3,095 matches
-
de rupere normală a elementelor D și J. Astfel de translocații consecutive acestor ruperi cromozomale de translocații pot fi considerate ca mutații ale procesului normal de reparare. Multe alte translocații și inversii au drept consecință activarea protooncogenelor în malignizările limfoide. Gena tal 1/scl este implicată în translocația t(1;14) sau este activată printr-o deleție cromozomală, cu specificitate de situs care implică partea 5’ a acestei gene și un locus numit scl, deleție care nu poate fi decelată prin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de rearanjări activează oncogene codificatoare pentru factori de transcriere cu domeniile de activare ce se leagă la ADN sau domenii care pot interacționa cu proteine care, la rândul lor, se leagă la ADN. În leucemia promielocitică acută (APL), apare o genă de fuziune, în urma translocației t(15;17)(q21-q11-22). Punctele de rupere în translocație au apărut în cadrul genei rara și în cadrul genei pml. O variantă a translocației t(11;17)(q23; q21) produce o proteină fuzionată PML-RARA, în care o parte
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în progresia tumorală. În majoritatea fuziunilor genice este implicat un factor de transcripție cunoscut sau ipotetic în fuziunile alternative, așa cum sunt cele din translocațiile în care sunt implicate benzile cromozomale 11q23 și 12p13, în care este în mod evident localizată gena care codifică factorul de transcripție. Mulți dintre acești factori de transcripție sunt exprimați în cursul dezvoltării normale, din procesul de hematopoieză. Perturbările acestui proces conduc la apariția unor blocaje care determină acumularea de celule proliferative imature. Proteinele fuzionate pot acționa
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sau cu mutații) (Olinici, 1978). În urma ei apar noi contexte genice, care influențează dramatic funcționarea genelor preexistente. Astfel, în segmentul cromozomului 9 translocat în cromozomul 22 se află omologul celular al oncogenei virale v-abl. Simbolul abl derivă de la denumirea de genă Abelson, identificată prima dată în leucemia murină Abelson, reprezentând protooncogena c-abl. Clonarea genei c-abl, izolată din ADN al celulelor tumorale, a permis analiza moleculară fină a acesteia, constatându-se că ruperea cromozomului 9 are loc totdeauna la nivelul primului intron
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
al celulelor tumorale, a permis analiza moleculară fină a acesteia, constatându-se că ruperea cromozomului 9 are loc totdeauna la nivelul primului intron al acestei gene c-abl, iar poziția din cromozomul 22, unde se atașează ea, este totdeauna aceeași - în gena bcr, sub al cărei promotor cade funcționarea sa. Simbolul bcr derivă de la expresia „breakpoint cluster region = regiunea cluster-ului de puncte de rupere cromozomală. Shtiivelman a tratat acest locus bcr ca fiind o genă. Genele fuzionate dau o genă hibridă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
atașează ea, este totdeauna aceeași - în gena bcr, sub al cărei promotor cade funcționarea sa. Simbolul bcr derivă de la expresia „breakpoint cluster region = regiunea cluster-ului de puncte de rupere cromozomală. Shtiivelman a tratat acest locus bcr ca fiind o genă. Genele fuzionate dau o genă hibridă numită încă genă de fuziune sau gena himerică care este transcrisă într-un ARNm hibrid (unic). Traducerea ARNm unic generează proteina de fuziune BCRABL, a cărei expresie este crucială în dezvoltarea leucemiei. Afirmația este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în gena bcr, sub al cărei promotor cade funcționarea sa. Simbolul bcr derivă de la expresia „breakpoint cluster region = regiunea cluster-ului de puncte de rupere cromozomală. Shtiivelman a tratat acest locus bcr ca fiind o genă. Genele fuzionate dau o genă hibridă numită încă genă de fuziune sau gena himerică care este transcrisă într-un ARNm hibrid (unic). Traducerea ARNm unic generează proteina de fuziune BCRABL, a cărei expresie este crucială în dezvoltarea leucemiei. Afirmația este bazată pe experiențe de transfer
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
al cărei promotor cade funcționarea sa. Simbolul bcr derivă de la expresia „breakpoint cluster region = regiunea cluster-ului de puncte de rupere cromozomală. Shtiivelman a tratat acest locus bcr ca fiind o genă. Genele fuzionate dau o genă hibridă numită încă genă de fuziune sau gena himerică care este transcrisă într-un ARNm hibrid (unic). Traducerea ARNm unic generează proteina de fuziune BCRABL, a cărei expresie este crucială în dezvoltarea leucemiei. Afirmația este bazată pe experiențe de transfer al genei fuzionate bcr-abl
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
funcționarea sa. Simbolul bcr derivă de la expresia „breakpoint cluster region = regiunea cluster-ului de puncte de rupere cromozomală. Shtiivelman a tratat acest locus bcr ca fiind o genă. Genele fuzionate dau o genă hibridă numită încă genă de fuziune sau gena himerică care este transcrisă într-un ARNm hibrid (unic). Traducerea ARNm unic generează proteina de fuziune BCRABL, a cărei expresie este crucială în dezvoltarea leucemiei. Afirmația este bazată pe experiențe de transfer al genei fuzionate bcr-abl, care a cauzat leucemia
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
amonte sau în aval de exonul 1A al abl. În cromozomul 22, cele mai multe puncte de rupere se găsesc într-un sector restrâns de numai 6 Kb care s-a numit locusul bcr. Analiza moleculară a stabilit că bcr este o genă funcțională care este fracturată chiar în vecinătatea mijlocului său, prin translocație. Translocația creează astfel o genă fuzionată în care jumătatea 5’ a bcr este adusă în amonte de abl, păstrând aceeași orientare de transcriere. Transcrierea genei de fuziune bcr/abl
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
