2,716 matches
-
bucle ale moleculei de ADN. Giraza de la colibacil, de exemplu, vitală și necesară în crearea unor supertururi, este inhibată de unele antibiotice (novobiocină), în acest mod explicându-se bacteriostaza exercitată de acestea. În cazul unor infecții bacteriene, bacteriostaza bazată pe inhibarea topoizomerazelor de la microorganisme s-a dovedit un mijloc terapeutic eficient. Un singur exemplu: quinolonele, inhibitoare ale topoizomerazei II, sunt active împotriva Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus și Streptococcus pneumoniae. În celule eucariote, topoizomerazele de tip II sunt foarte frecvente în cele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
duratei de acțiune) duce la activarea transcrierii de nucleotide dirijată de gena hTERT care, cum se știe, (p. 196) generează porțiunea de reverstranscriptază a moleculei de telomerază. Este de la sine înțeles că astfel, drumul către imortalizare celulară este deschis. b) Inhibarea apoptozei. De pildă LAMP 1 activează superexpresia moleculelor antiapoptotice de tipul Bcl-2, Mcl-1, Bfl-1 (B. N. D’Souza și colab., 2005.52 Aceeași oncoproteină blochează factorii proapoptotici precum Bax (T. Grimm și colab., 2005). Evident, toate aceste acțiuni exercitate de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Clasificarea leziunilor ADN Există diferite criterii de discriminare a modificărilor de structură care afectează moleculele de ADN. a) Din punct de vedere etiologic deosebim leziuni provocate de agenți exteriori (ambientali) și interiori (metabolici). b) direct sau indirect (prin intermediul activării sau inhibării unor factori subsidiari. c) Din punct de vedere al naturii agentului agresor se pot deosebi stresori fizici (radiații), chimici (substanțe toxice sau cancerigene), biotici (bacterii, virusuri, prioni). Detaliem după Jean Claude Kaplan și Marc Delpech 65 câteva din efectele pe
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
prin excizia de baze azotate, se caută în prezent ca acest tip de reparare să nu se mai producă în celulele canceroase. Lovind APE 1 din aceste celule cu inhibitori de tipul LUCANTHONE (Marj R.), s-ar putea obține o inhibare a multiplicării unor clone cancerizate care au supraviețuit tratamentului chimioterapeutic, inductor de leziuni ADN. Astfel, celulele neoplazice ar fi împinse la „sinucidere“ prin apoptoză. Premiză: Pentru ca ligatura să se poată face, ruptura de catenă ADN trebuie să aibă un grup
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
înglobată în fagocite, fără ca membrana celulară să se rupă. Studii efectuate pe levuri au dus la identificarea căilor de semnalizare care duc la autofagie. Ele sunt conservate în arborele filogenetic până la specia Homo sapiens-sapiens. Într-o primă etapă, are loc inhibarea Kinazei Tor (Target Of Ropamycin), care prin intermediul unor fosfataze, împiedică fos fa tarea kinazei p.70S6. Această sărăcire în fosfor a kinazei p.70S6 are consecințe grave: poliribozomii se desprind de pe membrana reticulului endoplasmic, biosinteza proteinelor intră într-o criză
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care le parazitează, au dezvoltat de-a lungul filogeniei strategii antiapoptotice, pe care le aplică, de obicei, în prima parte a atacului lor (în faza early = timpurie. A se vedea mai departe, 4.3.6. Strategii virale de întârziere sau inhibare a apoptozei). 4.3.2.2. Receptorii mesajului apoptotic Mai întâi o definiție a receptorilor morții: sunt brațe chimice care prind stimulii (semnalele morții) mai înainte definiți. De precizat că ordinul nefast dat celulei, acela de „sinucide-te“, se află
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cel al leucemiei cu celule T, respectiv HTLV), folosesc din plin această cale de blocare a apoptozei, provocând, prin activarea genelor de supraviețuire, persistența limfocitelor T parazitate (a se vedea mai departe la 4.4. Strategii virale de întârziere sau inhibare a apoptozei, p. 274). În contrapartidă, complexul 1 (tRaDD+tRaF+Rip) poate acționa și favorabil apoptozei, așa cum se vede din coloanele verticale aflate în mijlocul fig. 4-19). În acest caz este folosită calea aSK1j inK de unde se ramifică mai multe direcții
