13,216 matches
-
de transcriere a lor acționează polimeraze II, astfel că precursorul lor ia naștere în cursul fenomenului splicing (când se produce excizia intronilor și comasarea exonilor, în timpul așa zisei operații de maturare a transcripției); b) ceilalți 75 % sunt codificați de niște gene speciale, care, evident, nu codifică proteine. Aceste gene speciale pentru miARN sunt foarte puține: doar 1 % din ansamblul genelor ce codifică proteine. Aceste gene sunt înalt conservate, adică sunt foarte vechi și se află în plină activitate la o mulțime
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
că precursorul lor ia naștere în cursul fenomenului splicing (când se produce excizia intronilor și comasarea exonilor, în timpul așa zisei operații de maturare a transcripției); b) ceilalți 75 % sunt codificați de niște gene speciale, care, evident, nu codifică proteine. Aceste gene speciale pentru miARN sunt foarte puține: doar 1 % din ansamblul genelor ce codifică proteine. Aceste gene sunt înalt conservate, adică sunt foarte vechi și se află în plină activitate la o mulțime de viețuitoare, plante și animale, de la cele mai
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
produce excizia intronilor și comasarea exonilor, în timpul așa zisei operații de maturare a transcripției); b) ceilalți 75 % sunt codificați de niște gene speciale, care, evident, nu codifică proteine. Aceste gene speciale pentru miARN sunt foarte puține: doar 1 % din ansamblul genelor ce codifică proteine. Aceste gene sunt înalt conservate, adică sunt foarte vechi și se află în plină activitate la o mulțime de viețuitoare, plante și animale, de la cele mai simple (protiste, protozoare), la mamifere. Nașterea și maturarea miARN se petrece
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
exonilor, în timpul așa zisei operații de maturare a transcripției); b) ceilalți 75 % sunt codificați de niște gene speciale, care, evident, nu codifică proteine. Aceste gene speciale pentru miARN sunt foarte puține: doar 1 % din ansamblul genelor ce codifică proteine. Aceste gene sunt înalt conservate, adică sunt foarte vechi și se află în plină activitate la o mulțime de viețuitoare, plante și animale, de la cele mai simple (protiste, protozoare), la mamifere. Nașterea și maturarea miARN se petrece inițial în interiorul nucleului, apoi miARN
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cele mai simple (protiste, protozoare), la mamifere. Nașterea și maturarea miARN se petrece inițial în interiorul nucleului, apoi miARN-ul încă imatur este „exportat“ în citoplasmă, unde se completează și se desăvârșește maturarea sa. Părinții viitorului miARN sunt fie intronii unor gene speciale (cazul a din paragrafele anterioare), fie genele din cazul b (care, deși 1% din ansamblul de gene codificatoare de proteine, generează cca. 75 % din moleculele de ARN. Precursorul (prima formă a miARN) numit pri-miARN are cca. 1 kb și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și maturarea miARN se petrece inițial în interiorul nucleului, apoi miARN-ul încă imatur este „exportat“ în citoplasmă, unde se completează și se desăvârșește maturarea sa. Părinții viitorului miARN sunt fie intronii unor gene speciale (cazul a din paragrafele anterioare), fie genele din cazul b (care, deși 1% din ansamblul de gene codificatoare de proteine, generează cca. 75 % din moleculele de ARN. Precursorul (prima formă a miARN) numit pri-miARN are cca. 1 kb și o structură de tije-buclă, fiecare extremitate a sa
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
-ul încă imatur este „exportat“ în citoplasmă, unde se completează și se desăvârșește maturarea sa. Părinții viitorului miARN sunt fie intronii unor gene speciale (cazul a din paragrafele anterioare), fie genele din cazul b (care, deși 1% din ansamblul de gene codificatoare de proteine, generează cca. 75 % din moleculele de ARN. Precursorul (prima formă a miARN) numit pri-miARN are cca. 1 kb și o structură de tije-buclă, fiecare extremitate a sa fiind liberă. 5. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ce fel de miARN vorbim: despre cel celular, sau despre cel viral? A. MICRoARn-ul CelulAR Acesta are, așa cum am mai arătat, un rol esențial în reglarea post-transcripțională. În mod normal, el asigură fide li tatea transmiterii mesajului ereditar de la gene la ribozomi, cenzu rând orice mesaj greșit. Aceasta înseamnă că diferiții miARN vor ataca și anihila orice ARN mesager care poartă informații eronate. Respectiva anihilare se face fie distrugând molecula de ARN purtător de mesaj greșit, fie împiedicându-i traducerea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care implică dereglarea unor miARN în bolile degenerative ale SNC au fost aduse de A. Schaefer și colab. (2007),46 M. Christensen și colab. (2009)47 ș.a. Maladiile neoplazice - mai mulți autori au semnalat, după 2000: a) dereglări ale structurii genelor care codifică diverși miARN; b) dereglări ale miARNcelulari ca urmare a atacului efectuat asupra lor de miARN ai unor virusuri oncogene. Astfel, în 2002, doi cercetători americani de origine română, George Adrian Călin și Călin Dan Dumitru, au condus o
