu vom reproduce aici lista mereu mai mare a oncogenelor descoperite în diferitele forme de cancere umane. Acest repertoriu se află în orice tratat de oncologie moleculară apărut după 1995. Dorim doar să impunem ideea după care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
impunem ideea după care între oncogenele celulare și cele virale există un raport de strictă interdependență, sursa celor virale fiind protooncogenele celulare - majoritatea indispensabile vieții celulei normale. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general 5.2.4. Genele supresoare de tumori (G.S.t.) Este uimitor cum, încă din 1914, marele citolog german Theodor Boveri a intuit existența genelor supresoare ale tumorigenezei, într-o epocă în care genetica celulară era încă la începuturile ei. Th. Boveri scria: „în orice
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
protooncogenele celulare - majoritatea indispensabile vieții celulei normale. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general 5.2.4. Genele supresoare de tumori (G.S.t.) Este uimitor cum, încă din 1914, marele citolog german Theodor Boveri a intuit existența genelor supresoare ale tumorigenezei, într-o epocă în care genetica celulară era încă la începuturile ei. Th. Boveri scria: „în orice celulă normală există un aranjament specific de inhibare, care permite ca procesul de diviziune să înceapă numai atunci când această inhibiție
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]