3,055 matches
-
supuse acțiunii agenților inductori ai leziunilor ADN, așa cum sunt radiațiile. Astfel, proteina P53 normală blochează evoluția pe calea transformării maligne a celulelor care au acumulat leziuni în ADN, inclusiv în protooncogene, obligându-le la .... sinucidere. Acționând astfel, prin produsul său, gena p53 îndeplinește, pe lângă rolul de păzitor al integrității genomice și rolul unei gene supresoare a creșterii necontrolate, inhibând proliferarea celulelor tumorale. Dar, în condițiile în care însăși gena p53 suferă mutație, comportamentul ei este cu totul diferit de acela al
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
inclusiv în protooncogene, obligându-le la .... sinucidere. Acționând astfel, prin produsul său, gena p53 îndeplinește, pe lângă rolul de păzitor al integrității genomice și rolul unei gene supresoare a creșterii necontrolate, inhibând proliferarea celulelor tumorale. Dar, în condițiile în care însăși gena p53 suferă mutație, comportamentul ei este cu totul diferit de acela al altor GST, pierzând capacitatea de a mai fi o genă supresoare a creșterii maligne și dobândind în schimb o funcție nouă, aceea de oncogenă celulară. Se vorbește în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și rolul unei gene supresoare a creșterii necontrolate, inhibând proliferarea celulelor tumorale. Dar, în condițiile în care însăși gena p53 suferă mutație, comportamentul ei este cu totul diferit de acela al altor GST, pierzând capacitatea de a mai fi o genă supresoare a creșterii maligne și dobândind în schimb o funcție nouă, aceea de oncogenă celulară. Se vorbește în acest caz de un veritabil comportament „eretic” al genei p53 (Cooper, 1995). În condițiile lezării genomului celular, este stimulată intervenția unor proteinkinaze
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulelor în G1. Leziunile induse în ADN stimulează sinteza proteinei P21, sub influența proteinei P53. În anul 1989, Arnold Levin și Moshe Oren, împreună cu colaboratorii, au demonstrat că activitatea genei normale p53 inhibă eficient transformarea malignă, ceea ce a făcut ca gena p53 să fie considerată a fi o genă supresoare a creșterii neoplazice și nu o protooncogenă. Trebuia însă să se dea o interpretare corespunzătoare activității transformatoare a genelor mutante p53. S-a admis că acestea acționează ca mutante inhibitoare dominante
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sinteza proteinei P21, sub influența proteinei P53. În anul 1989, Arnold Levin și Moshe Oren, împreună cu colaboratorii, au demonstrat că activitatea genei normale p53 inhibă eficient transformarea malignă, ceea ce a făcut ca gena p53 să fie considerată a fi o genă supresoare a creșterii neoplazice și nu o protooncogenă. Trebuia însă să se dea o interpretare corespunzătoare activității transformatoare a genelor mutante p53. S-a admis că acestea acționează ca mutante inhibitoare dominante care interferă cu activitatea proteinei P53 normale. Proteina
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ca factor de transcriere, stimulând funcționarea genelor care codifică proteine ce blochează parcurgerea de către celulă a anumitor etape specifice ale ciclului celular sau inhibă funcționarea genelor care prin proteinele lor stimulează diviziunea celulară. Acestea sunt cele două mecanisme prin care gena p53 controlează prin produsul său proteinic P53 proliferarea celulară normală și limitează rata de creștere a tumorilor. În condițiile modificării prin mutație chiar și numai a uneia dintre cele două alele ale genei p53, proteina P53 suferă alterare structurală și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transformarea malignă a celulei. Legarea la P53 a antigenei T de la SV40 are același efect de inactivare a formei normale a acestei proteine, pe care îl au proteinele mutante P53 dominant inhibitoare produse de mutantele genei p53. Interpretarea calității de genă supresoare de tumori pe care o are gena p53 este susținută de inactivarea sa într-o serie de neoplasme: carcinom al vezicii urinare, de sân, colorectal, esofagian, hepatic, pulmonar, ovarian, tumori cerebrale, sarcoame, limfoame și leucemii. Regiunea cromozomală 17p13 este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
antigenei T de la SV40 are același efect de inactivare a formei normale a acestei proteine, pe care îl au proteinele mutante P53 dominant inhibitoare produse de mutantele genei p53. Interpretarea calității de genă supresoare de tumori pe care o are gena p53 este susținută de inactivarea sa într-o serie de neoplasme: carcinom al vezicii urinare, de sân, colorectal, esofagian, hepatic, pulmonar, ovarian, tumori cerebrale, sarcoame, limfoame și leucemii. Regiunea cromozomală 17p13 este frecvent deletată în carcinoame de colon și de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mutații care induc substituții de aminoacizi în proteina P53. Mutațiile genei p53 apar în hepatocite, fiind induse direct de carcinogeni chimici. În ansamblu, mutațiile genei p53 sunt determinante pentru aproximativ 50% dintre neoplaziile umane. Afirmația se bazează pe faptul că gena p53 este ținta cea mai frecventă a alterărilor genetice din neoplaziile umane. Pierderea stării de heterozigoție constitutivă (LCH - Loss of Constitutive Heterozigosity) care afectează regiunea 17q13 sau întregul cromozom 17 stă la baza etiopatogenezei multor neoplazii umane. În peste 25
