13,216 matches
-
validarea rezultatelor fiind necesare studii suplimentare [5, 22-24]. Cel puțin două studii au evidențiat o incidență crescută a mutațiilor activatoare KRAS în CCAp comparativ cu CCAi (53% versus 17%) [25, 26]. O frecvență scăzută a fost raportată în cazul mutațiilor genelor BRAF, N-RAS sau PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase), fiind considerate evenimente rare în carcinogeneza biliară [5, 25, 27]. În cazul izoformei B-RAF a genei RAF, cea mai frecventă mutație este localizată în exonul 15 (tranziția T/A)[28]. Membrii familiei kinazelor
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
comparativ cu CCAi (53% versus 17%) [25, 26]. O frecvență scăzută a fost raportată în cazul mutațiilor genelor BRAF, N-RAS sau PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase), fiind considerate evenimente rare în carcinogeneza biliară [5, 25, 27]. În cazul izoformei B-RAF a genei RAF, cea mai frecventă mutație este localizată în exonul 15 (tranziția T/A)[28]. Membrii familiei kinazelor receptoare EGFR sunt mediatori potenți ai colangiocarcinogenezei. Dintre aceștia EGFR (ErbB1) prin legarea liganzilor solubili precum TGF-α, amfiregulina și EGF este indusă activarea
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
neu/ErbB2, cunoscut a fi un puternic inductor de semnale mitogene [32]. În termeni prognostici, mutațiile EGFR se corelează cu progresia tumorală și cu supraviețuirea redusă, în timp ce supraexpresia HER2/ErbB2 este un eveniment genetic timpuriu [33]. Mutațiile genetice la nivelul genelor β-cateninei și Axinei-1 sunt evenimente întâlnite rar în CCA, doar în câteva studii fiind raportată o localizare anormală nucleară (15%) și o reducere a expresiei membranare a β-cateninei [34]. Insuficient explorată este implicarea căii Hedgehog în patogeneza CCAi, deși câteva
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
nucleară (15%) și o reducere a expresiei membranare a β-cateninei [34]. Insuficient explorată este implicarea căii Hedgehog în patogeneza CCAi, deși câteva studii preclinice au demonstrat un rol indirect al acestei cascade de semnalizare celulară în promovarea tumorigenezei [35, 36]. Genele supresoare tumorale Alături de oncogene și genele supresoare tumorale sunt implicate în dezvoltarea și progresia CCA. Inactivarea genei supresoare tumorale TP53, ale cărei mutații au fost evidențiate în peste 50% dintre malignitățile umane, a fost detectată în CCA cu o frecvență
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
expresiei membranare a β-cateninei [34]. Insuficient explorată este implicarea căii Hedgehog în patogeneza CCAi, deși câteva studii preclinice au demonstrat un rol indirect al acestei cascade de semnalizare celulară în promovarea tumorigenezei [35, 36]. Genele supresoare tumorale Alături de oncogene și genele supresoare tumorale sunt implicate în dezvoltarea și progresia CCA. Inactivarea genei supresoare tumorale TP53, ale cărei mutații au fost evidențiate în peste 50% dintre malignitățile umane, a fost detectată în CCA cu o frecvență de 21% [37]. Incidența specifică și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
în patogeneza CCAi, deși câteva studii preclinice au demonstrat un rol indirect al acestei cascade de semnalizare celulară în promovarea tumorigenezei [35, 36]. Genele supresoare tumorale Alături de oncogene și genele supresoare tumorale sunt implicate în dezvoltarea și progresia CCA. Inactivarea genei supresoare tumorale TP53, ale cărei mutații au fost evidențiate în peste 50% dintre malignitățile umane, a fost detectată în CCA cu o frecvență de 21% [37]. Incidența specifică și tipul mutațiilor TP53 au fost analizate în câteva studii prin metode
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
