2,319 matches
-
alăptați la sân sau care au fost alăptați doar pentru o perioadă scurtă prezintă un risc crescut de apariție a DZ tip 1 (Borch-Johnsen et al., 1984; Mayer et al., 1988). Toate aceste date au permis fundamentarea ipotezei că procesul autoimun care duce la DZ tip 1 poate fi declanșat de consumul de alimente care conțin proteine din laptele de vacă, atunci când acestea sunt introduse prea devreme în alimentația copiilor cu predispoziție genetică. Una din diferențele majore între laptele uman și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
unele polimorfisme din genă receptorului Vitaminei D (VDR Receptor) au fost implicate în susceptibilitatea genetică pentru DZ tip 1. Trecând la date experimentale, s-a arătat că administrarea de Vitamina D la animalele de experiență poate preveni apariția encefalomielitei, tiroiditei autoimune sau a nefritei experimentale la șobolani (EURODIAB Study Group 1999). De asemena s-a arătat că administrarea de Vitamina D (sau analogi) la șoarecii NOD poate preveni apariția insuliței și deci a diabetului (Mathieu et al., 1994). În sfârșit, existentă
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
mediu în DZ tip 1 - TEDDY (Triggers and Environmental Determinants of Diabetes în Youth) (Gale și Atkinson, 2004). Consorțiul reunește 6 centre de prestigiu, sperându-se obținerea unor rezultate importante în următorii ani. Determinarea antigenelor ?-celulare pancreatice responsabile de atacul autoimun mediat de limfocitele Ț și care duce în final la apariția DZ tip 1 a constituit unul din subiectele majore de cercetare în domeniul etiopatogeniei DZ tip 1 în ultimele decenii. ICĂ au fost primii autoanticorpi descriși ca fiind asociați
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
doar parțial peste autoreactivitatea ICĂ, ceea ce susține faptul că mai există și alte antigene citoplasmatice β celulare responsabile de reactivitatea anti-insulară a anticorpilor ICĂ. Insulină a fost prima proteină din celulele β împotriva căreia a fost dovedită existența unui răspuns autoimun la pacienții diabetici (Palmer et al., 1983). Insulină și proinsulina sunt considerate singurele proteine (antigene) absolut specifice celulei β. Pe de altă parte existența răspunsului imun îndreptat împotriva insulinei exogene animale, cu apariția de anticorpi anti-insulinici, era un fenomen cunoscut
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
unor epitopi ai proinsulinei. De altfel este interesant de remarcat că la subiecții aflați la risc pentru DZ tip 1 au fost descrise niveluri circulante crescute de proinsulină, eliberarea excesivă a acestei molecule (obișnuit intracelulare) putând facilita apariția unui răspuns autoimun îndreptat împotriva ei. A fost dovedită și existența reactivității unor limfocite Ț citotoxice CD8(+) împotriva unor epitopi ai insulinei/proinsulinei atât la șoarecii NOD (secvențele recunoscute fiind B15-B23 și B24-C36) (Lieberman și DiLorenzo 2003) cât și la om unde un
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
mai jos). În plus, numeroase studii au indicat existența unor răspunsuri imune Ț celulare îndreptate împotriva unor epitopi ai GAD, atât la modelele animale (șoarecii NOD) cât și la om. După cum se știe, DZ tip 1 este considerat o boală autoimuna în care distrugerea celulelor β-pancreatice se realizează prin mecanisme imune de tip celular cu implicarea limfocitelor Ț. Răspunsuri imune de tip celular au fost evidențiate și împotriva GAD că unul din autoantigenele β-celulare majore. Astfel, limfocitele Ț izolate din sângele
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
2 clasic. Una peste alta, anticorpii anti- GAD reprezintă un bun predictor al progresiei către insulinodependența secundară la pacienții cu DZ tip 2 (Leslie et al., 1999). De notat că anticorpii anti- GAD apar și în serul pacienților cu tiroidite autoimune, precum și la pacienții având Sindromul Omului Înțepenit (Stiff Mân Syndrome) (Pietropaolo et al., 1997). Sindromul omului înțepenit prezintă dovezile unui atac autoimun îndreptat împotriva SNC și se caracterizează clinic prin spasme musculare dureroase și o creștere a rigidității musculaturii axiale
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
2 (Leslie et al., 1999). De notat că anticorpii anti- GAD apar și în serul pacienților cu tiroidite autoimune, precum și la pacienții având Sindromul Omului Înțepenit (Stiff Mân Syndrome) (Pietropaolo et al., 1997). Sindromul omului înțepenit prezintă dovezile unui atac autoimun îndreptat împotriva SNC și se caracterizează clinic prin spasme musculare dureroase și o creștere a rigidității musculaturii axiale. Diferențele între DZ tip 1 și sindromul omului înțepenit apar datorită existenței a doua izoforme diferite ale GAD, una exprimată în SNC
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
