13,216 matches
-
proteina p53 de tip sălbatic, fie de o mutație ce a determinat inactivarea genei P53. Respectiva mutație ar putea să fie într-adevăr indusă prin expunerea la alimente contaminate cu aflatoxina B1. Mutații ale proteinei p53 de la diverse situsuri din cadrul genei P53 au fost găsite în asociere cu mutația de retinoblastom (Rb), o altă importantă genă supresoare tumorală, și acestea împreună ar putea contribui la transformarea malignă a hepatocitelor. Nu s-a demonstrat nicio corelare între integrarea ADN VHB și aceste
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
pre-S2/S cooperează cu C-Ha-ras în transformarea celulară. Mutații ale genomului VHB ar putea juca, de asemenea, un rol în patogeneza HCC, posibil prin creșterea probabilității de persistență și integrare VHB. Regiunea promotor de bază a nucleului se suprapune genomului genei X. Într-un studiu, acidul nucleic și diferențele aminoacizilor din această regiune s-au dovedit a fi mai frecvente la pacienții cu HCC decât la purtătorii asimptomatici ai virusului. Factorul de creștere tumorală (tGF-α), un regulator autocrin de creștere a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
citotoxice la nivelul ADN-ului, O6-alkylguanina. Sechestrarea enzimei O6-alkylguanin-ADN-alkyltransferaza care este responsabilă pentru repararea O6-alkylguaninei, în citoplasma acestor celule (și departe de locul său de acțiune în nucleu), în ciroza cu hepatită B poate fi afectată repararea ADN-ului. Din cauza genei HB X, care modulează replicarea virusului hepatitei B, proteinele virale pot contribui indirect la hepatocarcinogeneză prin menținerea stării de portaj viral și predispun astfel la dezvoltarea de hepatită cronică, ciroză și, în cele din urmă, carcinom hepatocelular. Diferite evenimente marchează
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
pentru o asociere între VHC și HCC independent de ciroza hepatică. De exemplu, capătul 5’ al secvenței care codifică proteina NS3 nestructurală ar putea avea activitate oncogenă și poate transforma celulele fibroblaste de șoareci după infecție. Potențialul de transformare a genei core VHC a fost investigat prin utilizarea de fibroblaste embrionare (REF) de șobolan care au fost infectate cu oncogene. Integrarea genei core VHC are ca rezultat exprimarea proteinei virale în complexe REF-stabile. Celulele REF infectate cu VHC și care exprimă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
nestructurală ar putea avea activitate oncogenă și poate transforma celulele fibroblaste de șoareci după infecție. Potențialul de transformare a genei core VHC a fost investigat prin utilizarea de fibroblaste embrionare (REF) de șobolan care au fost infectate cu oncogene. Integrarea genei core VHC are ca rezultat exprimarea proteinei virale în complexe REF-stabile. Celulele REF infectate cu VHC și care exprimă genele H-RAS s-au transformat și au prezentat proliferare rapidă, creștere independentă și au dus la formarea de tumori la șoarecii
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
core VHC a fost investigat prin utilizarea de fibroblaste embrionare (REF) de șobolan care au fost infectate cu oncogene. Integrarea genei core VHC are ca rezultat exprimarea proteinei virale în complexe REF-stabile. Celulele REF infectate cu VHC și care exprimă genele H-RAS s-au transformat și au prezentat proliferare rapidă, creștere independentă și au dus la formarea de tumori la șoarecii atimici. Aceste rezultate sugerează că proteina core joacă un rol important în reglarea proliferării și transformării celulelor infectate cu VHC
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cu hepatită cronică C. Rezultatele lor au arătat că proteina core VHC poate avea un rol direct în dezvoltarea de HCC. Virusuri cu potențial oncogen pentru om rează că VHC ar putea fi direct cancerigen. Pe de altă parte, mutația genei TP53, cea care codifică proteina frână p53, constând, de pildă, din inserția unei Guanine (G) în loc de T în codonul 249, a fost identificată la pacienții cu VHC și HCC. Aceasta sugerează că VHC, de asemenea, poate activa carcinogeneza prin intermediul mutației
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
TP53, cea care codifică proteina frână p53, constând, de pildă, din inserția unei Guanine (G) în loc de T în codonul 249, a fost identificată la pacienții cu VHC și HCC. Aceasta sugerează că VHC, de asemenea, poate activa carcinogeneza prin intermediul mutației genei p53. Cu toate acestea, este nevoie de o mai bună înțelegere a biologiei infecției cu VHC pentru a clarifica rolul său în dezvoltarea HCC inclusiv promovarea, inducția și transformarea celulară. Unele rapoarte au descoperit că infecția cu VHC, genotipul 1b
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
