1,468 matches
-
endoplasmic, nucleu sau granule secretorii). Acești receptori reglează fluxul intercompartimental de calciu, realizând concentrațiile critice ale acestui cation în celula β, declanșând procesul exocitozei. La rândul său, sistemul de semnalizare al MAPK este un mecanism ubicuitar, inițiat de diferiți stimuli extracelulari precum IGF1 sau insulina, care conduce la proliferarea și diferențierea celulară. Descoperirea receptorilor insulinei pe celula β pancreatică a fost oarecum neașteptată. Stimularea acestor receptori este făcută paracrin de către insulina deja secretată în spațiul extracelular. Odată cu detectarea receptorilor insulinici β-celulari
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
ubicuitar, inițiat de diferiți stimuli extracelulari precum IGF1 sau insulina, care conduce la proliferarea și diferențierea celulară. Descoperirea receptorilor insulinei pe celula β pancreatică a fost oarecum neașteptată. Stimularea acestor receptori este făcută paracrin de către insulina deja secretată în spațiul extracelular. Odată cu detectarea receptorilor insulinici β-celulari a fost pus în evidență întregul sistem de semnalizare i.c., care funcționează în cascadă pe calea IRS1 („Insulin Receptor Substrate 1”). S-a presupus inițial (124) că insulina poate activa rapid transcripția propriei gene
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
β (și ele de mai multe tipuri). Integrinele β1 sunt exprimate pe mai multe celule epiteliale, unde leagă colagenul, fibronectina, laminina 1 și laminina 5. Fibronectina, de exemplu, este o glicoproteină mare (~ 2500 aminoacizi), formatoare de fibrile prezente în matricea extracelulară și care se leagă de diferite integrine. Aceste molecule realizează nu numai legături între celule, dar participă și la recunoașterea celulelor învecinate și comunicarea dintre ele. Celulele β umane exprimă mai multe integrine de tipul ?3, ?5, ?6, ?v și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
mitocondriei β-celulare în producerea moleculelor de ATP, care intervine atât în declanșarea exocitozei (prin închiderea canalelor de KATP), cât și în susținerea sintezei de insulină sau a transportului insulinei din reticulul endoplasmic în granulele secretorii și de aici în spațiul extracelular prin procesul exocitozei. Pompele de Ca+2 din membrana plasmatică sau din reticulul endoplasmic sunt procese consumatoare de energie. Un rol important al mitocondriei este și acela al controlului eficienței energetice a metabolismului oxidativ, prin intermediul proteinelor decuplante (în celula β
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
mai mici componente ale citoscheletului și sunt formate tot din proteine globulare (molecule de G-actină). Prin polimerizarea G-actinei rezultă filamentul de F-actină cu structură de dublu ? helix. Citoscheletul mediază în cea mai mare măsură semnalele care vin din mediul extracelular. Segmentul i.c. al diferiților receptori vine în relație structurală ori funcțională cu citoscheletul actinic prin intermediul GTP-azelor mici. Una dintre cele mai studiate căi de semnalizare i.c. este cea care implică activarea proteinkinazei A (PKA). Aceasta este o kinază
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
insulină, cel puțin la nivelul de integrare a răspunsurilor simultane a celulelor β. 3. Fiziologia celulei β 3.1. Particularitățile metabolice ale celulei β pancreatice Celula β exprimă GLUT2, molecule care asigură captarea rapidă a glucozei indiferent de concentrația ei extracelulară. Factorul limitant de utilizare a glucozei este reprezentat de glucokinază, care este o hexokinază cu afinitate mică pentru glucoză. Aceasta explică de ce la concentrații mici ale glucozei e.c. (<2,5 mmol/l) puțină glucoză este fosforilată în celulele β, conducând
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
