1,329 matches
-
în celulele aceleiași tumori. Din cauza caracterului lor foarte variabil, inițial, în multe cazuri, anomaliile cromozomale nu au fost considerate ca determinanți primari ai transformării maligne. În alte cazuri însă, s-a observat că Cap. 23. Remanierile cromozomiale - generatoare de „zgomot citogenetic” 396 anomaliile cromozomale sunt specifice unei anumite categorii de tumori și au un caracter constant, fiind unice pentru acea categorie. Populațiile celulare componente ale neoplaziilor umane sunt alcătuite dintr-o varietate mai mult sau mai puțin heterogenă de celule (Owens
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
În sfârșit, în fazele avansate ale evoluției neoplazice, apar alterări terțiare care constau în remanieri neobișnuite, bizare, ale complementului cromozomal, asociate cu variații numerice și rearanjări cromozomale care nu mai au caracter clonal, constituind elemente care definesc așa numitul „ZGOMOT CITOGENETIC” ce sugerează precara stabilitate genomică care însoțește procesul de malignizare (Ștefănescu și Călin, 1996). Constatarea heterogenității celulare a tumorilor a generat conceptul liniei stem tumorale care explică o asemenea heterogenitate prin labilitatea genetică a celulelor maligne, precum și prin mecanismele selective
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
distribuiți randomizat în celulele fiice, în cursul diviziunii. La rândul lor, DM-urile se pot autoreplica. Ei pot fi pierduți prin micronucleație. În unele linii celulare rezistente la MTX s-au identificat până la 20 asemenea formațiuni cromatiniene. DM reprezintă forma citogenetică liberă a materialului genetic amplificat, pe când HSR reprezintă forma cromozomală integrată a acestuia. DM-urile pot fi eliminate din liniile celulare tumorale ale mamiferelor, prin aplicarea unor concentrații scăzute de hidroxiuree. Cu cât liniile rezistente la MTX sunt menținute mai
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tumoră, astfel că studiul SCE devine nerelevant. Schimbările vizibile în cariotipul celulelor tumorale umane reprezintă așadar, doar unul dintre factorii de schimbare genetică implicați în progresia tumorală și care sunt responsabili de heterogenitatea celulară tumorală și întreținerea stării de „zgomot citogenetic” (Ștefănescu și Călin, 1996). Abia astăzi sunt înțelese, în liniile lor generale, mecanismele moleculare ale modificărilor cromozomale specifice neoplaziilor umane, confirmându-se după aproape un secol, ideea profetică a lui Th. Boveri, privitoare la implicarea mutațiilor cromozomale din genomul celulelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
unei boli neoplazice umane a fost identificată într-o leucemie. Faptul nu este întâmplător, deoarece prin natura sângelui, aceea de suspensie celulară și ușurința de a se procura și preleva sânge ca material biologic precum și aceea de a fi prelucrat citogenetic, neoplaziile hematologice au constituit subiectul dominant în studiile citogenetice privitoare la oncogeneza la om. În anul 1982, s-a descoperit că în geneza neoplasmelor cu celule B (limfomul Burkitt, la om, și plasmacitoamele, la șoarece), un rol esențial îl are
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
leucemie. Faptul nu este întâmplător, deoarece prin natura sângelui, aceea de suspensie celulară și ușurința de a se procura și preleva sânge ca material biologic precum și aceea de a fi prelucrat citogenetic, neoplaziile hematologice au constituit subiectul dominant în studiile citogenetice privitoare la oncogeneza la om. În anul 1982, s-a descoperit că în geneza neoplasmelor cu celule B (limfomul Burkitt, la om, și plasmacitoamele, la șoarece), un rol esențial îl are activarea, prin translocație a protooncogenei c-myc, în regiuni fie
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
t(8;21) (q22; q22), prezentă la aproximativ 15% dintre pacienții cu hemolimfoproliferări maligne. La bolnavii cu leucemie de tip LAM-M3, numai cu ajutorul tehnicii Southern blotting a fost posibilă evidențierea unui rearanjări t(15;17), la nivel molecular. Astăzi, datele citogenetice privind neoplaziile umane au valoare de diagnostic și prognostic al evoluției condiției patologice (mai ales în cazul leucemiilor), precum și în elaborarea strategiilor terapeutice. Datele citogenetice pot fi utilizate în identificarea stărilor premaligne. În leucemia mieloidă cronică (CML), cromozomul Ph1 are
