13,216 matches
-
era încă la începuturile ei. Th. Boveri scria: „în orice celulă normală există un aranjament specific de inhibare, care permite ca procesul de diviziune să înceapă numai atunci când această inhibiție a fost anulată de către un stimul special. Există anumiți cromozomi (gene, n.n.) care inhibă diviziunea. Celulele tumorale cu creștere nelimitată apar atunci când sunt eliminați cromozomii inhibitori. Cercetătorii de după 1980 au confirmat pe deplin ipoteza clarvăzătorului Th. Boveri. Atât în citologia normală cât și în cea oncologică a fost statuată existența unor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
n.n.) care inhibă diviziunea. Celulele tumorale cu creștere nelimitată apar atunci când sunt eliminați cromozomii inhibitori. Cercetătorii de după 1980 au confirmat pe deplin ipoteza clarvăzătorului Th. Boveri. Atât în citologia normală cât și în cea oncologică a fost statuată existența unor gene supresoare de tumori (GST). Unii autori au numit aceste gene antioncogene. Termenul nu poate fi însă acceptat deoarece, în ciuda faptului că unele dintre GST se comportă ca antagoniști ai oncogenelor, ele nu joacă doar rolul de frână a multiplicării celulare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
atunci când sunt eliminați cromozomii inhibitori. Cercetătorii de după 1980 au confirmat pe deplin ipoteza clarvăzătorului Th. Boveri. Atât în citologia normală cât și în cea oncologică a fost statuată existența unor gene supresoare de tumori (GST). Unii autori au numit aceste gene antioncogene. Termenul nu poate fi însă acceptat deoarece, în ciuda faptului că unele dintre GST se comportă ca antagoniști ai oncogenelor, ele nu joacă doar rolul de frână a multiplicării celulare, ci, în anumite situații, sunt chiar activatori ai transcripției. Este
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Termenul nu poate fi însă acceptat deoarece, în ciuda faptului că unele dintre GST se comportă ca antagoniști ai oncogenelor, ele nu joacă doar rolul de frână a multiplicării celulare, ci, în anumite situații, sunt chiar activatori ai transcripției. Este cazul genei T.P.53, care poate influența promotorul altor gene, stimulând astfel operația de transcriere. GST mai pot avea și alte funcții în afara celei de antagoniști ai oncogenelor. De exemplu, genele APC (Anaphase Promoting Complex) care sunt supresoare de tumorigeneză în polipoza
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
faptului că unele dintre GST se comportă ca antagoniști ai oncogenelor, ele nu joacă doar rolul de frână a multiplicării celulare, ci, în anumite situații, sunt chiar activatori ai transcripției. Este cazul genei T.P.53, care poate influența promotorul altor gene, stimulând astfel operația de transcriere. GST mai pot avea și alte funcții în afara celei de antagoniști ai oncogenelor. De exemplu, genele APC (Anaphase Promoting Complex) care sunt supresoare de tumorigeneză în polipoza cronică familială (neoplazie ereditară) intervin și în procesul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ci, în anumite situații, sunt chiar activatori ai transcripției. Este cazul genei T.P.53, care poate influența promotorul altor gene, stimulând astfel operația de transcriere. GST mai pot avea și alte funcții în afara celei de antagoniști ai oncogenelor. De exemplu, genele APC (Anaphase Promoting Complex) care sunt supresoare de tumorigeneză în polipoza cronică familială (neoplazie ereditară) intervin și în procesul de aderență celulară codificând proteine cu acest rol. Ceea ce trebuie să se rețină din jocul permanent și cronic dintre oncogene și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
APC (Anaphase Promoting Complex) care sunt supresoare de tumorigeneză în polipoza cronică familială (neoplazie ereditară) intervin și în procesul de aderență celulară codificând proteine cu acest rol. Ceea ce trebuie să se rețină din jocul permanent și cronic dintre oncogene și genele supresoare de tumori, joc cu valențe general antagoniste, este că de-a lungul milioanelor de ani de evoluție a speciilor, mecanismele inhibitoare ale carcinogenezei au predominat asupra celor oncogenice. Chiar dacă la nivel celular fenomenul transformării de tip neoplazic ne apare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care celula este integrată (țesut, organ, organism), nemurirea celulei este o calamitate; ea înseamnă invazie și dezorganizare, nefirească revenire la formele ancestrale de viață a celulelor neintegrate în sisteme de organizare complexe. Dacă dobândirea nemuririi celulare prin victoria oncogenelor asupra genelor supresoare de tumori (GST) s-ar fi realizat, evoluția a numeroase specii ar fi încetat. Factorii favorabili transcripției din familia E2F (1, 2 și 3) proteina 110RB îi împiedică pe aceștia să acționeze în favoarea intrării celulei în faza S (de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