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fi posibilă. Tot ce ține de homeostazia celulară se află reglat în „ceasornicul“ fiecărei celule, nu numai prin controlul riguros al ratei de diviziune, ci și prin acela al ratei de moarte celulară. 4.4. Strategii virale de întârziere sau inhibare a apoptozei Dacă interacțiunea dintre virusuri și celulele victimă ar fi una constant litică, în sensul că totdeauna rezultatul final ar fi moartea celulei, o asemenea relație ar fi făcut ca virusurile să dispară din istoria naturală a viețuitoarelor. Odată cu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
existența unor virusuri cu netă potență oncogenă, respectiv v. Epstein-Barr, anumite tipuri de adenovirusuri, v. herpes 8, v. SV 40, v. papilomatozei umane ș.a. Există virusuri oncogene care codifică proteine ce folosesc mai multe tipuri de mecanisme în opera de inhibare a apoptozei. Un exemplu îl constituie virusul leucemic HtLV, care: a) activează factorul transcripțional survivina; b) scoate din uz frâna celulară p.53; c) activează un mare număr de proteine cu rol în transcripție, precum nFkB, ap1, CReB ș.a. nFkB
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Astfel, s-a experimentat: a) inserarea în celulele tumorale a unor gene suicidare, sensibile la tratamentul chimioterapic; b) transferul în genomul individului afectat a unor gene supresoare tumorale, care să inhibe acțiunea oncogenelor oprind multiplicarea anarhică a celulelor neoplazice; c) inhibarea activității oncogenelor prin mecanisme antisens. În istoria acestei preocupări se pot reține și unele cercetări românești (a. Muțiu și Daniela Rojanski); d) transferul unor gene responsabile de producerea de citokine stimulatoare a producției de celule imunorefectoare, care să apere organismul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sunt produsul unor oncogene al căror rol fiziologic este reglajul transcripțional. Printre aceste proteine se află și receptorii hormonali. 7. Proteine implicate în dinamica ciclului celular precum ciclinele și kinazele care le activează, respectiv CDK. 8. Proteine care participă la inhibarea procesului apoptotic, ca de exemplu proteina Bcl-2 care, circulând în citosol, este un antagonist al căii intrinseci (mitocondriale) de realizare a dezagregării celulare. Superexpresia Bcl-2 este, firește, cancerigenă, deoarece împiedică moartea celulelor cu defecte, promovându-le în ciclul celular. Redăm
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cum, încă din 1914, marele citolog german Theodor Boveri a intuit existența genelor supresoare ale tumorigenezei, într-o epocă în care genetica celulară era încă la începuturile ei. Th. Boveri scria: „în orice celulă normală există un aranjament specific de inhibare, care permite ca procesul de diviziune să înceapă numai atunci când această inhibiție a fost anulată de către un stimul special. Există anumiți cromozomi (gene, n.n.) care inhibă diviziunea. Celulele tumorale cu creștere nelimitată apar atunci când sunt eliminați cromozomii inhibitori. Cercetătorii de după
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
neoplazice are loc o alterare, fie cantitativă, fie calitativă a miARN implicați în multiplicarea celulară. Respectivele dereglări influențează adesea protooncogenele activându-le. Dereglările survenite în structura genelor care codifică diferite miARN au repercusiuni atât în inițierea carcinogenezei cât și în inhibarea apoptozei (care ar trebui să elimine celulele transformate dar nu o mai face). În plus, miARN cu defecte favorizează prin inacțiunea sa, procesul ulterior de metastazare. Luăm ca exemplu rolul jucat de microARNs în realizarea și metastazarea cancerului primar al