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
blotting a fost posibilă evidențierea unui rearanjări t(15;17), la nivel molecular. Astăzi, datele citogenetice privind neoplaziile umane au valoare de diagnostic și prognostic al evoluției condiției patologice (mai ales în cazul leucemiilor), precum și în elaborarea strategiilor terapeutice. Datele citogenetice pot fi utilizate în identificarea stărilor premaligne. În leucemia mieloidă cronică (CML), cromozomul Ph1 are valoare de certitudine, în stabilirea diagnosticului, iar în neoplaziile nehematologice, modificările numerice și/sau structural cromozomale definesc starea de transformare malignă a celulei. Analiza citogenetică
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
citogenetice pot fi utilizate în identificarea stărilor premaligne. În leucemia mieloidă cronică (CML), cromozomul Ph1 are valoare de certitudine, în stabilirea diagnosticului, iar în neoplaziile nehematologice, modificările numerice și/sau structural cromozomale definesc starea de transformare malignă a celulei. Analiza citogenetică a tumorilor face posibilă asocierea unor modificări cromozomale specifice cu particularitățile răspunsului la terapie, durata remisiunii sau supraviețuirii, ceea ce conferă acestei metode valoarea unui instrument redutabil, impunând-o cu necesitate în abordarea modernă a studiului malignităților. Modificările cromozomale caracteristice leucemiilor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
specificitate evidentă (Mitelman, 1985). Imunogenetică și Oncogenetică 401 Pe baza tehnicii de bandare cromozomală de înaltă rezoluție (Yunis, 1981), s-a demonstrat că în aproape toate leucemiile acute limfocitice apar remanieri cromozomale detectabile (Yunis, 1985), și pe această bază, analiza citogenetică devine o cale sigură de diagnostic și prognoză a leucemiilor și limfoamelor umane. Datele citogenetice referitoare la specificitatea translocațiilor cromozomale în anumite neoplazii hematopoietice au constituit baza de pornire într-unul dintre cele mai promițătoare domenii moderne de cercetare a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
înaltă rezoluție (Yunis, 1981), s-a demonstrat că în aproape toate leucemiile acute limfocitice apar remanieri cromozomale detectabile (Yunis, 1985), și pe această bază, analiza citogenetică devine o cale sigură de diagnostic și prognoză a leucemiilor și limfoamelor umane. Datele citogenetice referitoare la specificitatea translocațiilor cromozomale în anumite neoplazii hematopoietice au constituit baza de pornire într-unul dintre cele mai promițătoare domenii moderne de cercetare a carcinogenezei și anume investigarea rolului oncogenelor în tumorigeneză la om. Printre cercetările remarcabile în acest
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulare P1-pozitive (Sandberg, 1980; Talapaz și colab., 1986), iar o creștere a procentului de celule P1-pozitive indică evoluția malignității spre exprimarea ei deplină. În plus, remanierile cromozomale care se suprapun cromozomului Ph1 anunță criza blastică iminentă, ceea ce face din analiza citogenetică o unealtă importantă în managementul terapeutic. În general, nivelul ridicat de anomalii cariotipice se asociază cu stadii avansate ale neoplaziei. Aceeași relație se înregistrează și cu un număr crescut de echivalenți citogenetici ai amplificării genice, adică DM și HSR. Dacă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