constatări care par să definească mecanismele moleculare din patogeneza neoplaziilor nelegate de SIDA. Astfel, HIV-1 tat este o proteină virală nestructurală, esențială pentru replicare care joacă un puternic rol transactivator. S-a dovedit că respectiva proteină transacti vează mai multe gene celulare endogene, inclusiv citokine, proteine ale matricei extracelulare și protooncogene. Proteina tat a fost, de altfel, găsită în mediul extracelular al celulelor infectate cu HIV. Introducerea terapiei antiretrovirale foarte active (HAART) a adus schimbări semnificative în cadrul istoriei infecției cu HIV
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
specifice: pentru PBMC se folosește titrarea virusului în diluții sau amplificarea genică prin PCR/ADN proviral cantitativ; pentru plasmă se practică testul ELISA (pentru antigenemia p24), titrarea virusului în diluții limită, amplificare genică după revers transcriere (RT-PCR). Proteinele codificate de genele structurale pot fi identificate de benzile Western Blot (fig. 8-9). Simpla semnalare a prezenței unui virus ARN în leucemia limfoidă umană, deși publicată în 1973, nu a reușit să impună prioritatea lui R. Gallo în descoperirea virusurilor HTLV. Istoria științei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cauzal al SIDA. Confuzia a fost ulterior risipită, după ce R. Gallo, care a pierdut și lupta pentru prioritatea descoperirii cu adversarii săi francezi . 8.1.5.1. Clasificarea retrovirusurilor oncogene umane HTLV 1 și 2 se disting prin existența unei gene - Tax - care asigură transactivarea unor gene celulare, cum sunt cele pentru sinteza IL-2 și a receptorului pentru IL-2. Această genă pare a fi cheia explicației în cazul HTLV 1 și 2, unde teoria oncogenelor virale și a mecanismului de inserție
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ulterior risipită, după ce R. Gallo, care a pierdut și lupta pentru prioritatea descoperirii cu adversarii săi francezi . 8.1.5.1. Clasificarea retrovirusurilor oncogene umane HTLV 1 și 2 se disting prin existența unei gene - Tax - care asigură transactivarea unor gene celulare, cum sunt cele pentru sinteza IL-2 și a receptorului pentru IL-2. Această genă pare a fi cheia explicației în cazul HTLV 1 și 2, unde teoria oncogenelor virale și a mecanismului de inserție/inducție nu au fost argumentate. Nu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
medicii oncologi este de a intui faptul că retrovirusuri animale au oferit modele relevante oferind clarificări în ce privește mecanismele generale de oncogeneză. Cea mai mare parte din cazurile de cancer uman nu sunt însă cauzate de virusuri. De aceea, multe dintre genele (oncogenele) dovedite a fi active în tumorile umane au fost descoperite în retrovirusuri izolate de la șoareci, pisici și găini. Al treilea motiv pentru care retrovirusurile necesită atenție este utilizarea lor ca instrumente de diagnostic și tratament. Fără revers transcriptaza lor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
atenție este utilizarea lor ca instrumente de diagnostic și tratament. Fără revers transcriptaza lor nu s-ar putea face ADN-ul complementar (ADNc), care ne oferă în mod indirect proteine recombinante, cum ar fi interferonul pentru tratamentul cancerului, ADN-ul genelor exprimate pentru cele cu profil carcinogen și revers transcrierea reacției de poli merizare în lanț (RT-PCR), pentru diagnostic și prognostic. Mai mult decât atât, retrovirusurile recombinate sunt vectori utilizați în mod obișnuit pentru terapia genică în cancer. Conceptul de vectori
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
atât, retrovirusurile recombinate sunt vectori utilizați în mod obișnuit pentru terapia genică în cancer. Conceptul de vectori retrovirali a apărut de la demonstrația că retro virusurile pot achiziționa și transduce oncogene celulare. Deoarece s-a văzut că aceste virusuri pot transporta genele patogene, a devenit evident că retrovirusuri special construite (prin inginerie genetică) ar trebui să fie la fel de capabile să transporte „la țintă“ gene terapeutice. 8.1.5.2. Mecanismele oncogenezei retrovirale Oncogeneza este un proces multifactorial, cu multe etape care necesită
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
că retro virusurile pot achiziționa și transduce oncogene celulare. Deoarece s-a văzut că aceste virusuri pot transporta genele patogene, a devenit evident că retrovirusuri special construite (prin inginerie genetică) ar trebui să fie la fel de capabile să transporte „la țintă“ gene terapeutice. 8.1.5.2. Mecanismele oncogenezei retrovirale Oncogeneza este un proces multifactorial, cu multe etape care necesită mai multe schimbări genetice într-o linie de celule neoplazice înainte ca malignitatea să se manifeste. Retrovirusurile pot juca un rol în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
distincte în care un retrovirus poate contribui direct la transformarea malignă. A) Complementul de replicare virală se leagă de oncogenele celulare (c-onc) și le activează. B) Virusul se transformă, având în genomul lui oncogenele celulare (v-onc). C) Gena Tax controlează genele virale și celulare prin expresia de proteine. Mutageneza inserțională Acest lucru conduce la activarea ectopică a expresiei acelei oncogene, astfel încât aceasta este supraexprimată sau, dimpotrivă, necorespunzător exprimată atunci când nu există semnale externe în acest sens. Mutageneza inserțională retrovirală este formal