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în 2002, doi cercetători americani de origine română, George Adrian Călin și Călin Dan Dumitru, au condus o echipă de studii de la Kimmel Cancer Center - Thomas Jefferson University Philadelphia, care a descoperit existența unor deleții și defecte în reglarea unor gene care codifică miARN 15 și 16 în leucemia cronică. În anii care au urmat (2003-2010), au fost aduse numeroase dovezi ale faptului că în bolile neoplazice are loc o alterare, fie cantitativă, fie calitativă a miARN implicați în multiplicarea celulară
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care au urmat (2003-2010), au fost aduse numeroase dovezi ale faptului că în bolile neoplazice are loc o alterare, fie cantitativă, fie calitativă a miARN implicați în multiplicarea celulară. Respectivele dereglări influențează adesea protooncogenele activându-le. Dereglările survenite în structura genelor care codifică diferite miARN au repercusiuni atât în inițierea carcinogenezei cât și în inhibarea apoptozei (care ar trebui să elimine celulele transformate dar nu o mai face). În plus, miARN cu defecte favorizează prin inacțiunea sa, procesul ulterior de metastazare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în sânul ei a celulelor transformate neoplazic, în defavoarea celulelor normale. Cu alte cuvinte, apoptoza reprezintă principala barieră care se opune atât cancerizării, cât și persistenței și răspândirii celulelor transformate. În viața celulei normale, „se înfruntă“ de obicei, în limite homeostazice, gene și proteine antagoniste: unele sunt proapoptotice (Bim, Bmf, Bax, Bak, Bid), altele antiapoptotice (Bcl-2, Bcl-W, Bcl-XL, Mcl-1). S-a dovedit astfel că în anumite neoplazii (cazul carcinomului primar hepatic) unii microARN ajută celulele canceroase să scape de apoptoză, prin activarea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și proteine antagoniste: unele sunt proapoptotice (Bim, Bmf, Bax, Bak, Bid), altele antiapoptotice (Bcl-2, Bcl-W, Bcl-XL, Mcl-1). S-a dovedit astfel că în anumite neoplazii (cazul carcinomului primar hepatic) unii microARN ajută celulele canceroase să scape de apoptoză, prin activarea genelor și, secundar, a proteinelor lor antiapoptotice Bcl-2 sau Bcl-W. De asemenea, în aceeași neoplazie hepatică, miR-25 de pildă, își exercită efectul antiapoptotic luându-și ca „țintă“ proteina Bim (Li și colab., 2009). c) Efectul prometastazic al unor miARN. În 2007
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
PTEN și produsul acesteia, fosfataza Pten. Este știut că gena PTEN, situată în 10q23, este supresoare de tumori. Ea „ține în frâu“ (dezactivează) oncogena PI3K ori Mdm2 care inhibă acțiunea celebrei frâne a multiplicării celulare TP.53. Reiese că blocarea genei PTEN este urmată de o adevărată avalanșă de metastaze (M. Garofalo și colab., 2009). Este de reținut faptul că în cazul carcinomului primar hepatic, nu intervin doar miARN aberanți favorabili transformării celulei, inhibării apoptozei sau prometastazare. Au fost izolați și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
doar miARN aberanți favorabili transformării celulei, inhibării apoptozei sau prometastazare. Au fost izolați și miARN care blochează aceste procese (antineoplazici). În fig. 5-20 redăm, după S. Huang și X. He (2011), o schemă a diverșilor miARN aberanți și țintelor lor (gene nucleare și produșii lor aflați în citoplasmă), în cazul concret al proliferării apoptozei și metastazării celulelor transformate. Interacțiunea dintre anumiți miARn (miR) aberanți și țintele lor genice (sau produșii respectivelor gene) în evoluția cancerului primitiv al ficatului. A. Mecanismele moleculare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
o schemă a diverșilor miARN aberanți și țintelor lor (gene nucleare și produșii lor aflați în citoplasmă), în cazul concret al proliferării apoptozei și metastazării celulelor transformate. Interacțiunea dintre anumiți miARn (miR) aberanți și țintele lor genice (sau produșii respectivelor gene) în evoluția cancerului primitiv al ficatului. A. Mecanismele moleculare de control al expresiei unor miARn dereglați în interiorul nucleului. B. Acțiuni ale miARn dereglați în citoplasmă. În verde, miARn a căror expresie este sub nivelul normal; în roșu, acei miARn a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
La oncoARN virusuri, prezența și rolul miARN au fost studiate temeinic până în prezent doar la infecția cu HTVL-1 (virusul leucemiei „japoneze“ cu limfocite T). Concluziile generate de aceste aserțiuni sunt: a) Integrarea virusurilor modulează activitatea miARN-urilor celulare și a genelor care codifică miARN-urile celulare. Se estimează că mulți miARN favorabili transformării canceroase sunt activați de integrarea virală în vecinătatea genelor care-i codifică. Integrarea virusului hepatitei B este urmată mai frecvent de apariția hepatocarcinoamelor, atunci când respectiva „ancorare“ virală se