interfază, cu celule „inductoare”, aflate în mitoză, fuziune care schimbă cromatina „omogenă” a nucleului interfazic în care cromozomii nu pot fi decelați ca entități individualizate, vizibile la microscop. Metoda permite nu numai o estimare a cineticii interfazice, dar și analiza citogenetică specifică în celulele care au o proliferare slabă, permițând identificarea „dublu-minusculilor” (DM), în celulele tumorale interfazice, și chiar evidențierea modelelor de bandare, în celulele normale (Unakul și colab., 1973; Röhme și Heneen, 1982). Fenomenul PCC poate fi cauzat și de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Fenomenul PCC poate fi cauzat și de fuziunea celulară spontană în anumite neoplazii sau prin asincronia în evoluția ciclului de condensare-decondensare a micronucleilor, proces ce are loc frecvent în celulele neoplazice. Rezistența la terapia neoplaziilor poate fi evaluată prin metode citogenetice. Prezența DM și HSR în celulele neoplazice ca și absența leziunilor cromozomale, după aplicarea terapeuticii, pot fi considerate ca indicii ale rezistenței celulelor tumorale față de agenții antitumorali (Goldie și Coldman, 1984). Cercetările moderne, bazate pe tehnici moleculare precum hibridizarea moleculară
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
care nu sunt specifice acestui limfom. În limfomul Hodgkin sunt frecvente trisomiile 1, 5, 9, 15, 18, 22 și X, dar nu au fost decelate anomalii specifice, din care cauză Ștefănescu și Călin (1996) apreciază că, în acest caz, „analiza citogenetică nu are relevanță în diagnostic sau prognostic”. În meningioame se produc pierderi ale cromozomului 22, precum și deleții 22q, iar în cursul evoluției clonale pot apare remanieri cromozomale ale cromozomilor 1, 11 și 14. În lipoame și leiomioame uterine, adenoame polimorfe
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
11;22) și t(1;16) precum și trisomia 8. Asemenea anomalii numerice și structural-cromozomale sunt expresia condiției de instabilitae genomică a celulelor aflate în evoluție pe calea transformării maligne. Totuși, relația cauză-efect nu este suficient de clară în aceste fenomene citogenetice din neoplaziile umane. Acum este bine precizat faptul că, în asemenea procese sunt activate diferite protooncogene care astfel sunt convertite în oncogene celulare (tabelul 23.4). Specificitatea translocației în procesul de formare a markerilor cromozomali din neoplaziile umane a condus
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
bine precizat faptul că, în asemenea procese sunt activate diferite protooncogene care astfel sunt convertite în oncogene celulare (tabelul 23.4). Specificitatea translocației în procesul de formare a markerilor cromozomali din neoplaziile umane a condus la detectarea localizării protooncogenelor. Studiile citogenetice au fost de importanță crucială pentru identificarea protooncogenelor și înțelegerea activării lor. Cromozomul Philadelphia a jucat rolul cheie în identificarea fenomenului activării oncogenelor celulare. Klein și colaboratorii (1982) au putut demonstra că protooncogena c-abl, localizată în banda q34, din cromozomul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
protooncogene, dar procesele activării sunt mult mai complexe decât s-a crezut inițial și abia acum încep să fie descifrate. Specificitatea de translocație în procesul de formare a markerilor cromozomali în neoplaziile umane a condus la detectarea localizării protooncogenelor. Studiile citogenetice au fost de importanță crucială pentru înțelegerea activării protooncogenelor și convertirii lor în oncogene celulare și de altfel singura posibilitate de a fi fost descoperite de către cercetători, prin mijloacele tehnice actuale. Cele două elemente de fenotip cromozomal cu semnificație mutagenă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sugerează rolul important al amplificării pentru activarea protooncogenelor. Screening-ul realizat cu probe specifice pentru protooncogene a evidențiat prezența unor grade mai reduse de amplificare pentru o serie de neoplazii umane, la care nu au fost prezente sub forma unor manifestări citogenetice detectabile. Rezultatele sprijină ideea că amplificările primare, subtile ale protooncogenelor mai greu evidențiabile citologic ar putea juca un rol important în inițierea și progresia tumorală, într-un stadiu foarte timpuriu al evoluției maligne, pe când manifestările citogenetice grosiere și deci „vizibile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sub forma