autoreactive de limfocite Ț CD8(+) izolate din pancreasul șoarecilor NOD din cele mai precoce faze de inițiere a procesului insulitic recunosc secvență de aminoacizi 206-214 a IGRP, sugerând că aceasta proteină ar putea reprezenta una din primele ținte ale atacului autoimun anti-β-celular (Lieberman et al., 2003). Redam pe scurt în tabelul 2.2 principalele caracteristici ale autoantigenelor β-celulare „minore”. Prezența anticorpilor anti-β-celulari (ICĂ, antiinsulinici, anti-GAD, anti- IA-2, anti- ICA69 etc.) poate avea o dublă semnificație: (1) implicare directă a autoanticorpilor în
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
Lieberman et al., 2003). Redam pe scurt în tabelul 2.2 principalele caracteristici ale autoantigenelor β-celulare „minore”. Prezența anticorpilor anti-β-celulari (ICĂ, antiinsulinici, anti-GAD, anti- IA-2, anti- ICA69 etc.) poate avea o dublă semnificație: (1) implicare directă a autoanticorpilor în procesul autoimun cu distrugerea celulelor β-pancreatice; sau (2) „marker” al distrucției β-celulare, în care anticorpii nu sunt direct implicați. Împotriva celei de a doua ipoteze pledează observația că anticorpii anti celule β nu apar de regulă la subiecții cu pancreatita acută. În
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
diabetului (Nicoletti et al., 1997). Interesant de notat că deleția izolată a nici uneia dintre citokine nu duce la prevenirea apariției DZ tip 1 (Rabinovitch 1998). În plus, unele citokine (cum ar fi TNF? și ÎL-10) pot contribui la inițierea procesului autoimun anti-β-celular, dar mai tarziu protejează față de instalarea insuliței distructive în fazele mai avansate ale procesului autoimun (Zheng et al., 1997). e) Studiul citokinelor în patogeneza DZ tip 1 la om. Dintre toate citokinele, doar IFN? (Huang et al., 1995) și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
duce la prevenirea apariției DZ tip 1 (Rabinovitch 1998). În plus, unele citokine (cum ar fi TNF? și ÎL-10) pot contribui la inițierea procesului autoimun anti-β-celular, dar mai tarziu protejează față de instalarea insuliței distructive în fazele mai avansate ale procesului autoimun (Zheng et al., 1997). e) Studiul citokinelor în patogeneza DZ tip 1 la om. Dintre toate citokinele, doar IFN? (Huang et al., 1995) și IFN? (Foulis et al., 1991) prezintă o expresie crescută la nivelul zonelor de insulița la om
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
în DZ tip 1 este realizată prin procese imune de tip celular, în care elementul cheie este reprezentat de limfocitele Ț (Eisenbarth, 1984). Există mai multe argumente care vin în sprijinul acestei afirmații (tabelul 2.4). Odată declanșat procesul distructiv autoimun, în acestă vor fi antrenate limfocite Ț helper și Ț citotoxice, celule killer (K) și natural killer (NK), macrofage și mastocite. Citokinele produse de aceste celule par a fi răspunzătoare de agresiunea asupra celulelor ?. Dintre citokinele proinflamatorii menționam interleukina
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
fiind sărace în echipamentele enzimatice necesare pentru înlăturarea acestor radicali toxici. Există și citokine antiinflamatorii cum ar fi Interleukinele 4 și 10 (produse de subsetul de limfocite Th2) care par a fi scăzute la diabetici. De altfel, în perioada procesului autoimun antiinsular apare un dezechilibru numeric și de activitate între subseturile de limfocite helper Th1 și Th2. Confirmarea obiectivă a instalării definitive și ireversibile a DZ tip 1 o reprezintă punerea în evidență a procesului de insulița. Studiile histologice ale pancreasului
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
că perioada prediagnostică scurtă din DZ de tip 1 este doar vârful unui iceberg, evoluția bolii fiind de ani de zile înaintea instalării simptomelor caracteristice. Ea parcurge etapele de „susceptibilitate genetică”, acțiune a factorului trigger de mediu, declanșare a procesului autoimun, distrugere a celulelor ? și apoi instalare a deficitului insulino-secretor progresiv până la apariția simptomelor caracterisitce bolii. Evoluția stadiala a DZ tip 1 se poate întinde pe o durată de până la 10 ani, ocazional chiar mai mult. În acest interval de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
2.2): Prima etapă în apariția diabetului de tip 1 este reprezentată de existență susceptibilității genetice înnăscute. A doua etapă a bolii presupune intervenția factorilor de mediu (virali, toxici sau alimentari) care acționând pe fondul susceptibilității genetice pot declanșa atacul autoimun. A treia etapă patogenica este cea a procesului autoimun îndreptat împotriva celulelor ?-pancreatice. Procesul se concretizează serologic prin apariția autoanticorpilor anti β celulari, iar morfopatologic prin instalarea procesului progresiv de insulița. Trebuie menționat că această etapă are o durată variabilă
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
1 este reprezentată de existență susceptibilității genetice înnăscute. A doua etapă a bolii presupune intervenția factorilor de mediu (virali, toxici sau alimentari) care acționând pe fondul susceptibilității genetice pot declanșa atacul autoimun. A treia etapă patogenica este cea a procesului autoimun îndreptat împotriva celulelor ?-pancreatice. Procesul se concretizează serologic prin apariția autoanticorpilor anti β celulari, iar morfopatologic prin instalarea procesului progresiv de insulița. Trebuie menționat că această etapă are o durată variabilă, ce se întinde de regulă pe durata mai multor