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
creșterii tumorale (Cooper, 1995). Copii normale ale genei p53 au fost introduse în linii celulare tumorale în care genele endogene p53 au fost deletate sau suferiseră mutație punctiformă. Ca și în cazul genei rb, experiențele de transgeneză au demonstrat că gena p53 normală are capacitatea de a supresa tumorigeneza. Astfel, s-a confirmat calitatea de supresoare a creșterii tumorale a acestei gene. Efectul dominant negativ al proteinei mutante P53 este anihilat, probabil, prin excesul proteinei P53 normale, generat prin amplificarea genică
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
protooncogenei mdm 2, în urma căreia crește nivelul oncoproteinei MDM. Cele mai multe mutații punctiforme ale genei p53 apar spontan, prin erori de replicare și nu prin acțiunea unor agenți mutageni. Erorile de replicare sunt datorate activității mutatoare a ADN polimerazei (a cărei genă a suferit la rândul ei mutație), apoi depurinării și dezaminării 5-metilcitozinei, sub acțiunea unor agenți oxidanți (radicalii liberi ai oxigenului și monoxidul de azot). În insulele CpG, în care restul Citozină este metilat, mutațiile punctiforme apar cu frecvență mare. Spre deosebire de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
apar în orice regiune a genei p53. Dar, mutațiile genei p53 din linia germinală sunt promotori tumorali cu energie scăzută, concluzie bazată pe constatarea că doar 50% dintre purtătorii acestora dezvoltă neoplazii caracteristice SLF, până la vârsta de 30 de ani. Gena p53 a fost obiectul mutagenezei direcționate, clonării și transferului său la animale de experiență. Animalele transgenice cu una sau ambele alele p53 mutante, manifestă o susceptibilitate mult mai mare la tumorigeneza spontană, față de animalele normale. Procesul de instabilitate genomică ce
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de viață pe Pământ, nu trebuie să aibă atributul nemuririi, fiind sortit pieirii. Nu întâmplător, celebrul Fr. Jacob, în anul 1970, în „Logica viului”, a făcut afirmația că „cele mai mari invenții ale naturii sunt sexualitatea și ... moartea celulară!” (s.n.). Gena p53 poate fi inactivată prin mutație somatică. Mutațiile acestei gene, apărute în linie germinală, sunt asociate cu un spectru larg de tumori: carcinomul de sân, sarcoame, tumori cerebrale, leucemii și carcinoame adrenocorticale. Susceptibilitatea tumorală este transmisă ca și în cazul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
protooncogene, cu proteinele virusurilor tumorale ADN: antigena mare T de SV40, proteina E1B a adenovirusului și proteina E6 a papillomavirusurilor umane. Oncogena celulară mdm-2 codifică pentru o proteină care funcționează prin legarea cu proteina P53, pe care astfel o inhibă. Gena mdm-2 este frecvent amplificată și supraexprimată în sarcoamele umane, în care gena p53 nu suferă mutație, fiind exprimată o proteină P53 normală. Proteina MDM-2 codificată de oncogena mdm-2 se asociază cu P53 normală și o inhibă pe aceasta din urmă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
E1B a adenovirusului și proteina E6 a papillomavirusurilor umane. Oncogena celulară mdm-2 codifică pentru o proteină care funcționează prin legarea cu proteina P53, pe care astfel o inhibă. Gena mdm-2 este frecvent amplificată și supraexprimată în sarcoamele umane, în care gena p53 nu suferă mutație, fiind exprimată o proteină P53 normală. Proteina MDM-2 codificată de oncogena mdm-2 se asociază cu P53 normală și o inhibă pe aceasta din urmă cu mare eficiență, lăsând astfel liberă derularea transformării maligne. Gena supresoare de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în care gena p53 nu suferă mutație, fiind exprimată o proteină P53 normală. Proteina MDM-2 codificată de oncogena mdm-2 se asociază cu P53 normală și o inhibă pe aceasta din urmă cu mare eficiență, lăsând astfel liberă derularea transformării maligne. Gena supresoare de tumori p53 devine astfel o țintă obișnuită a inactivării, atât prin mutație, la nivelul secvenței sale, cât și prin inhibiția acțiunii produsului său, proteina P53 - consecutiv asocierii sale cu produșii proteinici ai unor oncogene virale și celulare. Mutația
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în două categorii: a) Polipoza adenomatoasă familială (FAP sau APC), o condiție autozomală dominantă, în care colonul devine tapisat cu sute sau mii de polipi numiți adenoame, cu caracter benign, dar cu capacitatea potențială de a evolua spre carcinoame invazive. Gena pentru această condiție, desemnată apc, a fost identificată și cartată 5q21. Gena apc (acronim derivat de la Adenoma Polyposis Coli) este localizată în 5q21.22. Ea are 8538 perechi de nucleotide și conține 15 exoni care codifică o proteină de 2843
