1,684 matches
-
cu boala. Locus-ul marker este reprezentat de un fragment de ADN care prezintă variabilitate în populația generală și care se consideră că „marchează” o anumită zonă cromozomială. Această metodă reprezintă o modalitate de a determina existența dovezilor de co-segregare a alelelor unui locus ipotetic de susceptibilitate cu alelele unui locus marker de pe același cromozom (datorită linkage-ului fizic dintre cele două locusuri pe acel cromozom) în familii cu mai mulți membri afectați. Pentru ca metodele de analiză a linkage-ului să aibă succes, este
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
un fragment de ADN care prezintă variabilitate în populația generală și care se consideră că „marchează” o anumită zonă cromozomială. Această metodă reprezintă o modalitate de a determina existența dovezilor de co-segregare a alelelor unui locus ipotetic de susceptibilitate cu alelele unui locus marker de pe același cromozom (datorită linkage-ului fizic dintre cele două locusuri pe acel cromozom) în familii cu mai mulți membri afectați. Pentru ca metodele de analiză a linkage-ului să aibă succes, este nevoie ca locii marker care flanchează gena
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
a linkage-ului să aibă succes, este nevoie ca locii marker care flanchează gena de susceptibilitate să prezinte co-segregare cu fenotipul de boală în interiorul familiilor. Practic analiza linkage-ului încearcă să identifice regiuni ale genomului care prezintă un număr mai mare de alele comune pentru subiecții dintr-o familie cu frecvență mare a unei boli decât numărul ce ar fi fost de așteptat prin șansă. Identificarea unei astfel de regiuni de linkage va indica că undeva în acea regiune există cu mare probabilitate
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
genice care determină apariția bolilor monogenice (Mendeliene) sunt de regulă rare în populația generală (deoarece selecția naturală negativă scade frecvența variantelor genice care pot determina apariția unor boli cu debut la vârstă tânără și mortalitate mare) și, de aceea, fiecare alelă predispozantă se va regăsi în același interval cromozomial de 10-20 cM în fiecare familie afectată de boala respectivă. Mai mult, deoarece bolile monogenice au de regulă penetranță mare (sunt provocate de variante genice foarte „penetrante”), markerii aflați în intervalul de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
linkage la mai puțin de 10 cM (sau câteva Mbp). De aceea, ulterior se trece la analiza genelor candidate din interiorul regiunii de linkage pentru identificarea variantei etiologice (direct asociată cu boala investigată). Analiza linkage-ului este mai puternică pentru identificarea alelelor de susceptibilitate de mare risc dar rar întâlnite în populația generală comparativ cu metoda de analiză a asocierii, dar aceasta din urmă este mai puternică pentru identificarea alelelor de susceptibilitate frecvent întâlnite în populație, dar cu un risc de boală
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
direct asociată cu boala investigată). Analiza linkage-ului este mai puternică pentru identificarea alelelor de susceptibilitate de mare risc dar rar întâlnite în populația generală comparativ cu metoda de analiză a asocierii, dar aceasta din urmă este mai puternică pentru identificarea alelelor de susceptibilitate frecvent întâlnite în populație, dar cu un risc de boală redus (Risch et al., 1996). Din punct de vedere statistic, cu ajutorul metodei de analiză a linkage-ului, se compară probabilitatea existenței linkage-ului dintre locusul marker și locusul boală cu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
de linkage în cazul afecțiunilor complexe, poligenice. Cea mai frecvent folosită modalitate de aplicare a metodei de analiză a linkage-ului la studiul DZ tip 1 (boală poligenică în care modul de transmitere a diferitelor gene implicate, penetranța genotipurilor și frecvența alelelor nu pot fi stabilite cu certitudine) este reprezentată de Affected Sibpair (ASP) Linkage Analysis. În acest caz sunt analizate perechi de frați/surori ambii afectați, determinându-se procentul de alele comune pentru fiecare locus marker. Dacă procentul de alele comune
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
de transmitere a diferitelor gene implicate, penetranța genotipurilor și frecvența alelelor nu pot fi stabilite cu certitudine) este reprezentată de Affected Sibpair (ASP) Linkage Analysis. În acest caz sunt analizate perechi de frați/surori ambii afectați, determinându-se procentul de alele comune pentru fiecare locus marker. Dacă procentul de alele comune este semnificativ mai mare decât cel de 50% (acceptat prin șansă pentru doi frați), aceasta indică că regiunea cromozomială care conține locusul marker analizat conține de asemenea și un locus
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
