1,671 matches
-
și egale, în schimb nivelul glicemiei la steady-state prezintă variații interindividuale: nivelurile mai mari ale glicemiei sunt produse „de o rezistență (impedanță) la captarea glucozei, cel mai probabil la nivelul transportului prin membrana celulară dar posibil incluzând de asemenea utilizarea intracelulară a glucozei.” (34) Investigând prin această metodă două grupe de subiecți (normali și diabetici), Shen, Reaven și Farquhar au raportat realizarea unor niveluri aproape identice ale insulinemiei la steady-state (valori medii de 93 respectiv 97 *U/ml) la cele două
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92229_a_92724]
-
de glucoză, iar prezența lor în ficat ar putea facilita efectul permisiv al insulinei la acest nivel. Scăderea insulinorezistenței adipocitare pate fi atribuită scăderii producției de citokine adipocitare (TNF, rezistină și posibil leptină). Stimularea PPAR? ar putea activa căi metabolice intracelulare insulinosensibile ducând ulterior la ameliorarea homeostaziei glicemice. Se discută și despre alte efecte ale tiazolidindionelor rezultate din stimularea PPAR? cum ar fi: intervenția asupra inflamației, fibrinolizei, aterogenezei, a căror semnificație nu este încă stabilită (a se vedea și capitolul dedicat
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Ovidiu Brădescu () [Corola-publishinghouse/Science/92268_a_92763]
-
durată de supraviețuire semnificativ mai mare față de genotipul AA [60]. Factorul insulinic de creștere (IGF) Axul IGF cuprinde IGF1 și IGF2, receptorii IGF1R și IGF2R, familia proteinelor de legare ale IGF (IGFBP 1-6) și proteinele care sunt implicate în semnalizarea intracelulară. Axul IGF are rol esențial în menținerea homeostaziei tisulare, reglarea ciclului celular, în diferențierea și migrarea celulară [61, 62]. Gena IGF 1 codifică o proteină cu o structură și funcție asemănătoare insulinei, iar receptorii IGF, au o supraexpresie în celulele
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
și PC2 prezintă acumulări ale proinsulinei ne-clivate la una sau alta din legăturile corespunzătoare. Celula β pancreatică are multe particularități, dar funcțiile celulare de bază sunt aceleași ca și în alte celule. Una dintre acestea este legată de transportul intracelular al moleculelor proteice sintetizate în ribozomi după codul genetic preluat de mRNA din ADN-ul nuclear. În momentul în care o nouă proteină este sintetizată, ea este însoțită de o „foaie de parcurs”, menținându-se destinația finală: proteină structurală mitocondrială
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
etc. Proteinele G se cuplează la sute de receptori care leagă hormoni, neurotransmițători sau factori de creștere. Receptorii care pot cupla proteinele G heterodinamice conțin, de regulă, 7 domenii transmembranare, cu terminalul NH2 în spațiul extracelular și cu terminalul COOH intracelular. Se pare că o proteină G poate acționa mai multe tipuri de receptori. Această versatilitate a proteinelor G s-ar putea datora variațiilor mari în subunitățile ?, β, ?. Evident, formarea diferitelor subunități ale proteinelor G are loc sub controlul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
specifice se realizează prin intermediul unor molecule „transmițător” al fosfatului (modelul „ping-pong”), GDP primind sau eliberând molecule de fosfat. Deși inițial s-a considerat că proteinele G acționează numai în membrana plasmatică a celulei, ele au fost identificate și în organitele intracelulare. În celula β pancreatică au fost identificate 13 proteine G heterotrimerice de tip ? (variația în subunitatea ?), fără a se putea identifica încă intervenția lor în procesele fiziologice specifice. Se presupune că un tip de molecule G cu greutate
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