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
multiplicării celulare TP.53. Reiese că blocarea genei PTEN este urmată de o adevărată avalanșă de metastaze (M. Garofalo și colab., 2009). Este de reținut faptul că în cazul carcinomului primar hepatic, nu intervin doar miARN aberanți favorabili transformării celulei, inhibării apoptozei sau prometastazare. Au fost izolați și miARN care blochează aceste procese (antineoplazici). În fig. 5-20 redăm, după S. Huang și X. He (2011), o schemă a diverșilor miARN aberanți și țintelor lor (gene nucleare și produșii lor aflați în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
În subcapitolele anterioare, am arătat importanța microARN-urilor ca factori posttranscripționali în celula normală și în cea transformată prin varii etiologii. Este de reținut că studiile asupra miARN clarifică și unele aspecte ale embriogenezei, considerate până nu de mult obscure. Inhibare represie translaøională 5. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general În acest sens, s-a dovedit că diversele tipuri celulare, componente ale țesuturilor, se exprimă (își afirmă expresia genică) prin anumite „tipare“ bine diferențiate de miARN. Astfel
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ireversibilitate, instabilitate genetică, creștere rapidă, invazivitate, metastazare și modificarea unor parametri morfologici biochimici și metabolici ai celulelor afectate. Angiogeneza, ca fenomen epigenetic, este esențială pentru realizarea progresiei, iar achiziția de fenotip angiogenic precede dezvoltarea unor caractere ce contribuie la malignitate. Inhibarea neoangiogenezei (utilizată în prezent în terapie) întârzie dezvoltarea neoplaziei. Redăm, în continuare (tabelul 6-1) rezumativ, caracteristicile diferitelor stadii ale procesului carcinogenetic (după H.C. Pitot, 1987). Caracteristicile diferitelor stadii ale carcinogenezei 6. Dinamica procesului carcinogen Stadiul Caracteristica Inițierea Ireversibilitate Promoția Reversibilitate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
plus, aceeași citokină supresoare este capabilă să inducă moartea prin apoptoză a limfocitelor T și B. O acțiune particular nefastă o are TGF-b asupra limfocitelor T citotoxice (CTLs) care, cum se știe, sunt active împotriva celulelor neoplazice. Această citokină induce inhibarea procesului de creștere și maturare (diferențiere) a limfocitelor T, face să scadă prezentarea antigenului de către macrofage către limfocite (prin inter mediul complexelor majore de histocompatibilitate I și II), dereglează echilibrul dintre limfocitele Th1 și Th2, menține la un nivel scăzut
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
B7), se opune aderării limfocitelor la celulele endoteliale ale peretelui venulelor, oprind fenomenul de diapedeză către focarul inflamator tumoral etc. Depresarea producției de molecule de adeziune este un fapt constatat de mai mulți autori. Este, de asemenea, dovedită acțiunea de inhibare pe care TGF-b secretată de celulele tumorale o are asupra producției citokinelor „de bun augur“, adică a celor care intervin benefic în apărarea organismului. Astfel, TGF-b depresează produ cerea și exprimarea de receptori leucocitari pentru citokina 2 (care, cum s-
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sinteza IL2 în limfocite. Este, deci, o citokină care favorizează expansiunea celulelor canceroase. VEGF-citokină este produsă și de multe tipuri de tumori, la om și la alte mamifere. Printre acțiunile cu efect depresor asupra răspunsului imun induse de VEGF cităm: inhibarea diferențierii celulelor CD34+ în celule dendritice „profesionale“, cum se exprimă oncoimunologii de limbă engleză (dendritic cellspro fessional antigen presenters). Cu alte cuvinte, această citokină alterează procesul de prezentare al antigenului, anulând informarea limfocitelor Th și Tc cu privire la structura chimică și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