a exocitozei insulinei (81, 181). În contrast, în țesuturile periferice, izoformele hexokinazice de mare afinitate (tipurile I-III) sunt bine exprimate, permițând o fosforilare relativ constantă a glucozei. Aceasta garantează producerea de ATP necesară menținerii funcției celulare, chiar atunci când glucoza extracelulară scade sub 55 mg/dl (~ 2,5 mmol/l). Această valoare a glicemiei se află la -50% față de limita superioară a glicemiei normale (100 mg/dl). Alte câteva particularități metabolice β-celulare (dictate de expresia nuanțată a aparatului enzimatic) merită a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
proteinkinaza B a fost denumită astfel după ce s-au descoperit celelalte două proteinkinaze. Ele se prescurtează: PKA, PKC și PKB; b) Protein-tirozin-kinazele - catalizează fosforilarea resturilor tirozinice în moleculele țintă. Ele sunt de două tipuri: cele care sunt parte a domeniului extracelular al unor receptori membranari și cele complet intracelulare (care fac parte din evenimentele biochimice post-receptor); c) Proteinele fosfatazice - catalizează desfacerea fosforului din enzima activă, pe care o inactivează (o readuce în forma inactivă). d) Proteinkinazele de activarea mitogenică (MAPK) - participă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
celule β (180). Regenerarea celulelor β (prin neogeneză sau replicare) necesită, pe lângă intervenția factorilor de creștere, prezența necondiționată a glucozei. De altfel, metabolismul glucozei activează toate căile de semnalizare intra-β-celulară, influențând toate kinazele: calmodulinkinaza, proteinkinaza A, proteinkinaza C, kinazele reglate extracelular, proteinkinazele de activare mitogenică (MAPK) și kinazele fosfatidil inozitol 3. Aceste efecte sunt mediate de creșterea concentrației intracelulare a calciului, la rândul ei indusă de depolarizarea membranei celulare. În paralel, depolarizarea membranei celulare activează și factorii de transcripție NF-kB. În
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
2 variază între 30-100 m/secundă (11). Sincronicitatea oscilațiilor calciului i.c. este atribuită sincronicității potențialului de membrană ce apare consecutiv în toate celulele insulare. Dacă cuplarea i.c. este strict electrică prin joncțiunile i.c., ori dacă implică semnale extracelulare, nu se știe încă, dar se presupune că ar putea avea un control nervos (163). Existența unor pulsații glicemice care preced pulsațiile insulinosecretorii ar putea modifica imaginea actuală privind geneza acestor pulsații (163). Recent s-a constatat că o celulă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
sunt deplasate către membrana celulară, unde intervin proteinele de ancorare (de apropiere a granulelor secretorii de fața internă a membranei celulare, denumite v-SNARE) și apoi de fuziune cu această membrană (denumite t-SNARE), care varsă conținutul lor în spațiul extracelular, de unde sunt preluate în torentul circulator. Mașinăria exocitotică din celulele β poartă numele de SNARE („Soluble N-Ethylnaleinide Sensitive Factor Attachment Protein Receptor”), o clasă de proteine asemănătoare cu cele care mediază eliberarea neurotransmițătorilor. Aceste proteine care induc exocitoza interacționează între
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
intensă în insulinoame, datorită creșterii sintezei peptidului și scăderii clearance-ului său din celula β. Generarea amiloidului este un proces progresiv declanșat de un nucleu inițial de polimerizare care ulterior se autoamplifică. Depozitele de amiloid se formează atât intra cât și extracelular. Amiloidoza insulelor pancreatice a fost întâlnită des la pacienții cu T2DM decedați după o evoluție îndelungată a bolii. La aceeași vechime a bolii, amiloidoza pancreatică se întâlnește mai frecvent în tipul 2 de diabet. În unele cazuri, insulele invadate de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
comentari Caracterul de boală multisistemică este validat de afectarea mai multor structuri, în organe diferite (deci de manifestările extrarenale) și, mai ales, de datele recente ale biologiei celulare care au evidențiat alterări ale interacțiunilor celulă celulă și/ sau celulă matrice extracelulară în diferite organe (4). Chiștii renali în ADPKD sunt multipli, bilaterali, se formează în orice segment al nefronului (printr-o proliferare celulară și activitate secretorie anormală a epiteliului). Ei se dezvoltă difuz și progresiv, cresc lent în mărime, afectând parenchimul