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
autozomală dominantă, în care colonul devine tapisat cu sute sau mii de polipi numiți adenoame, cu caracter benign, dar cu capacitatea potențială de a evolua spre carcinoame invazive. Gena pentru această condiție, desemnată apc, a fost identificată și cartată 5q21. Gena apc (acronim derivat de la Adenoma Polyposis Coli) este localizată în 5q21.22. Ea are 8538 perechi de nucleotide și conține 15 exoni care codifică o proteină de 2843 de aminoacizi (fig. 20.6). Exonul 15 este foarte mare, având 6579
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fig. 20.6). Exonul 15 este foarte mare, având 6579 perechi de nucleotide. Peste 95% dintre mutații determină sinteza unei proteine APC trunchiate prin geneza codonilor stop (40% dintre aceste mutații), deleții (41%), inserții (12%) și mutații de splicing (7%). Gena apc suferă mutații și în forma sporadică de cancer colorectal. Mutante de splicing Diagrama genei apc (săgețile verticale indică distribuția mutațiilor) Figura 20.6. Mutațiile din APC în polipoza de colon și în carcinomul de colon (din Passarge, 2000). În
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ratei mutației. Fishel și colab. (1993) au clonat omologul uman al uneia dintre genele Mut S și au stabilit că acesta este localizat în 2p pentru una dintre genele HNPCC, suferind mutație constitutivă în unele familii cu HNPCC. Simultan, aceeași genă a fost identificată independent prin clonare pozițională. Alte trei gene mutator au fost identificate la foarte puțin timp, toate fiind înrudite cu gena Mut L, de la Escherichia coli. Fenomenul MIN+ se leagă de așa-numitele gene mutatoare care codifică pentru
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în 2p pentru una dintre genele HNPCC, suferind mutație constitutivă în unele familii cu HNPCC. Simultan, aceeași genă a fost identificată independent prin clonare pozițională. Alte trei gene mutator au fost identificate la foarte puțin timp, toate fiind înrudite cu gena Mut L, de la Escherichia coli. Fenomenul MIN+ se leagă de așa-numitele gene mutatoare care codifică pentru un sistem de corectare a erorilor din ADN, apărute prin împerecheri greșite de baze azotate (Modrich, 1991; Fishel și colab., 1993). Ca și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
H-ras). Astfel mutațiile K-ras pot fi adesea implicate în progresia de la adenoamele timpurii la cele intermediare; - aproximativ 50% dintre adenoamele târzii și carcinoame se caracterizează prin pierderea heterozigoției în 18q, ceea ce este un eveniment rar în adenoamele timpurii și intermediare. Gena TS, prezumtiv implicată, a fost caracterizată și denumită dcc (acronim derivat de la Deleted in Colorectal Carcinomas = deletată în carcinoame colorectale). Gena dcc codifică pentru o proteină cu omologie față de glicoproteinele de suprafață celulară, implicate în aderența celulară; - neoplaziile colorectale, nu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și carcinoame se caracterizează prin pierderea heterozigoției în 18q, ceea ce este un eveniment rar în adenoamele timpurii și intermediare. Gena TS, prezumtiv implicată, a fost caracterizată și denumită dcc (acronim derivat de la Deleted in Colorectal Carcinomas = deletată în carcinoame colorectale). Gena dcc codifică pentru o proteină cu omologie față de glicoproteinele de suprafață celulară, implicate în aderența celulară; - neoplaziile colorectale, nu însă și adenoamele, prezintă o foarte mare frecvență a mutațiilor în gena tp53. Datele existente permit realizarea unui model multistadial al
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de la Deleted in Colorectal Carcinomas = deletată în carcinoame colorectale). Gena dcc codifică pentru o proteină cu omologie față de glicoproteinele de suprafață celulară, implicate în aderența celulară; - neoplaziile colorectale, nu însă și adenoamele, prezintă o foarte mare frecvență a mutațiilor în gena tp53. Datele existente permit realizarea unui model multistadial al carcinogenezei. Se admite că rolul genelor mutatoare este acela de a face fiecare tranziție mai probabilă, prin ridicarea ratei de mutație generală. Bert Vogelstein și colaboratorii au clonat aproximativ 370 kb
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fiecare tranziție mai probabilă, prin ridicarea ratei de mutație generală. Bert Vogelstein și colaboratorii au clonat aproximativ 370 kb de ADN din regiunea deletată, reușind să identifice segmente codificatoare exonice, utilizate pentru a izola o clonă cADN a genei dcc. Gena dcc, localizată în cromozomul uman 18, este o genă supresoare a creșterii tumorale. Ea este transcrisă în celulele epiteliale normale ale colonului, precum și în alte tipuri de celule, dar expresia sa este redusă sau absentă în carcinoamele colorectale. În aceste
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]