măsură mai mare la VHC. Coexistența abuzului de alcool coroborat cu infecția VHC joacă un rol patogenic important în bolile hepatice cronice necro-inflamatorii. Cei doi factori se combină determinând un grad mai sever de necroză a celulelor hepatice și o inhibare a regenerării. Posibilitatea ca VHC să poată fi, de asemenea, în mod direct carcinogen a fost inițial sugerată de observația câtorva tumori legate de acest virus apărute în țesut hepatic normal sau aproape de acesta. Celule stelate hepatice 8. Virusuri cu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
persistentă de peste 6 luni. B. infeCțiA persistentă exprimă o serie de produse care, prin acțiunea lor „imortalizează“ celulele (le cancerizează). Este vorba de interferarea de către produsele codate de diferitele ORF virale: a) procesele de reglare a multiplicării celulare propriu-zise; b) inhibare a apoptozei; c) diminuare a producției de interferon; d) stimulare a angiogenezei și a proliferării celulelor B; e) modulare a răspunsului imun al gazdei. a) Cum se știe, trecerea de la o fază la alta din cadrul ciclului celular este controlată de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ciclului celular proteina Rb se comportă și ca o „frână“ ce acționează blocând factorul E27 (promotor al debutului multiplicării celulare). Produșii LANA și v-cyc ai virusului tumorigen Kaposi anihilează frâna celulară pRb, împingând celula pe drumul unei multiplicări anarhice. b) inhibarea proceselor apoptotice Scăderea ratei apoptozei sau chiar inhibarea „morții celulare programată“ produsă de analogi virali duce la imortalizare, la transformarea de tip neoplazic a celulelor agresate de HHV-8. Nu mai e nevoie să mai stăruim asupra faptului că „moartea celulară
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
o „frână“ ce acționează blocând factorul E27 (promotor al debutului multiplicării celulare). Produșii LANA și v-cyc ai virusului tumorigen Kaposi anihilează frâna celulară pRb, împingând celula pe drumul unei multiplicări anarhice. b) inhibarea proceselor apoptotice Scăderea ratei apoptozei sau chiar inhibarea „morții celulare programată“ produsă de analogi virali duce la imortalizare, la transformarea de tip neoplazic a celulelor agresate de HHV-8. Nu mai e nevoie să mai stăruim asupra faptului că „moartea celulară programată“ joacă un rol uriaș atât în embriogeneză
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
eventual, cu funcția p53 și elimină selecția pentru mutații de inactivare. Concluziile nu sunt însă clare, deși se crede că proteina virală LMP-1 poate bloca apopotoza mediată de p53, apoptoză inclusă de obicei de factorul de necroză tumorală (TNF). Respectiva inhibare a apoptozei mediată de p53 este probabil responsabilă pentru lipsa de mutații p53 în cancerele asociate EBV. Alți factori predispozanți ai apariției carcinomului nazofaringian ar putea ține de alimentație. În acele zone, oamenii se hrănesc cu pește sărat (alimentația de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
verbalizarea ca pe o strategie pentru diminuarea excitației simpatice provocate de ideile amenințătoare și că procesul neliniștii poate reprezenta cauza reducerii variabilității autonome asociate cu TAG. Deși strategia verbalizării poate fi adaptată la numeroase contexte, mai ales la cele interpersonale, inhibarea proceselor emoționale reprezintă o adaptare defectuoasă, deoarece contribuie la perpetuarea semnificațiilor emoționale negative și împiedică dispariția reacției de frică. Stöber (1998) a investigat un mecanism care ar putea explica legătura dintre îngrijorare și reducerea excitației somatice, argumentînd că respectivele concepte
Psihoterapia tulburărilor anxioase by Gavin Andrews, Mark Creamer, Rocco Crino, Caroline Hunt, Lisa Lampe () [Corola-publishinghouse/Science/92028_a_92523]