secvențiere genomică, fiind mai frecvent întâlnite tranzițiile (G :C/A :T) în exonii 5,6,7 și 8 și mai puțin transversiile (G-T) [38, 39]. În cazul SMAD4, o altă genă supresoare inactivată frecvent în tumorile gastro-intestinale, pierderea funcției genei a fost observată mai ales în CCAe care apar în porțiunea distală a ductului biliar comun, în vecinătatea pancreasului, organ în care mutațiile SMAD4 sunt des raportate [40, 41]. Gena APC (Adenomatous Polyposis Coli) este o genă supresoare tumorală care
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
porțiunea distală a ductului biliar comun, în vecinătatea pancreasului, organ în care mutațiile SMAD4 sunt des raportate [40, 41]. Gena APC (Adenomatous Polyposis Coli) este o genă supresoare tumorală care reglează diferite căi de semnalizare intracelulară. Mecanismul de inactivare a genei frecvent întâlnit în cancerul colo-rectal constă în mutația unei alele urmată de pierderea heterozigozității (LOH). În CCA au fost descrise frecvent mutații ale APC, multe în stadiile incipiente ale carcinogenezei biliare [42]. Mutațiile somatice ale genelor IDH1 și IDH2 (isocitrate
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
Mecanismul de inactivare a genei frecvent întâlnit în cancerul colo-rectal constă în mutația unei alele urmată de pierderea heterozigozității (LOH). În CCA au fost descrise frecvent mutații ale APC, multe în stadiile incipiente ale carcinogenezei biliare [42]. Mutațiile somatice ale genelor IDH1 și IDH2 (isocitrate dehydrogenases) care determină creșteri ale nivelului proteinei p53 și hipermetilarea ADN, au fost identificate în 28% dintre CCAi, frecvența fiind mai mare decât în CCAp și CCAd (7%) [43- 45]. Metabolitul 2-hidroxiglutaratul (2-HG) este utilizat ca
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
de un studiu recent bazat pe o colaborare internațională pentru secvențierea exomică a unor cazuri de CCAi, studiu la care a participat și echipa de la Institutul Fundeni, în care a fost dovedit rolul în colangiocarcinogeneză a mutațiilor inactivatoare ale unor gene implicate în remodelarea cromatinei precum BAP1, ARID1A și PBRM1, mutațiile uneia dintre aceste gene fiind găsite în peste jumătate dintre cazurile secvențiate [48]. De asemenea, în CCAi analizate au fost identificate și mutații ale genelor IDH1 și IDH2, în schimb
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
cazuri de CCAi, studiu la care a participat și echipa de la Institutul Fundeni, în care a fost dovedit rolul în colangiocarcinogeneză a mutațiilor inactivatoare ale unor gene implicate în remodelarea cromatinei precum BAP1, ARID1A și PBRM1, mutațiile uneia dintre aceste gene fiind găsite în peste jumătate dintre cazurile secvențiate [48]. De asemenea, în CCAi analizate au fost identificate și mutații ale genelor IDH1 și IDH2, în schimb mutațiile genei supresoare TP53 au fost mai frecvente în carcinomul veziculei biliare. Într-un
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
a mutațiilor inactivatoare ale unor gene implicate în remodelarea cromatinei precum BAP1, ARID1A și PBRM1, mutațiile uneia dintre aceste gene fiind găsite în peste jumătate dintre cazurile secvențiate [48]. De asemenea, în CCAi analizate au fost identificate și mutații ale genelor IDH1 și IDH2, în schimb mutațiile genei supresoare TP53 au fost mai frecvente în carcinomul veziculei biliare. Într-un alt studiu realizat cu participarea echipei de la Institutul Fundeni, prin secvențierea exomică a unor cazuri de CCA cu etiologie diferită (infecție
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
în remodelarea cromatinei precum BAP1, ARID1A și PBRM1, mutațiile uneia dintre aceste gene fiind găsite în peste jumătate dintre cazurile secvențiate [48]. De asemenea, în CCAi analizate au fost identificate și mutații ale genelor IDH1 și IDH2, în schimb mutațiile genei supresoare TP53 au fost mai frecvente în carcinomul veziculei biliare. Într-un alt studiu realizat cu participarea echipei de la Institutul Fundeni, prin secvențierea exomică a unor cazuri de CCA cu etiologie diferită (infecție cu parazitul Opisthorchis viverrini pentru CCA din