unor manifestări citogenetice detectabile. Rezultatele sprijină ideea că amplificările primare, subtile ale protooncogenelor mai greu evidențiabile citologic ar putea juca un rol important în inițierea și progresia tumorală, într-un stadiu foarte timpuriu al evoluției maligne, pe când manifestările citogenetice grosiere și deci „vizibile” reprezintă semne mai probabile ale unui stadiu mult mai avansat al neoplaziei. Heilbron și colaboratorii (citați de Gebhart, 1987) au afirmat rolul inițiator al amplificării genice în procesul neoplazic. Nivelul de amplificare a unor oncogene în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sau vecinătatea imediată a situsurilor de localizare a protooncogenelor cu punctele de rupere cromozomală. Rolul instabilității cromozomale ca indicator al riscului pentru neoplazie și în definirea populațiilor umane aflate în risc mare pentru aceste somatoeredopatologii, posibilitățile de utilizare a tehnicilor citogenetice pentru măsuri de diagnostic și prognosticare, precum și pentru monitorizarea terapiei, interrelațiile situsurilor fragile, a situsurilor specifice de formare a markerilor, rolul petelor fierbinți mutaționale cromozomale asupra cărora se exercită acțiunea agenților clastogeni și efectul localizării protooncogenelor nu sunt pe deplin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
aceste cazuri cea mai frecventă modificare numeric cromozomală. Fazele inițiale ale evoluției cariotipice implică pierderi și duplicări ale diferitelor grupe de cromozomi (Pedersen, 1973), pe când în fazele superioare evolutive sunt afectate categorii cromozomale specifice, ceea ce dovedește îngustarea progresivă a polimorfismului citogenetic în evoluția bolii maligne. Duplicarea cromozomului Ph1 este cea mai frecventă manifestare a evoluției clonale (Streiff și colab., 1966) care poate coincide cu transformarea blastică sau o poate preceda. Izolată în unele cazuri, duplicarea cromozomului Ph1 poate fi însoțită de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de cromozomi, dar Lejeune și Réthoré (1966) susțin ipoteza unei endoreduplicări selective a unuia sau a câtorva cromozomi din genom, în geneza cromozomilor suplimentari, din aceste situații patologice. Evoluția clonală ar putea fi consecința instabilității genomice instalată odată cu declanșarea „zgomotului citogenetic” prin geneza Ph1, reflectând tendința de realizare a unui nou echilibru genomic. Ea poate fi însă și un proces condiționat de transformarea blastică. Ipostaza acută a leucemiei granulocitare cronice pare să aibă o origine monoclonală. Această ipoteză emisă de Motomura
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
decursul evoluției malignității. Spre deosebire de leucemia mieloidă cronică, în leucemiile acute, odată instalate, anomaliile cromozomale manifestă o deosebită stabilitate, în decursul diferitelor faze clinice. În remisiunile induse terapeutic, celulele anormale sunt înlocuite cu celule diploide. În recăderi, apar celule cu caracteristici citogenetice ale populației celulare anormale, inițiale. Modificări cariotipice apar și în disproteinemii. Disprotieinemiile sunt stări patologice caracterizate prin proliferarea celulelor care produc imunoglobuline IgG, IgA și IgM. Exemple de disproteinemii sunt macroglobulinemia Waldenström, mielomul multiplu și disproteinemiile simptomatice. În cazul macroglobulinemiei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a ligandului de la cealaltă genă, participantă în fuziune. Această descoperire a constituit una dintre cele mai strălucitoare și pline de satisfacții etape din întreaga istorie a cercetării neoplaziilor, deoarece s-a putut descifra o fațetă misterioasă a transformării maligne. Cercetările citogenetice și de Genetică moleculară au oferit explicații elegante numeroaselor exemple de fenotipuri clinice ale neoplaziilor. Modificările calitative afectează activitatea normală a produsului genic rezultat în urma remanierii cromozomale. În modificările cantitative, activitatea unei gene normale cade sub influența promotorului mult mai
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]