frecvența alelelor nu pot fi stabilite cu certitudine) este reprezentată de Affected Sibpair (ASP) Linkage Analysis. În acest caz sunt analizate perechi de frați/surori ambii afectați, determinându-se procentul de alele comune pentru fiecare locus marker. Dacă procentul de alele comune este semnificativ mai mare decât cel de 50% (acceptat prin șansă pentru doi frați), aceasta indică că regiunea cromozomială care conține locusul marker analizat conține de asemenea și un locus de susceptibilitate pentru boală. Pentru analiza linkage-ului pe ASP
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
relativ mic de boală dar frecvent întâlnite în populația generală (Risch et al., 1996; Risch, 2000; Cardon et al., 2001; Tabor et al., 2002). 4.1.2. Analiza asocierii Această metodă reprezintă o modalitate de a determina dacă o anumită alelă marker este semnificativ mai frecventă la subiecții afectați față de subiecții control. Dacă este dovedită asociația între o alelă marker și boală, se consideră că alela marker testată este responsabilă direct de apariția bolii sau, (în cazul în care nu se
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
al., 2001; Tabor et al., 2002). 4.1.2. Analiza asocierii Această metodă reprezintă o modalitate de a determina dacă o anumită alelă marker este semnificativ mai frecventă la subiecții afectați față de subiecții control. Dacă este dovedită asociația între o alelă marker și boală, se consideră că alela marker testată este responsabilă direct de apariția bolii sau, (în cazul în care nu se „potrivește” în nici un mecanism etiopatogenetic), că alela marker se află în linkage disequilibrium cu una din variantele genice
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
1.2. Analiza asocierii Această metodă reprezintă o modalitate de a determina dacă o anumită alelă marker este semnificativ mai frecventă la subiecții afectați față de subiecții control. Dacă este dovedită asociația între o alelă marker și boală, se consideră că alela marker testată este responsabilă direct de apariția bolii sau, (în cazul în care nu se „potrivește” în nici un mecanism etiopatogenetic), că alela marker se află în linkage disequilibrium cu una din variantele genice ale locusului predispozant. Fenomenul de linkage disequilibrium
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
subiecții afectați față de subiecții control. Dacă este dovedită asociația între o alelă marker și boală, se consideră că alela marker testată este responsabilă direct de apariția bolii sau, (în cazul în care nu se „potrivește” în nici un mecanism etiopatogenetic), că alela marker se află în linkage disequilibrium cu una din variantele genice ale locusului predispozant. Fenomenul de linkage disequilibrium (dezechilibru de legare) definește o asociere neîntâmplătoare de alele ale unor loci genici aflați în strânsă legătură (linkage), asociere care deviază de la
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
sau, (în cazul în care nu se „potrivește” în nici un mecanism etiopatogenetic), că alela marker se află în linkage disequilibrium cu una din variantele genice ale locusului predispozant. Fenomenul de linkage disequilibrium (dezechilibru de legare) definește o asociere neîntâmplătoare de alele ale unor loci genici aflați în strânsă legătură (linkage), asociere care deviază de la frecvența așteptată a alelelor respective luate individual, așa cum este dată de echilibrul Hardy-Weinberg. El rezultă din linkage-ul puternic dintre genele respectiv (< 1cM) și timpul insuficient scurs de la
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
în linkage disequilibrium cu una din variantele genice ale locusului predispozant. Fenomenul de linkage disequilibrium (dezechilibru de legare) definește o asociere neîntâmplătoare de alele ale unor loci genici aflați în strânsă legătură (linkage), asociere care deviază de la frecvența așteptată a alelelor respective luate individual, așa cum este dată de echilibrul Hardy-Weinberg. El rezultă din linkage-ul puternic dintre genele respectiv (< 1cM) și timpul insuficient scurs de la apariția alelelor noi pentru a permite combinarea aleatorie a acestora prin procesul de crossing-over cromozomial. Altfel spus
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
unor loci genici aflați în strânsă legătură (linkage), asociere care deviază de la frecvența așteptată a alelelor respective luate individual, așa cum este dată de echilibrul Hardy-Weinberg. El rezultă din linkage-ul puternic dintre genele respectiv (< 1cM) și timpul insuficient scurs de la apariția alelelor noi pentru a permite combinarea aleatorie a acestora prin procesul de crossing-over cromozomial. Altfel spus, fenomenul apare datorită lipsei de recombinare prin crossing-over în timpul meiozei, astfel încât anumite combinații de alele (haplotipuri) se transmit/moștenesc în bloc. Deoarece fenomenul de linkage
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
dintre genele respectiv (< 1cM) și timpul insuficient scurs de la apariția alelelor noi pentru a permite combinarea aleatorie a acestora prin procesul de crossing-over cromozomial. Altfel spus, fenomenul apare datorită lipsei de recombinare prin crossing-over în timpul meiozei, astfel încât anumite combinații de alele (haplotipuri) se transmit/moștenesc în bloc. Deoarece fenomenul de linkage disequilibrium apare doar pentru distanțe cromozomiale mici, pentru testarea asocierii trebuie analizați markeri aflați foarte aproape de gena asociată propriu-zis cu boala. În sens invers, demonstrarea asocierii între un locus marker