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
diferențierea și morfogeneza în cursul nefrogenezei sunt: HGF/SF, GDNF, FGF2, IGF I și II, TGF-µ, PDGF 6. Ei acționează prin intermediul unor receptori; mulți dintre ei conțin un domeniu intracelular tirozin-kinază, care devine fosforiat atunci când ligandul se fixează pe domeniul extracelular. Așa este cazul receptorului met pe care se fixează HGF/SF sau receptorul ret cu ligandul GDNF. Mutațiile genelor pentru acești receptori perturbă nefrogeneza (11). Factorul de creștere fibroblastică 2 (FGF2) intervine în primele etape morfogenetice de conversie mesenchimală în
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
prin valve ureterale, poate inhiba nefrogeneza prin intermediul TGF-b. Și duce la displazii renale sau agenezii (7, 9). Molecule de adeziune celulă-matrice și celulă-celulă A treia clasă majoră de molecule exprimată în timpul nefrogenezei este reprezentată de moleculele de adeziune (5). Matricea extracelulară în metanefros este alcătuită dintr-o combinație de proteine structurale: colagen I și IV, fibronectină, laminină, nidogen/entactin, proteoglicani. Moleculele matricei interacționează unele cu altele, precum și cu celulele epiteliale și mesenchimale, prin intermediul unor molecule de suprafață celulară, ca integrinele și
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
epiteliu și formarea unităților nefretice în blastemul metanefretic, iar acesta induce ramificarea corectă a mugurelui. Factorii implicați în aceste procese și mecanismele reglatoare încep să fie identificate cu ajutorul tehnicilor moleculare (3, 5, 7, 10). Receptor FGF2 Factor de transcripție Proteoglican extracelular ? Formarea blastemului metanefretic se face sub influența unor gene homeobox (de ex, lim1), care sunt exprimate în mesodermul intermediar și implicate în specificarea și organizarea diferitelor sale segmente, deci în formarea (specificarea) mesonefrosului și blastemului metanefretic; mutația experimentală a genei
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
perlecan, laminină și entactină). Proteoglicanii, prin încărcarea electrică negativă, conferă membranei bazale un pronunțat caracter polianionic. Repartiția acestora este neomogenă, fapt ce determină o permeabilitate diferită zonală (așa-numiții pori ai membranei bazale). Mesangiul Mesangiul este format dintr-o matrice extracelulară și o populație celulară; se găsește situat sub forma unui ax în lobulul glomerular. Matricea mesangială constituie suportul pentru ansele capilare într-un lobul, umplând spațiile dintre acestea. în aceste zone, membrana bazală face corp comun cu matricea, astfel că
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
caracteristici comune: celulele epiteliale prezintă o evidentă juxtapoziție; există numeroase molecule de adeziune celulară și sisteme joncționale specializate; celulele epiteliale au o marcată polaritate; citoplasma conține un citoschelet în care predomină filamentele intermediare de citocheratină; celulele stabilesc relații cu matricea extracelulară (MEC) prin molecule de adeziune. Polarizarea reprezintă o asimetrie evidentă, tradusă prin distribuția organitelor celulare, specializări ale membranei plasmatice, distribuția unor proteine structurale de membrană. Astfel, se pot distinge: domeniul apical, reprezentat de fața luminală, adaptată procesului de resorbție; domeniul
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
al acestora se leagă de proteinele de placă (desmoplachina I și II); contactul focal sau placa de aderență conține, de asemenea, integrine (mai frecvent a5 b1). Lanțul b1 se va lega intracelular de filamentele de actină prin intermediul vinculinei și talinei; extracelular, integrinele vor recunoaște laminina și fibronectina. Membrana domeniului bazolateral mai conține receptori pentru glicozaminoglicani, pentru acid hialutronic (CD44), receptori tirozin kinaze (RTK) pentru factori de creștere. Comunicarea cu MEC se mai realizează și prin glicoziltransferază. Acest grup de proteine-enzime joacă