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
secvențierea exomică a unor cazuri de CCA cu etiologie diferită (infecție cu parazitul Opisthorchis viverrini pentru CCA din Asia versus CCA nonparazitare din Europa) au fost identificate și raportate pentru prima dată în literatura de specialitate mutații somatice recurente în genele BAP1 și ARID1A. Prin compararea datelor provenite de la cele două tipuri de CCA analizate, au fost raportate diferențe cu semnificație statistică între pattern-urile mutaționale ale genelor BAP1, IDH1 și IDH2, care sunt mai frecvent implicate în patogeneza CCA nonparazitare
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
și raportate pentru prima dată în literatura de specialitate mutații somatice recurente în genele BAP1 și ARID1A. Prin compararea datelor provenite de la cele două tipuri de CCA analizate, au fost raportate diferențe cu semnificație statistică între pattern-urile mutaționale ale genelor BAP1, IDH1 și IDH2, care sunt mai frecvent implicate în patogeneza CCA nonparazitare, demonstrând că etiologiile diferite pot induce mutații somatice distincte pentru același tip de tumoră, ceea ce reprezintă o oportunitate pentru terapia personalizată în acest tip de tumoră [49
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
somatice distincte pentru același tip de tumoră, ceea ce reprezintă o oportunitate pentru terapia personalizată în acest tip de tumoră [49]. Alte studii în care a fost analizată incidența mutațiilor somatice în CCA induse de infestarea cu paraziți, au identificat, pe lângă gene cunoscute precum K-RAS și TP53, mutații ale altor 10 gene implicate în modificarea histonelor, instabilitatea genomică și semnalizarea proteinei G (MLL3, ROBO2, PEG3 și GNAS) [50]. Instabilitatea cromozomială (InsC) Analizele de hibridizare genomică comparativă (CGH) realizate pe probe tumorale de
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
oportunitate pentru terapia personalizată în acest tip de tumoră [49]. Alte studii în care a fost analizată incidența mutațiilor somatice în CCA induse de infestarea cu paraziți, au identificat, pe lângă gene cunoscute precum K-RAS și TP53, mutații ale altor 10 gene implicate în modificarea histonelor, instabilitatea genomică și semnalizarea proteinei G (MLL3, ROBO2, PEG3 și GNAS) [50]. Instabilitatea cromozomială (InsC) Analizele de hibridizare genomică comparativă (CGH) realizate pe probe tumorale de CCA (intrahepatic, perihilar și distal) au identificat adiții de material
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
50]. Instabilitatea cromozomială (InsC) Analizele de hibridizare genomică comparativă (CGH) realizate pe probe tumorale de CCA (intrahepatic, perihilar și distal) au identificat adiții de material genetic la nivelul cromozomilor 16q, 17p, 17q, 19p și 19q, regiuni în care sunt prezente genele ERBB2, MEK2 (mitogenactivated protein kinase 2) și PDGFB (plateletderived growth factor-beta)[51]. O meta-analiză a un număr de cinci studii în care au fost examinate numai probe de CCAi a raportat adiții de material genetic la nivelul cromozomilor 1q, 5p
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
importantă complexitate cariotipică, discrepanțele dintre rezultate fiind datorate diferențelor de etnicitate și de background-ul etiologic [52-56]. La acestea se adaugă numărul mic de cazuri analizate în cadrul fiecărui studiu, ceea ce limitează interpretarea datelor. MECANISME EPIGENETICE ÎN COLANGIOCARCINOM Metilarea ADN Inactivarea genelor supresoare tumorale cu rol esențial în reglarea ciclului celular și a proliferării se realizează prin metilarea aberantă a insulelor CpG din regiunea promotoare cauzând represarea transcripției. În 83% dintre CCA gena CDKN2A/INK4A ce codifică proteina CKI p16INK4A a fost