un proces continuu. Pentru menținerea structurilor organismului în stare funcțională, sinteza proteică trebuie să fie egală cu procesul catabolic. În această resinteză sunt folosiți în mod egal aminoacizii aduși din alimentele ingerate și cei eliberați prin proteoliză (10). Transportul activ intracelular al aminoacizilor se face împotriva gradientului de concentrație existent, cel mai mare gradient fiind înregistrat pentru glutamat și cel mai mic pentru aminoacizii ramificați. Transportul activ este consumator de energie și este stimulat de insulină. Sistemele de transport variază de la
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
aminoacizii neesențiali (alanină, glicocol și glutamină). Perfuziile folosite în clampul euglicemic/hiperinsulinemic conduce la o scădere a proteolizei cu maxim 40%, sugerând că numai o parte din țesuturi răspund prin scăderea proteolizei. Efectul antiproteolitic poate fi localizat în reacțiile biochimice intracelulare (10). Sinteza proteică este stimulată de insulină prin creșterea masei ribozomale și a eficienței lor translaționale. Aceste mecanisme au fost evidențiate mai mult la animal și sunt confirmate ca prezență și la om. Oxidarea aminoacizilor (ca sursă energetică) crește în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
proces de „cooperare negativă” determinat de modificări conformaționale la nivelul lanțului ?. În condiții de creștere importantă a insulinemiei, ca mecanism protector, se produce diminuarea numărului receptorilor insulinici, proces denumit „down regulation”. După legarea insulinei de receptor semnalele se transmit intracelular prin intermediul a 4 zone importante funcțional: zona juxtomembranoasă, domeniul de legare ATP, regiunea reglatoare și extremitatea C terminală. În domeniul de legare ATP există 3 situsuri de autofosforilare având ca suport tirozina: Tir 1146, Tir 1150, Tir 1151. Autofosforilarea segmentului
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
secvențele funcționale ale insulinosecreției: intrarea glucozei în celulă prin difuziune facilitată; activarea glucokinazei; fosforilarea glucozei și declanșarea glicolizei anaerobe și apoi aerobe (oxidative) în ciclul Krebs; creșterea raportului ATP/ADP; închiderea canalelor KATP; depolarizarea membranei celulare; deschiderea canalelor CaVOLT; influxul intracelular de Ca+2; creșterea concentrației Ca+2 liber din citoplasmă; activarea mașinăriei exocitotice. Toate aceste etape vor fi descrise în detaliu ulterior. Aici menționăm numai principalele molecule implicate în exocitoză (tabel 2). Pe lângă acest mecanism „de bază” al secreției de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
proliferarea celulelor β pancreatice și inhibarea căilor apoptotice. Aceste efecte sunt mediate de principalele kinaze intra-β-celulare: PI3-K („Phosphoinositol-3-Kinase”) și MAPK („Mitogen Activated Protein Kinase”). Receptori pentru IP3 (IP3-R) sunt prezenți pe membrana celulei β, dar și pe membranele unor structuri intracelulare (reticul endoplasmic, nucleu sau granule secretorii). Acești receptori reglează fluxul intercompartimental de calciu, realizând concentrațiile critice ale acestui cation în celula β, declanșând procesul exocitozei. La rândul său, sistemul de semnalizare al MAPK este un mecanism ubicuitar, inițiat de diferiți
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
marcând efervescenta perioadă a descrierii „structurii fine” (electron-microscopice) a componentelor de bază ale celulei. În interiorul mitocondriei se găsește matricea, iar în matrice este dispus ADN-ul mitocondrial (reprezentat de ~ 1000 copii). Rețeaua reticulară mitocondrială pare a funcționa ca adevărate cabluri intracelulare, capabile să transporte energia produsă într-o altă parte a celulei care necesită energie. Dinamica Ca+2 și funcțiile acestui cation pot fi mai bine explicate prin existența sistemului reticular intracelular. Relația procesului apoptozei cu funcția metabolică mitocondrială pe de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Rețeaua reticulară mitocondrială pare a funcționa ca adevărate cabluri intracelulare, capabile să transporte energia produsă într-o altă parte a celulei care necesită energie. Dinamica Ca+2 și funcțiile acestui cation pot fi mai bine explicate prin existența sistemului reticular intracelular. Relația procesului apoptozei cu funcția metabolică mitocondrială pe de o parte, și cu metabolismul Ca+2 pe de altă parte, poate fi explicată mai ușor ținând seama de această structură. În acest fel, mitocondria poate funcționa ca purtătoarea vieții (prin