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cu limfocite T). Concluziile generate de aceste aserțiuni sunt: a) Integrarea virusurilor modulează activitatea miARN-urilor celulare și a genelor care codifică miARN-urile celulare. Se estimează că mulți miARN favorabili transformării canceroase sunt activați de integrarea virală în vecinătatea genelor care-i codifică. Integrarea virusului hepatitei B este urmată mai frecvent de apariția hepatocarcinoamelor, atunci când respectiva „ancorare“ virală se face în așa numitele „situsuri fragile“ (M. A. Feitelson și J. Lee, 2007).61 b) În starea sa integrată, genomul viral
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cazul carcinogenezei chimice de doza de agent inițiator. Astfel, creșterea dozei mărește incidența și numărul neoplaziilor rezultate. În același timp, creșterea dozei reduce perioada de latență. Nu toate celulele unui organism supuse agresiunii unui agent inițiator vor deveni „inițiate“, chiar dacă genele care reglează diferențierea terminală au suferit mutații: după S. Farber (1984), S.H. Yuspa și M.C. Poirier (1988) ș.a. Este de apreciat că fenomenul de inițiere se produce și spontan, la toate viețuitoarele, adică în lipsa factorilor carcinogeni. Inițierea debutează prin mutații
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
NK), eficace în distrucția celulelor tumorale. Abia după anul 2000 au fost introduși în experiențele de transplant tumoral șoareci cu adevărat imunocompromiși, la care răspunsul imun a fost complet abolit prin tehnici de inginerie genetică (scoaterea din uz a unor gene responsabile în elaborarea acestui răspuns). Ne vom referi aici la experimentul semnat de V. Shankaran și colaboratorii. În respectivul experiment au fost folosiți două categorii de șoareci: a) Normali din punct de vedere al răspunsului imun (numiți WT= wild type
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
categorii de șoareci: a) Normali din punct de vedere al răspunsului imun (numiți WT= wild type); b) Cu imunitatea anihilată (șoareci immun compromised). Acestă categorie a fost obținută printr-o tehnică de inginerie genetică care a avut ca obiectiv „amuțirea“ genelor RAG1 și RAG2. Descoperirea genelor RAG (Recombination Activating Gene) a reprezentat o adevărată revoluție în imunogenetică. Aceste gene sunt, pe de o parte, responsabile de rearanjarea secvențelor de nucleotide care duc la formarea moleculelor anticorp și, pe de altă parte
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
din punct de vedere al răspunsului imun (numiți WT= wild type); b) Cu imunitatea anihilată (șoareci immun compromised). Acestă categorie a fost obținută printr-o tehnică de inginerie genetică care a avut ca obiectiv „amuțirea“ genelor RAG1 și RAG2. Descoperirea genelor RAG (Recombination Activating Gene) a reprezentat o adevărată revoluție în imunogenetică. Aceste gene sunt, pe de o parte, responsabile de rearanjarea secvențelor de nucleotide care duc la formarea moleculelor anticorp și, pe de altă parte, de apariția de receptori pe
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
al răspunsului imun (numiți WT= wild type); b) Cu imunitatea anihilată (șoareci immun compromised). Acestă categorie a fost obținută printr-o tehnică de inginerie genetică care a avut ca obiectiv „amuțirea“ genelor RAG1 și RAG2. Descoperirea genelor RAG (Recombination Activating Gene) a reprezentat o adevărată revoluție în imunogenetică. Aceste gene sunt, pe de o parte, responsabile de rearanjarea secvențelor de nucleotide care duc la formarea moleculelor anticorp și, pe de altă parte, de apariția de receptori pe suprafața celulelor T (receptori
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
imunitatea anihilată (șoareci immun compromised). Acestă categorie a fost obținută printr-o tehnică de inginerie genetică care a avut ca obiectiv „amuțirea“ genelor RAG1 și RAG2. Descoperirea genelor RAG (Recombination Activating Gene) a reprezentat o adevărată revoluție în imunogenetică. Aceste gene sunt, pe de o parte, responsabile de rearanjarea secvențelor de nucleotide care duc la formarea moleculelor anticorp și, pe de altă parte, de apariția de receptori pe suprafața celulelor T (receptori cu care limfocitele recunosc antigenul pe care îl prezintă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
structură au învățat să o recunoască. V. Shankaran și colaboratorii au urmărit să inducă tumori de piele la ambele categorii de șoareci, prin badijonări repetate cu un carcinogen puternic (3-metilcolantren). Rezultatele au fost semnificative: în timp ce la șoarecii compromiși prin anihilarea genelor RAG1 și RAG2, carcinogenul 3-metilcolantren a provocat apariția de tumori dermice în proporție de 100 %, la șoarecii WT, proporția de tumori apărute a fost de numai cca 20 %, iar aceste tumori au fost provocate de clone de celule neoplazice cu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]