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
indică predispoziția pentru DZ tip 1 dar nu și boală activă din moment ce, ca pentru majoritatea afecțiunilor poligenice, doar o minoritate din cei aflați la risc vor dezvolta boală. Markerii imunologici (autoanticorpii β-celulari) merg ceva mai departe, indicând apariția unui proces autoimun anti- β-celular. Chiar și în acest caz, riscul de progresie către DZ clinic manifest poate fi destul de mic, situație similară și pentru alte boli autoimune (de exemplu, doar o minoritate din femeile cu anticorpi antitiroidieni vor dezvolta o boală clinic
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
vor dezvolta boală. Markerii imunologici (autoanticorpii β-celulari) merg ceva mai departe, indicând apariția unui proces autoimun anti- β-celular. Chiar și în acest caz, riscul de progresie către DZ clinic manifest poate fi destul de mic, situație similară și pentru alte boli autoimune (de exemplu, doar o minoritate din femeile cu anticorpi antitiroidieni vor dezvolta o boală clinic manifestă). Markerii metabolici (reprezentați de măsurarea funcției secretorii β-celulare ca răspuns la un IVGTT) merg și mai departe, indicând direct afectarea funcției organului țintă. Coroborați
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
Analiza combinată a tuturor celor 4 autoanticorpi majori (ICĂ, IAA, GADA și IA-2A) poate crește sensibilitatea și specificitatea acestei metode de screening. Investigarea capacității insulino-secretorii reprezintă singura modalitate de a evalua funcția „organului țintă” în DZ tip 1 că boala autoimuna, si de a aprecia rezervă funcțională β-celulară pancreatica. Trebuie măsurate atât secreția de insulină cât și toleranța la glucoză. Această implică practic efectuarea atât a unui IVGTT, cât și a unui TTGO pentru a realiza screening-ul DZ tip 1. Investigația
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
Trial (ENDIT) care a folosit administrarea de nicotinamida (ENDIT Study Group, 2003; Gale et al., 2004). În ultima clasificare a DZ, se considera că un subtip al DZ tip 1 (DZ tip 1b) este reprezentat de formele cu distrucție ne-autoimună a celulelor ?, chiar dacă acestea sunt foarte rare. În aceste forme, nu s-a putut demonstra implicarea sistemului imun, examenele histologice punând în evidență procese de apoptoza (moarte celulară „programată”). Diabetul Neonatal Tranzitor este o formă foarte rară de DZ
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
PDX-1 (cromozomul 13q12) (Wright et al., 1993). Tot în cadrul formelor rare de DZ tip 1 este inclus și diabetul ce apare în Sindromul Wolfram (asociază și atrofie optică), deși în acest din urmă caz distrucția ?-celulară este tot de tip autoimun. O distrucție ?-celulară ne-autoimună se mai întâlnește și în intoxicația cu Vacor (un rodenticid), cu Aloxan sau Streptozotocin, în urma unor pancreatite acute sau cronice, în unele infecții virale etc. Acestea însă, fiind de cauză cunoscută, sunt descrise în cadrul diabetului
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
al., 1993). Tot în cadrul formelor rare de DZ tip 1 este inclus și diabetul ce apare în Sindromul Wolfram (asociază și atrofie optică), deși în acest din urmă caz distrucția ?-celulară este tot de tip autoimun. O distrucție ?-celulară ne-autoimună se mai întâlnește și în intoxicația cu Vacor (un rodenticid), cu Aloxan sau Streptozotocin, în urma unor pancreatite acute sau cronice, în unele infecții virale etc. Acestea însă, fiind de cauză cunoscută, sunt descrise în cadrul diabetului secundar.
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
1. Natura T1DM Evoluția stadială a T1DM se întinde pe o durată de până la 10 ani, trecând prin 5 faze arbitrare și uneori numai teoretic individualizate, și anume: (1) susceptibilitatea genetică; (2) factorii de mediu declanșatori ai autoimunității; (3) insulita autoimună distructivă a celulelor β; (4) apariția semnelor de disfuncție a celulelor β; (5) apariția semnelor clinice caracteristice (7). Etapele sunt detaliate în Capitolul .... „Etiopatogenia T1DM”. Diabetogeneza începe în a doua fază, în care, teoretic, intervin unii factori declanșatori din mediu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92261_a_92756]
-
ubicuitari. Ei ar declanșa acțiunea diabetogenă numai la persoanele având predispoziție genetică pentru autoimunitate anti-β-celulară. Referitor la a doua etapă a diabetogenezei, trebuie spus că nu este exclus ca factorii de mediu să aibă o contribuție secundară în declanșarea procesului autoimun anti-β-celular, care s-ar putea autoactiva la un anumit moment, după un cronometru înscris în codul genetic al fiecărei persoane în parte. Aceasta ar putea explica vârsta diferită la care poate apărea boala (2, 7). Trecem la stadiul 3 al
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92261_a_92756]