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
analizați markeri aflați foarte aproape de gena asociată propriu-zis cu boala. În sens invers, demonstrarea asocierii între un locus marker și boală implică că în imediata apropiere a acestuia se află locusul boală. Tradițional, testarea asocierii se face prin determinarea frecvenței alelelor marker la pacienți neînrudiți comparativ cu subiecți control neînrudiți. Există însă unele limitări în ceea ce privește folosirea studiilor de asociere pentru bolile multifactoriale (Colhoun et al., 2003). Acestea derivă în primul rând din faptul că efectul unei singure gene predispozante este de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
sau boală). În forma sa cea mai simplă, studiul de tip cazuri-control compară două grupuri populaționale care se presupune că diferă în ceea ce privește frecvența variantelor genice predispozante pentru o boală (Hattersely et al., 2005). Se compară practic frecvența unei variante genice (alele marker) la un grup de pacienți cu frecvența lor la un grup de control, grup care trebuie să fie similar din punct de vedere al distribuției pe vârste, sexe, caractere biologice (excluzând boala studiată) etc. cu lotul de pacienți. Depistarea
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
vezi și glosar de termeni de genetică). În cazul unor astfel de populații (situație frecvent întâlnită în Statele Unite de exemplu), orice caracteristică biologică (inclusiv boala) care este mai frecventă într-un anumit grup etnic va fi aparent asociată cu orice alelă care este mai frecventă în grupul respectiv (Cucca și Todd, 1996). Acest fenomen a primit numele de „segregation distortion”. Explicația constă în faptul că lotul de bolnavi va cuprinde mai mulți subiecți din grupul etnic în care boala este mai
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
părinți la copiii cu diabet, respectiv la frații lor neafectați. Metoda studiului pe familii are mai multe avantaje. În primul rând, ea evită problemele legate de stratificarea populațională (admixture). Pe de altă parte, ea permite stabilirea efectului diferențiat al unei alele asupra riscului de boală în cazul transmiterii pe linie maternă sau paternă (Frayling et al., 1999). În sfârșit, ea face posibilă și eliminarea contribuției factorilor de mediu la apariția bolii în cazul perechilor de frați discordanți pentru boală (Horvath et
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
la apariția bolii în cazul perechilor de frați discordanți pentru boală (Horvath et al., 1998). Există mai multe metode de analiză genetică folosind loturi de familii: a) Metoda AFBAC (Affected Family Based Controls) (Thomson, 1995) - constă în împărțirea celor patru alele ce pot fi transmise de către cei doi părinți (pentru un anumit locus) în două grupe: alelele transmise tuturor copiilor afectați (T) și respectiv alelele netransmise în cazul tuturor copiilor neafectați (NT). Alelele din grupul NT reprezintă o estimare „necontaminată” a
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
mai multe metode de analiză genetică folosind loturi de familii: a) Metoda AFBAC (Affected Family Based Controls) (Thomson, 1995) - constă în împărțirea celor patru alele ce pot fi transmise de către cei doi părinți (pentru un anumit locus) în două grupe: alelele transmise tuturor copiilor afectați (T) și respectiv alelele netransmise în cazul tuturor copiilor neafectați (NT). Alelele din grupul NT reprezintă o estimare „necontaminată” a distribuției variantelor genei respective în populația generală. În final, se va compara frecvența alelelor în grupul
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
de familii: a) Metoda AFBAC (Affected Family Based Controls) (Thomson, 1995) - constă în împărțirea celor patru alele ce pot fi transmise de către cei doi părinți (pentru un anumit locus) în două grupe: alelele transmise tuturor copiilor afectați (T) și respectiv alelele netransmise în cazul tuturor copiilor neafectați (NT). Alelele din grupul NT reprezintă o estimare „necontaminată” a distribuției variantelor genei respective în populația generală. În final, se va compara frecvența alelelor în grupul T cu cea din grupul NT pentru stabilirea
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
Controls) (Thomson, 1995) - constă în împărțirea celor patru alele ce pot fi transmise de către cei doi părinți (pentru un anumit locus) în două grupe: alelele transmise tuturor copiilor afectați (T) și respectiv alelele netransmise în cazul tuturor copiilor neafectați (NT). Alelele din grupul NT reprezintă o estimare „necontaminată” a distribuției variantelor genei respective în populația generală. În final, se va compara frecvența alelelor în grupul T cu cea din grupul NT pentru stabilirea unei eventuale asociații. Practic, metoda AFBAC reprezintă o
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]