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
permite intrarea necontrolată a celulelor în faza S a ciclului celular. Și alți reglatori al ciclului celular au fost găsiți inactivați în CCA cum sunt p14ARF (inactivat în 25% dintre CCA) și p16INK4B (în 50% dintre CCA analizate)[39]. Dintre genele supresoare tumorale analizate Semaphorin 3B (100% dintre CCA), RassF1A (65,3%) și p73 (36,1%) au fost găsite inactivate prin acest mecanism epigenetic [57-59]. În cazul genelor MMR, unele studii au găsit inactivarea epigenetică a genelor hMLH1 și MGMT (O6-methylguanine-DNA
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
în 25% dintre CCA) și p16INK4B (în 50% dintre CCA analizate)[39]. Dintre genele supresoare tumorale analizate Semaphorin 3B (100% dintre CCA), RassF1A (65,3%) și p73 (36,1%) au fost găsite inactivate prin acest mecanism epigenetic [57-59]. În cazul genelor MMR, unele studii au găsit inactivarea epigenetică a genelor hMLH1 și MGMT (O6-methylguanine-DNA methyltransferase) în 23,6 % respectiv 33% dintre CCA. Represia transcripțională a MGMT a fost asociată cu acumularea de mutații GC-AT în gena TP53 și mutații ale genei
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
CCA analizate)[39]. Dintre genele supresoare tumorale analizate Semaphorin 3B (100% dintre CCA), RassF1A (65,3%) și p73 (36,1%) au fost găsite inactivate prin acest mecanism epigenetic [57-59]. În cazul genelor MMR, unele studii au găsit inactivarea epigenetică a genelor hMLH1 și MGMT (O6-methylguanine-DNA methyltransferase) în 23,6 % respectiv 33% dintre CCA. Represia transcripțională a MGMT a fost asociată cu acumularea de mutații GC-AT în gena TP53 și mutații ale genei K-RAS [60]. O altă genă GSTP1 (glutathione S-transferase
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
genelor MMR, unele studii au găsit inactivarea epigenetică a genelor hMLH1 și MGMT (O6-methylguanine-DNA methyltransferase) în 23,6 % respectiv 33% dintre CCA. Represia transcripțională a MGMT a fost asociată cu acumularea de mutații GC-AT în gena TP53 și mutații ale genei K-RAS [60]. O altă genă GSTP1 (glutathione S-transferase P1) a fost găsită inactivată în CCA prin hipermetilarea promotorului cu o frecvență cuprinsă între 6% și 34% în funcție de studiu. Genele GSTP1 codifică o familie de enzime cu rol în detoxificare
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
acumularea de mutații GC-AT în gena TP53 și mutații ale genei K-RAS [60]. O altă genă GSTP1 (glutathione S-transferase P1) a fost găsită inactivată în CCA prin hipermetilarea promotorului cu o frecvență cuprinsă între 6% și 34% în funcție de studiu. Genele GSTP1 codifică o familie de enzime cu rol în detoxificare care inactivează electrofilic carcinogenii prin conjugare cu glutation [58]. În cazul mediatorilor inflamației implicați în procesul de transformare malignă a colangiocitelor, unele studii au demonstrat că supraexpresia IL-6 este datorată
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
familie de enzime cu rol în detoxificare care inactivează electrofilic carcinogenii prin conjugare cu glutation [58]. În cazul mediatorilor inflamației implicați în procesul de transformare malignă a colangiocitelor, unele studii au demonstrat că supraexpresia IL-6 este datorată inactivării epigenetice a genei SOCS3 și EGFR prin hipermetilarea regiunilor promotoare [10, 61]. ROLUL MICROARN (MIARN) ÎN DIAGNOSTICUL CCA O expresie anormală a miARN a fost evidențiată și în CCA, iar o analiză extinsă a expresiilor miARN a evidențiat profile specifice ale miARN cu
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]