1,689 matches
-
cu o expresie scăzută (Lucassen et al., 1994; Bennett et al., 1995; Vafiadis et al., 1996), deși a existat un raport izolat care a susținut contrariul (Kennedy et al., 1995). Trebuie menționat însă că în acest caz autorii au folosit alelele de clasa I de 698 bp care au fost dovedite ca fiind singurele alele de clasa I protectoare și nu diabetogene. Sunt deci suficiente dovezi pentru a putea afirma că și pentru pancreasul uman in vivo, prezența alelelor de clasa
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
al., 1996), deși a existat un raport izolat care a susținut contrariul (Kennedy et al., 1995). Trebuie menționat însă că în acest caz autorii au folosit alelele de clasa I de 698 bp care au fost dovedite ca fiind singurele alele de clasa I protectoare și nu diabetogene. Sunt deci suficiente dovezi pentru a putea afirma că și pentru pancreasul uman in vivo, prezența alelelor de clasa a III-a INS-VNTR (dominant protectoare pentru apariția DZ tip 1) se asociează cu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
au folosit alelele de clasa I de 698 bp care au fost dovedite ca fiind singurele alele de clasa I protectoare și nu diabetogene. Sunt deci suficiente dovezi pentru a putea afirma că și pentru pancreasul uman in vivo, prezența alelelor de clasa a III-a INS-VNTR (dominant protectoare pentru apariția DZ tip 1) se asociează cu un nivel scăzut de mRNA pentru insulină (și, în consecință, o expresie scăzută a genei insulinei). Este totuși dificil de explicat cum această scădere
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
posibilă explicație derivă din următoarele două observații experimentale. În cazul șoarecilor, gena insulinei este exprimată tranzitor până la naștere de celulele stromale timice, probabil contribuind la starea „naturală” de toleranță a limfocitelor T pentru insulină. Mai mult, în cazul celulelor timice, alelele de clasa I INS-VNTR se asociază cu o expresie scăzută în timp ce alelele de clasa a III-a determină o expresie crescută a insulinei (Jolicoeur et al., 1994). Mai recent, s-a dovedit că insulina este exprimată și în timusul feților
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
insulinei este exprimată tranzitor până la naștere de celulele stromale timice, probabil contribuind la starea „naturală” de toleranță a limfocitelor T pentru insulină. Mai mult, în cazul celulelor timice, alelele de clasa I INS-VNTR se asociază cu o expresie scăzută în timp ce alelele de clasa a III-a determină o expresie crescută a insulinei (Jolicoeur et al., 1994). Mai recent, s-a dovedit că insulina este exprimată și în timusul feților umani și chiar după naștere până la vârsta de 13 ani (Pugliese et
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
dovedit că insulina este exprimată și în timusul feților umani și chiar după naștere până la vârsta de 13 ani (Pugliese et al., 1995, Vafiadis et al., 1996). Mai mult, nivelul de expresie timică a proinsulinei se corelează cu genotipul INS-VNTR, alelele de clasa a III-a INS-VNTR fiind asociate cu o expresie crescută la nivel timic, iar alelele de clasa I cu o expresie scăzută (Pugliese et al., 1997, Vafiadis et al., 1997). Pe baza acestor date s-a emis ipoteza
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
13 ani (Pugliese et al., 1995, Vafiadis et al., 1996). Mai mult, nivelul de expresie timică a proinsulinei se corelează cu genotipul INS-VNTR, alelele de clasa a III-a INS-VNTR fiind asociate cu o expresie crescută la nivel timic, iar alelele de clasa I cu o expresie scăzută (Pugliese et al., 1997, Vafiadis et al., 1997). Pe baza acestor date s-a emis ipoteza atrăgătoare că și în cazul subiecților umani in vivo, alelele de clasa III VNTR se asociează cu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
o expresie crescută la nivel timic, iar alelele de clasa I cu o expresie scăzută (Pugliese et al., 1997, Vafiadis et al., 1997). Pe baza acestor date s-a emis ipoteza atrăgătoare că și în cazul subiecților umani in vivo, alelele de clasa III VNTR se asociează cu o expresie crescută a insulinei la nivelul celulelor stromale timice în cursul dezvoltării fetale. Concentrațiile crescute de proinsulină la nivel timic ar putea contribui la o selecție negativă eficientă a clonelor de limfocite
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
ar putea contribui la o selecție negativă eficientă a clonelor de limfocite T potențial autoreactive împotriva insulinei. Astfel s-ar putea explica inducerea toleranței imune pentru acest autoantigen cheie în patogenia diabetului și ar putea fi explicat efectul protector al alelelor de clasa a III-a. Dimpotrivă, la subiecții homozigoți pentru alelele de clasa I INS-VNTR, expresia scăzută a insulinei la nivelul celulelor stromale timice ar contribui la o selecție negativă „mai defectuoasă”, cu eliberarea în periferie a unor limfocite T