împiedică pe aceștia să acționeze în favoarea intrării celulei în faza S (de sinteză a noului ADN) dacă structurarea moleculei de ADN este necorespunzătoare. Proteina 110RB este deci un represor transcripțional. Așa cum am mai arătat, modificările de orice fel în structura genei RB sunt urmate de alterarea funcțională a proteinei pe care această genă o codifică (p.110RB). În final, anihilarea respectivei frâne a multiplicării celulare duce la un proces de multiplicare necontrolată, anarhică, deci la cancer. S-a dovedit încă din
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
forma complexe cu p.105RB, anihilându-i potența de supresor tumoral.30 Gena TP53 (de mică dimensiune: 20 Kb, 11 exoni și un mARN de 2,2 Kb, situată în 17 p.13.1) are o istorie interesantă. Spre deosebire de alte gene (oncogene) care, cronologic, au fost descoperite înainte de a fi izolată proteina pe care ele o codifică, TP53 a fost izolată abia în 1989, zece ani mai târziu față de punerea în evidență a proteinei 53. Aceasta fusese descoperită de către Lionel Crawford
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
un accident: gena TP53 care o codifica, nu era cea naturală, zisă și „sălbatică“ (engl. = wild type) ci o genă care suferise mutații. Timp de aproape 10 ani, între 1979 și 1989, cercetătorii lucraseră cu produsul proteinic (p53) al unei gene TP53 alterată. De aici, concluzia falsă că p53 ar fi produsul unei oncogene activate, agresive. Meritul lui A. Levine și M. Oren a fost așadar acela de a fi precizat în 1989 că gena TP53 și p53 aparțin de fapt
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
frână“ a multiplicării celulare, gena TP53 poate juca, prin intermediul produsului său, proteina p.53 și alte roluri. Astfel, așa cum s-a arătat mai înainte și folosind limbajul automobilistic, această „frână clasică“ poate deveni „accelerator“: legându-se de secvențele promotorului unor gene, p.53 poate fi un activator al transcripției acestora. În fine, atunci când se fixează pe ADN-ul lezionat ori imperfect împerecheat, p.53 devine un veritabil clopoțel de alarmă, contribuind astfel la debutul operațiunii de reparare a respectivului ADN. Introducerea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fi un activator al transcripției acestora. În fine, atunci când se fixează pe ADN-ul lezionat ori imperfect împerecheat, p.53 devine un veritabil clopoțel de alarmă, contribuind astfel la debutul operațiunii de reparare a respectivului ADN. Introducerea unui mutant al genei TP53 care elacoză p53 mutantă se însoțește de cuplarea complexelor oligomerice de p53 normale cu proteinele codificate de TP53 mutantă. Respectiva cuplare este urmată de blocarea activității frenatoare a p53 normală și, în final, de transformarea neoplazică a celulei (după
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
flatoxinele, oncoproteinele virale ale papilomavirusurilor precum E6 și E7 din tipurile HPV 16 și HPV 182 (E7 este implicat în etiopatogenia cancerului rectal). Proteina 53 este anihilată ca frână a multiplicării celulare și de asocierea ei cu proteina mdm2, produsul genei MDM 2. Această genă a fost găsită frecvent am plificată și superexprimată într-o serie de cancere umane. În general, toți factorii care inactivează p53 se agregă cu aceasta în complexe polipeptidice inactive (fig. 5-15). La aceeași concluzie (cancer = degradarea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
MDM 2. Această genă a fost găsită frecvent am plificată și superexprimată într-o serie de cancere umane. În general, toți factorii care inactivează p53 se agregă cu aceasta în complexe polipeptidice inactive (fig. 5-15). La aceeași concluzie (cancer = degradarea genei TP53 și a p53 de către produșii unor virusuri oncogene) au ajuns numeroși cercetători care, în următorul deceniu (1990-2000), au găsit grave alterări ale genei TP53 (mutații, deleții, translații ș.a.) în cancer de esofag, pulmonar, neoplazii ovariene, cervicale și mamare, hepatoame
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
p53 se agregă cu aceasta în complexe polipeptidice inactive (fig. 5-15). La aceeași concluzie (cancer = degradarea genei TP53 și a p53 de către produșii unor virusuri oncogene) au ajuns numeroși cercetători care, în următorul deceniu (1990-2000), au găsit grave alterări ale genei TP53 (mutații, deleții, translații ș.a.) în cancer de esofag, pulmonar, neoplazii ovariene, cervicale și mamare, hepatoame, neoplazii renale tiroidiene și ale sistemului nervos, leucemii etc. S-a pus problema care ar fi „punctele sensibile“ din structura de 393 de codoni
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