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
retrovirală este formal similară cu activarea oncogenei rezultată din translocarea a a a a aa a a a a a a a a a a aa a a cromozomială, cum ar fi activarea oncogenei c-myc de către un promoter al unei gene a imuno globulinei în translocațiile cromozomului 8 în limfomul Burkitt. Tumorile retrovirale declanșate prin mutageneză inserțională au adesea mai multe stadii complexe de geneză decât pur și simplu integrarea ADN-ului proviral într-o celulă țintă. În cazul virusurilor leucemiei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
este activă, indiferent de locul integrării în genomul gazdă. Oncogenele virale sunt adesea mutante în succesiunea lor de codificare pentru a da efecte mitogene directe; ele pot fi, de asemenea, încorporate într-un cadru deschis de citire existent al unei gene virale pentru a o codifica. Retrovirusurile purtătoare de oncogene (ca parte a genomului lor) sunt de obicei defective pentru replicare. Transactivarea Genelor Când retrovirusul limfotropic cu celule-T umane (HTLV 1) a fost identificat pentru prima dată, și asociat cu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
efecte mitogene directe; ele pot fi, de asemenea, încorporate într-un cadru deschis de citire existent al unei gene virale pentru a o codifica. Retrovirusurile purtătoare de oncogene (ca parte a genomului lor) sunt de obicei defective pentru replicare. Transactivarea Genelor Când retrovirusul limfotropic cu celule-T umane (HTLV 1) a fost identificat pentru prima dată, și asociat cu leucemia cu celule T adulte/limfom, s-a presupus că el și-a exercitat efectul oncogen prin mutageneză inserțională. Cu toate acestea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
codifică proteinele de reglare, p40tax (Tax), p27rex și p21. Dintre aceste trei proteine de reglare, Tax joacă un rol central în leucemogeneza din leucemiile/limfoamele cu celule T, respectiv în LTA (din cauza acțiunilor sale pleiotrope). proteinataX interacționează atât cu a) genele virale, activându-le expresia, cât și cu b) unele proteine din celula victimă, care sunt fie factori de transcripție, fie modulatori ai diferitelor funcții celulare. Acestea constau din activarea expresiei genelor implicate în patogeneză. Procesul se realizează prin acțiunea proteinei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
din cauza acțiunilor sale pleiotrope). proteinataX interacționează atât cu a) genele virale, activându-le expresia, cât și cu b) unele proteine din celula victimă, care sunt fie factori de transcripție, fie modulatori ai diferitelor funcții celulare. Acestea constau din activarea expresiei genelor implicate în patogeneză. Procesul se realizează prin acțiunea proteinei Tax asupra unor zone bogate în nucleotizi CG, precum sunt componentele virale vCRE, CREB și CPB (fig. 8-13). Această distincție, valabilă „în mare“, poate suferi și excepții, mai ales că s-
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și 2 infectează și alte celule decât cele aparținând sistemului limfatic. Este, deci, de presupus că virusurile nu interacționează numai cu receptori foarte specifici, ci și cu alți receptori, ubicuitari. Ceea ce este sigur că, proteina virală Tax, acționând asupra unor gene aparținând celulei victimă, îi provoacă acesteia grave dereglări la nivel molecular. Unele dintre aceste tulburări sunt favorabile evoluției spre leucemogeneză. Redăm câteva dintre ele: 8. Virusuri cu potențial oncogen pentru om Invers, Tax poate reprima tran scrie rea unor gene
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
gene aparținând celulei victimă, îi provoacă acesteia grave dereglări la nivel molecular. Unele dintre aceste tulburări sunt favorabile evoluției spre leucemogeneză. Redăm câteva dintre ele: 8. Virusuri cu potențial oncogen pentru om Invers, Tax poate reprima tran scrie rea unor gene cum ar fi LCK și ADN polime raza β. Activarea NFkB duce la activarea tran scripțională a genelor celulare precum inter leukina 2 și gena receptorilor inter leukinei 2. Tax poate lega, de asemenea, IkB promovând activarea NFkB. Legarea Tax
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
evoluției spre leucemogeneză. Redăm câteva dintre ele: 8. Virusuri cu potențial oncogen pentru om Invers, Tax poate reprima tran scrie rea unor gene cum ar fi LCK și ADN polime raza β. Activarea NFkB duce la activarea tran scripțională a genelor celulare precum inter leukina 2 și gena receptorilor inter leukinei 2. Tax poate lega, de asemenea, IkB promovând activarea NFkB. Legarea Tax de Creb duce la activarea transcripției genelor virale. Tax afectează și ciclul celular inacti vând astfel p16INK4a, un
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]