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
limfocite T potențial autoreactive împotriva insulinei. Astfel s-ar putea explica inducerea toleranței imune pentru acest autoantigen cheie în patogenia diabetului și ar putea fi explicat efectul protector al alelelor de clasa a III-a. Dimpotrivă, la subiecții homozigoți pentru alelele de clasa I INS-VNTR, expresia scăzută a insulinei la nivelul celulelor stromale timice ar contribui la o selecție negativă „mai defectuoasă”, cu eliberarea în periferie a unor limfocite T mature potențial autoreactive. În plus, prezența alelelor de clasa I va
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
la subiecții homozigoți pentru alelele de clasa I INS-VNTR, expresia scăzută a insulinei la nivelul celulelor stromale timice ar contribui la o selecție negativă „mai defectuoasă”, cu eliberarea în periferie a unor limfocite T mature potențial autoreactive. În plus, prezența alelelor de clasa I va determina o expresie crescută a insulinei la nivelul celulelor beta pancreatice, crescând riscul de interacțiune al clonelor de limfocite T autoreactive cu acest autoantigen beta celular. Interesant de menționat că această ipoteză este susținută și de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
determina o expresie crescută a insulinei la nivelul celulelor beta pancreatice, crescând riscul de interacțiune al clonelor de limfocite T autoreactive cu acest autoantigen beta celular. Interesant de menționat că această ipoteză este susținută și de observația existenței a două alele de clasa a III-a (foarte rare de altfel) care determină blocarea completă a expresiei proinsulinei la nivel timic. Astfel, aceste alele, prin contrast cu toate celelalte alele de clasa a III-a, sunt predispozante pentru DZ tip 1 și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
acest autoantigen beta celular. Interesant de menționat că această ipoteză este susținută și de observația existenței a două alele de clasa a III-a (foarte rare de altfel) care determină blocarea completă a expresiei proinsulinei la nivel timic. Astfel, aceste alele, prin contrast cu toate celelalte alele de clasa a III-a, sunt predispozante pentru DZ tip 1 și nu protectoare (Vafiadis et al., 2001). Teoria „imună” privind intervenția alelelor INS-VNTR în patogeneza DZ tip 1 a fost susținută și prin
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
menționat că această ipoteză este susținută și de observația existenței a două alele de clasa a III-a (foarte rare de altfel) care determină blocarea completă a expresiei proinsulinei la nivel timic. Astfel, aceste alele, prin contrast cu toate celelalte alele de clasa a III-a, sunt predispozante pentru DZ tip 1 și nu protectoare (Vafiadis et al., 2001). Teoria „imună” privind intervenția alelelor INS-VNTR în patogeneza DZ tip 1 a fost susținută și prin crearea unui model experimental animal - șoareci
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
determină blocarea completă a expresiei proinsulinei la nivel timic. Astfel, aceste alele, prin contrast cu toate celelalte alele de clasa a III-a, sunt predispozante pentru DZ tip 1 și nu protectoare (Vafiadis et al., 2001). Teoria „imună” privind intervenția alelelor INS-VNTR în patogeneza DZ tip 1 a fost susținută și prin crearea unui model experimental animal - șoareci transgenici - care prezintă un defect de expresie timică a proinsulinei, cu niveluri normale de expresie la nivel pancreatic. S-a observat astfel că
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
negativă a clonelor de limfocite T potențial autoreactive pentru insulină, iar IDDM2 intervine în predispoziția genetică pentru DZ tip 1 prin modularea nivelului de expresie timică a insulinei. Trebuie să menționăm că la om, datele care să susțină asocierea între alelele locusului INS-VNTR și răspunsul autoimun îndreptat împotriva insulinei sunt încă controversate. Există studii care au arătat că numărul de alele de clasa I INS-VNTR este direct proporțional cu prevalența autoanticorpilor antiinsulinici (IAA) la debutul DZ tip 1 (Graham et al
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
prin modularea nivelului de expresie timică a insulinei. Trebuie să menționăm că la om, datele care să susțină asocierea între alelele locusului INS-VNTR și răspunsul autoimun îndreptat împotriva insulinei sunt încă controversate. Există studii care au arătat că numărul de alele de clasa I INS-VNTR este direct proporțional cu prevalența autoanticorpilor antiinsulinici (IAA) la debutul DZ tip 1 (Graham et al., 2002). Un alt studiu a indicat același efect, indiferent de prezența genelor de susceptibilitate HLA (Walter et al., 2003). Există