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
parte, poate fi explicată mai ușor ținând seama de această structură. În acest fel, mitocondria poate funcționa ca purtătoarea vieții (prin energia pe care o furnizează) sau, dimpotrivă, ca purtătoarea morții celulare (apoptoză). Vectorul apoptozei poate fi modificarea Ca+2 intracelular. Mitocondria folosește o combinație de proteine, transportori, proteine de transport pentru electroni și enzime ce mediază extragerea energiei din legăturile chimice ale principiilor nutritive energetice, pe care le depozitează sub formă de ATP (53). Membrana externă a mitocondriei este prevăzută
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Protein”). În concluzie, citoscheletul trebuie privit ca principalul sistem de comunicare și transport din celula β, asigurând nu numai sintezele proteice specifice, dar și eliberarea lor în circulație în funcție de nevoi. 2.2.8. Lizozomii și peroxizomii Lizozomii sunt mici organite intracelulare foarte bogate în enzime „de digestie”. Aici are loc desfacerea moleculelor de proinsulină sau insulină care prezintă anomalii structurale, sau a moleculelor de insulină produse în exces. Ei funcționează în corelație strânsă anatomică și funcțională cu reticulul endoplasmic rugos și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
la -50% față de limita superioară a glicemiei normale (100 mg/dl). Alte câteva particularități metabolice β-celulare (dictate de expresia nuanțată a aparatului enzimatic) merită a fi menționate: slaba expresie a lactat-dehidrogenazei împiedică transformarea piruvatului în lactat (și scăderea pH-ului intracelular), mecanism biochimic important în condiții de hipoxie, care permite menținerea unei suficiente producții de ATP. În alte celule, aceasta se obține cu prețul acumulării de lactat și în consecință cu scăderea pH-ului i.c., lucru inacceptabil pentru celula β
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de malonil-CoA. Acest intermediar biochimic reprezintă un alt component al „senzorului de carburanți” din celula β. Creșterea i.c. a malonil-CoA inhibă captarea mitocondrială a acizilor grași cu lanț lung la nivelul carnitin-palmitoil-transferazei-1 (CPT1), stimulând în schimb reesterificarea lor. Homeostazia intracelulară a acizilor grași (reglată de funcția de senzor metabolic a Malonil-CoA) constituie un element esențial pentru funcția normală β pancreatică (194). Alterarea homeostaziei lipidice β-celulare, însoțită de acumularea sau depleția de lipide în aceste celule, joacă un rol important în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
au descoperit celelalte două proteinkinaze. Ele se prescurtează: PKA, PKC și PKB; b) Protein-tirozin-kinazele - catalizează fosforilarea resturilor tirozinice în moleculele țintă. Ele sunt de două tipuri: cele care sunt parte a domeniului extracelular al unor receptori membranari și cele complet intracelulare (care fac parte din evenimentele biochimice post-receptor); c) Proteinele fosfatazice - catalizează desfacerea fosforului din enzima activă, pe care o inactivează (o readuce în forma inactivă). d) Proteinkinazele de activarea mitogenică (MAPK) - participă în inducerea acțiunii mitogene a insulinei. e) Kinaza
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
reprezentativ intermediar biochimic pentru homeostazia energetică a organismului. Nivelul glucozei sanguine este controlat strâns de către reglarea precisă a eliberării insulinei din celulele β pancreatice (46). Această funcție homeostatică depinde de captarea glucozei în celulele β și de căile „de sensibilizare” intracelulară care influențează ritmul exocitozei. Teoretic toate etapele importante (pe care le vom expune oarecum didactic în 7 segmente) pot fi influențate de factori endocrini (glucagonul, GLP1 - peptidul glucagonic și GIP - peptidul insulinotrop glucozo-dependent), nervoși (simpatic/parasimpatic) sau factori metabolici (alții