mutații, deleții, translații ș.a.) în cancer de esofag, pulmonar, neoplazii ovariene, cervicale și mamare, hepatoame, neoplazii renale tiroidiene și ale sistemului nervos, leucemii etc. S-a pus problema care ar fi „punctele sensibile“ din structura de 393 de codoni ai genei TP53, unde factorii perturbatori ar ataca-o, modificându-i funcționalitatea. Concluziile sunt schematizate în fig. 5-16 (după G.M. Cooper, op. cit., p. 150). Gena umană tP53 este alcătuită din 393 de aminoacizi. toate evenimentele mutaționale se produc între codonii 120 și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ciudățenii i-au vestit apariția. Astfel, în 1990, o experiență horticolă a dat de gândit celor care au efectuat-o. Dorind să facă mai viu purpuriul petalelor unei specii de Petunia, acestei plante i s-a efectuat un transfer de gene cunoscute ca fiind „intens purpurizante“. Spre marea surpriză a celor care se așteptau la apariția unei plante cu petale intens purpurii, s-a obținut efectul invers: o accentuată decolorare a acestora. Evident, în 1990 nimeni nu și-a pus problema
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care se așteptau la apariția unei plante cu petale intens purpurii, s-a obținut efectul invers: o accentuată decolorare a acestora. Evident, în 1990 nimeni nu și-a pus problema cum se face că mesajul „intens purpuriu“ adus plantelor de genele transplantate nu a ajuns la mecanismele care sintetizau culoarea. Mai mult, transferul de gene a indus efectul contrar: decolorarea petalelor. Doi ani mai târziu, N. Romano și G. Machino obțineau o inactivare a expresiei unor gene de la Neurospora crasa prin
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
efectul invers: o accentuată decolorare a acestora. Evident, în 1990 nimeni nu și-a pus problema cum se face că mesajul „intens purpuriu“ adus plantelor de genele transplantate nu a ajuns la mecanismele care sintetizau culoarea. Mai mult, transferul de gene a indus efectul contrar: decolorarea petalelor. Doi ani mai târziu, N. Romano și G. Machino obțineau o inactivare a expresiei unor gene de la Neurospora crasa prin transfer de secvențe nucleotidice omoloage. În 1993, americanii Rosalind C. Lee, Rhoda Finebaum și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
purpuriu“ adus plantelor de genele transplantate nu a ajuns la mecanismele care sintetizau culoarea. Mai mult, transferul de gene a indus efectul contrar: decolorarea petalelor. Doi ani mai târziu, N. Romano și G. Machino obțineau o inactivare a expresiei unor gene de la Neurospora crasa prin transfer de secvențe nucleotidice omoloage. În 1993, americanii Rosalind C. Lee, Rhoda Finebaum și V. Ambros, ocupându-se de o problemă aparent departe de medicină, embriogeneza la viermele Caenorhabditis elegans, au reușit să identifice în celulele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
codificat de gena Let 7 se găsește și la specia OM.38 Până în prezent (2012) au fost identificate cel puțin 1000 de tipuri diferite de miARN, din care aproximativ 500 la om. Inventarierea miARN-urilor prezente și active și a genelor care le codifică de la diferitele specii de viețuitoare este departe de a fi terminată. Ne așteptăm ca acest catalog să sporească cu cel puțin câteva sute de asemenea gene și miARN-uri derivate. 5.3.3. Rolul fiziologic al miARn
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
500 la om. Inventarierea miARN-urilor prezente și active și a genelor care le codifică de la diferitele specii de viețuitoare este departe de a fi terminată. Ne așteptăm ca acest catalog să sporească cu cel puțin câteva sute de asemenea gene și miARN-uri derivate. 5.3.3. Rolul fiziologic al miARn Așa cum s-a afirmat mai înainte, miARN este un reglator post-transcripțional. El interferează mesajul dus de ARN-ul mesager și îl poate modifica sau anula, făcând ca gena care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și îl poate modifica sau anula, făcând ca gena care a elaborat (codificat) acel mesaj, să apară drept „silențioasă“. În literatura de specialitate apare adeseori conceptul de ARN-interferență (RNA interference = RNAi). Termenul definește fenomenul de blocare posttranscripțională a expresiei unei gene. Respectiva blocare este produsă de un ARN dublu catenar ce conține o secvență complementară unui ARN mesager (ARNm) considerat a fi ținta („victima“) ARN-ului interferant dublu catenar. Rezultatul atacului asupra ARNm efectuat de ARNi, în cazul nostru un microARN
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
se realizează în viața de după naștere (procese de diferențiere).40 5.3.4. Biogeneza și modul de acțiune al miARn 5.3.4.1. Biogeneza MICRoARn (MIARn) ARe Două oRIGInI: a) Circa 25 % dintre miARN provin din intronii unor anumite gene. În opera de transcriere a lor acționează polimeraze II, astfel că precursorul lor ia naștere în cursul fenomenului splicing (când se produce excizia intronilor și comasarea exonilor, în timpul așa zisei operații de maturare a transcripției); b) ceilalți 75 % sunt codificați
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]