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
prezența genelor de susceptibilitate HLA (Walter et al., 2003). Există însă și date care ar indica contrariul. Astfel, un studiu efectuat pe 53 de subiecți cu DZ tip 1 nou descoperit a arătat că nu există diferențe semnificative între purtătorii alelelor de clasa I și, respectiv, de clasa a III-a INS-VNTR în ceea ce privește prezența autoanticorpilor antiinsulinici (IAA) și a răspunsurilor imune T celulare antiinsulinice (Sarugeri et al., 1998). O altă genă a cărei expresie este sub controlul alelelor INS-VNTR și care
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
semnificative între purtătorii alelelor de clasa I și, respectiv, de clasa a III-a INS-VNTR în ceea ce privește prezența autoanticorpilor antiinsulinici (IAA) și a răspunsurilor imune T celulare antiinsulinice (Sarugeri et al., 1998). O altă genă a cărei expresie este sub controlul alelelor INS-VNTR și care ar putea interveni în modularea riscului pentru DZ tip 1 este reprezentată de gena IGF2 de pe cromozomul 11 (Paquette et al., 1998). Astfel, s-a sugerat că nivelul de IGF2 de la nivel timic ar putea juca un
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
influențând astfel riscul pentru autoimunitate pancreatică. În plus, datorită omologiei structurale cu proinsulina, IGF2 ar putea deveni țintă pentru clonele de limfocite T autoreactive (Vafiadis et al., 1998a). Este totuși puțin probabil ca acest mecanism să constituie explicația asocierii dintre alelele INS-VNTR și DZ tip 1 din moment ce nivelul de expresie al IGF2 la nivel pancreatic și timic pare fi același indiferent de clasa de alele INS-VNTR a subiecților respectivi (Vafiadis et al., 1998b).
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
Vafiadis et al., 1998a). Este totuși puțin probabil ca acest mecanism să constituie explicația asocierii dintre alelele INS-VNTR și DZ tip 1 din moment ce nivelul de expresie al IGF2 la nivel pancreatic și timic pare fi același indiferent de clasa de alele INS-VNTR a subiecților respectivi (Vafiadis et al., 1998b).
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
de 15 ori mai mare la rudele de gradul 1 demonstrează puternică agregare intrafamilială a cazurilor cu DZ tip 1 și susține importantă factorilor genetici. Din punct de vedere genetic, DZ tip 1 este o afecțiune complexă, poligenica, cu multiple alele predispozante și protectoare care interacționează între ele (Todd et al., 1991). Totuși, rata maximă de concordanță la gemenii identici (monozigoți) este de doar 50-70% (Olmos et al., 1988; Kyvik et al., 1995), ceea ce subliniază importanța unor factori neereditari (probabil factori
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
susceptibilitate pentru DZ tip 1, IDDM1 a fost localizat la nivelul regiunii MHC (Major Histocompatibility Complex) de pe cromozomul 6. Studiile genetice, funcționale, structurale și pe modele animale, toate au sugerat că genele etiologice de la nivelul IDDM1 sunt reprezentate de unele alele ale HLA de clasa a II-a tip DRB1 și DQB1 (Todd et al., 1987; Todd et al., 1989; Sheehy et al., 1989; Conncanon et al., 2005). Este interesant de remarcat că frecvență tipurilor HLA diabetogene în populația generală prezintă
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
fiind asociate DZ tip 1 au o prevalența ridicată în populația generală, un astfel de grad de discriminare (10% risc de apariție a DZ) este greu de realizat pentru un singur marker genetic. Situația este în orice caz valabilă pentru alelele genei insulinei INS-VNTR și pentru majoritatea alelelor HLA clasa II-a asociate DZ tip 1. De regulă, copiii prezentând genotipurile cu risc mare și mediu sunt urmăriți în continuare serologic pentru depistarea autoanticorpilor anti-β-celulari (Kupila et al., 2002). Potențialul predictiv
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
prevalența ridicată în populația generală, un astfel de grad de discriminare (10% risc de apariție a DZ) este greu de realizat pentru un singur marker genetic. Situația este în orice caz valabilă pentru alelele genei insulinei INS-VNTR și pentru majoritatea alelelor HLA clasa II-a asociate DZ tip 1. De regulă, copiii prezentând genotipurile cu risc mare și mediu sunt urmăriți în continuare serologic pentru depistarea autoanticorpilor anti-β-celulari (Kupila et al., 2002). Potențialul predictiv al autoanticorpilor anti-β-celulari este mai mare decât
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]