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
1 este o glicoproteină membranară multifuncțională, alcătuită din trei segmente. Segmentul extramembranar (N-terminal) este mare (2579 aminoacizi) și are șase domenii structurale distincte, prin care policistina ar putea îndeplini mai multe funcții (36): interacțiunea celulă-celulă sau celulă-proteine din matricea extracelulară, deoarece unele domenii se asociază cu alte proteine extracelulare (catenine, E-cadherina, actine, integrine); receptor; în controlul apoptozei (moartea celulară programată); în reglarea canalelor ionice, prin ultimul domeniu extracelular (deci juxtamembranar), numit și modulul REJ. Segmentul transmembranar (domeniile 7-11) este implicat
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
segmente. Segmentul extramembranar (N-terminal) este mare (2579 aminoacizi) și are șase domenii structurale distincte, prin care policistina ar putea îndeplini mai multe funcții (36): interacțiunea celulă-celulă sau celulă-proteine din matricea extracelulară, deoarece unele domenii se asociază cu alte proteine extracelulare (catenine, E-cadherina, actine, integrine); receptor; în controlul apoptozei (moartea celulară programată); în reglarea canalelor ionice, prin ultimul domeniu extracelular (deci juxtamembranar), numit și modulul REJ. Segmentul transmembranar (domeniile 7-11) este implicat în transmiterea de mesaje (recepționate de porțiunea extramembranară) spre
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
putea îndeplini mai multe funcții (36): interacțiunea celulă-celulă sau celulă-proteine din matricea extracelulară, deoarece unele domenii se asociază cu alte proteine extracelulare (catenine, E-cadherina, actine, integrine); receptor; în controlul apoptozei (moartea celulară programată); în reglarea canalelor ionice, prin ultimul domeniu extracelular (deci juxtamembranar), numit și modulul REJ. Segmentul transmembranar (domeniile 7-11) este implicat în transmiterea de mesaje (recepționate de porțiunea extramembranară) spre citoplasmă și nucleu (26). De remarcat că regiunea ultimelor patru domenii transmembranare ale policistinei 1 are 25% identitate și
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
2 cu proteinele ce alcătuiesc canalele de calciu dependente de voltaj și prezența modulului REJ în policistina 1 conferă acestor proteine posibilitatea ca ele să funcționeze ca un canal ionic. Pe de altă parte, interacțiunile policistinei 1 cu diferite proteine extracelulare, precum și cu integina sugerează posibilitatea ca policistina 1 să fie o componentă importantă a unui complex multiproteic ce leagă matricea extracelulară la citoscheletul de actină. Se crede că policistina 2 acționează, împreună cu policistina 1, în diferite puncte ale unei căi
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
posibilitatea ca ele să funcționeze ca un canal ionic. Pe de altă parte, interacțiunile policistinei 1 cu diferite proteine extracelulare, precum și cu integina sugerează posibilitatea ca policistina 1 să fie o componentă importantă a unui complex multiproteic ce leagă matricea extracelulară la citoscheletul de actină. Se crede că policistina 2 acționează, împreună cu policistina 1, în diferite puncte ale unei căi comune de semnalizare, esențială pentru tubulogeneză (36). 2. Mecanisme moleculare posibil a fi implicate în producerea ADPKD Cele două forme genetice
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
diferitelor tipuri de celule epiteliale din structura nefronului), precum și în mecanismele de control ale proliferării celulare, dependente de contactul intercelular (Ward et al., 1996). Se crede că policistina 1 ar funcționa ca un receptor pentru un ligand necunoscut din matricea extracelulară care controlează sau mediază o cale de semnalizare ce comunică celulelor epiteliale informația pozițională necesară în structura nefronului. în această cale ar acționa și policistina 2 (dar în aval de policistina 1). Mutația genei PKD 1 ar duce, prin absența
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]