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
a glucozei. De altfel, metabolismul glucozei activează toate căile de semnalizare intra-β-celulară, influențând toate kinazele: calmodulinkinaza, proteinkinaza A, proteinkinaza C, kinazele reglate extracelular, proteinkinazele de activare mitogenică (MAPK) și kinazele fosfatidil inozitol 3. Aceste efecte sunt mediate de creșterea concentrației intracelulare a calciului, la rândul ei indusă de depolarizarea membranei celulare. În paralel, depolarizarea membranei celulare activează și factorii de transcripție NF-kB. În forma lui inactivă, NF-kB este un complex alcătuit din 3 subunități: o subunitate de 50 kDa, alta de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
compensată de „capacitatea” lor mare, ceea ce asigură o rapidă pătrundere în interiorul celulei β. Mica afinitate a GLUT2 pentru glucoză ține de terminalul COOH al aminoacidului 32. Figura 6. Transportorul de glucoză cuprinde 12 domenii aminoacidice transmembranare care încep și sfârșesc intracelular, la o extremitate cu NH3, la cealaltă cu COOH Transportorii GLUT1 și GLUT2 din celula β (dar și GLUT4) se găsesc dispuși în interiorul celulei, de unde, pentru a facilita transportul, trebuie deplasați către membrana celulară. Prin această membrană (ca și prin
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
parte din clasa de enzime denumite hexokinaze, întrucât ele influențează fosforilarea hexozelor. Există patru izoforme, notate I - IV. Glucokinaza este identică cu hexokinaza IV. Aceasta nu fosforilează decât glucoza, de unde și denumirea ei. Toate hexokinazele sunt enzime esențiale pentru metabolismul intracelular al glucozei. Ele mediază fosforilarea glucozei, transformând-o în glucoză-6-P. Prin aceasta se declanșează procesul de metabolizare a glucozei (glicoliza anaerobă, urmată apoi de glicoliza aerobă). Hexokinazele I - III sunt proteine cu greutatea moleculară de ~ 100 kDa și au afinitate
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
și o altă cale independentă de ele. Aceasta poate fi activată de creșterea AGL plasmatici și metabolizarea lor. Aceasta presupune concentrații crescute de Acetil-CoA, Malonil-CoA și, evident, a lanțurilor lungi de Acetil-CoA. Acestea din urmă vor produce acilarea unor proteine intracelulare și inducerea insulinosecreției pe o cale metabolică separată de cea a glucozei. 3.6.6. Depolarizarea membranei β-celulare În 1968, Dean și Matthews (45) au publicat primele date privind activitatea electrică în celulele β pancreatice, folosind tehnica de „patch-clamp” descrisă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
celulare face joncțiunea între stimul (creșterea glucozei sanguine) și efect (insulinosecreția). După cum arătam mai înainte, depolarizarea membranei β-celulare are loc în momentul închiderii canalelor KATP, urmată rapid de deschiderea canalului CaVOLT. Primul eveniment (închiderea canalelor KATP ) va opri „rectificarea” K+ intracelular (adică ieșirea acestui cation din celulă), fapt care va scădea electronegativitatea i.c. de la circa -70 mV la o valoare situată în jur de circa -30 mV. Această scădere însă se face după un model precis. Când concentrația glucozei crește
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
declanșată de creșterea glucozei din mediu este paralelă cu secreția de insulină. La rândul ei, aceasta din urmă este paralelă cu poziția deschisă a canalelor de CaVOLT prin care calciul pătrunde în celulă și, evident, cu concentrația crescută a calciului intracelular. Cât privește mecanismul responsabil de natura oscilatoare a activității selective β-celulare și paralelismul cu concentrația glucozei, el rămâne încă necunoscut. El este legat de variațiile i.c. ale calciului și poate ale activității canalelor KATP. Se poate concluziona că secreția
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]