se găsesc într-un sector restrâns de numai 6 Kb care s-a numit locusul bcr. Analiza moleculară a stabilit că bcr este o genă funcțională care este fracturată chiar în vecinătatea mijlocului său, prin translocație. Translocația creează astfel o genă fuzionată în care jumătatea 5’ a bcr este adusă în amonte de abl, păstrând aceeași orientare de transcriere. Transcrierea genei de fuziune bcr/abl este inițiată la promotorul bcr și continuă la nivelul abl, generând un transcript primar lung care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
aminoterminalul proteinei protooncogenei abl a fost deletat și înlocuit cu secvența aminoterminalului bcr. O translocație similară activează protoooncogena abl în unele leucemii limfocitare, dar în asemenea cazuri, punctul de rupere în translocație este sudat cu mult mai în amonte față de gena bcr. Există o diferență fundamentală în mecanismul prin care are loc activarea prin translocație a genei abl și a genei c-myc: translocația abl determină formarea unei proteine modificate, pe când translocația c-myc determină expresia anormală a produsului genic normal. Este interesant
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și în multe alte cazuri de transformare malignă, așa cum rezultă din tabelul 24.2. Analizând tabelul 24.2 se poate constata că produșii genelor himerice sunt factori de transcriere sau, uneori, tirozinkinaze care preiau specificitatea lor pentru țintă de la o genă și o cuplează cu un domeniu de activare sau domeniu de legare a ligandului de la cealaltă genă, participantă în fuziune. Această descoperire a constituit una dintre cele mai strălucitoare și pline de satisfacții etape din întreaga istorie a cercetării neoplaziilor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
2 se poate constata că produșii genelor himerice sunt factori de transcriere sau, uneori, tirozinkinaze care preiau specificitatea lor pentru țintă de la o genă și o cuplează cu un domeniu de activare sau domeniu de legare a ligandului de la cealaltă genă, participantă în fuziune. Această descoperire a constituit una dintre cele mai strălucitoare și pline de satisfacții etape din întreaga istorie a cercetării neoplaziilor, deoarece s-a putut descifra o fațetă misterioasă a transformării maligne. Cercetările citogenetice și de Genetică moleculară
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fie la malignizări cronice. Mitelman și colaboratorii (1997) au realizat o hartă a punctelor de rupere cromozomală și a rearanjamentelor consecutive în cancerele umane. Zeleznik-Le și colaboratorii (1994) au studiat consecințele fuziunii genice în leucemia mieloidă limfocitară (LML) în care gena MLL fuzionează cu locusul BCR (fig. 25.2). Cea mai obișnuită consecință a translocațiilor cromozomale din neoplaziile umane (leucemii și tumori solide) este fuziunea genică. În acest caz, punctele de rupere cromozomală fracturează genele ambilor cromozomi participanți la translocație și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Cea mai obișnuită consecință a translocațiilor cromozomale din neoplaziile umane (leucemii și tumori solide) este fuziunea genică. În acest caz, punctele de rupere cromozomală fracturează genele ambilor cromozomi participanți la translocație și se ajunge la juxtapoziționarea unei părți din fiecare genă în segmentul reunit, ceea ce înseamnă crearea unei gene mixte, compuse. Pentru că, de regulă, ruperea celor două gene are loc la nivelul intronilor, se păstrează secvențele codificatoare ale fiecărei gene, care prin fuziune genică vor fi aduse într-un același cadru
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
care este implicată c-myc și locii genici imunoglobulinici din neoplasmele cu celule B, sugerând existența unor mecanisme comune de translocație și de dereglare a funcționării oncogenei celulare implicate în malignizările cu celule B și cu celule T. Deși, după translocație, gena pentru proteina MYC rămâne nemodificată structural, are loc reprogramarea funcționării (transcrierii și traducerii) sale într-un moment nepotrivit pentru celulă. În plus, ea cade sub influența puternicului promotor al segmentelor genice imunoglobulinice, ceea ce face să fie transcrisă cu rată mare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
situate la nivelul benzilor 7q35 și 14q11, acolo unde se află genele TCR care codifică pentru catenele α (alpha) și δ (delta), respectiv β (beta) și γ (gamma). Translocația genei bcl-2 din cromozomul 18, în cromozomul 14, în juxtapozițiune cu gena pentru catena grea a imunoglobulinei, conduce la apariția limfomului folicular cu celule B, iar translocația genei bcl-1, din cromozomul 11 în același locus din cromozomul 14, conduce la apariția unor limfoame și leucemii specifice. La om, limfomul folicular cu celule
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
generatoare de expresie aberantă și gene de fuziune în diferite neoplazii umane (tabelul 25.2). Altfel, nu s-ar fi putut niciodată revela existența unor asemenea gene care, în mod normal, nu sunt transcrise la vârsta adultă a individului uman. Gena care codifică interleukina-3 este translocată și exprimată anormal în unele leucemii. Partenerul de fuziune al erg din cromozomul 16 (indicat c16) nu a fost încă identificat. Se consideră că sistemele enzimatice care mediază recombinarea normală V(D)J, în geneza
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu precizie și invariabil în punctele de rupere normală a elementelor D și J. Astfel de translocații pot fi considerate ca alterări ale procesului normal de recombinare-reparare. Multe alte translocații și inversii au drept consecință activarea protooncogenelor în malignizările limfoide. Gena tal 1/scl este afectată de translocația t(1;14) sau este activată printr-o deleție cromozomală cu specificitate de situs, care implică partea 5’ a acestei gene și un locus numit scl, deleție care nu poate fi decelată prin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
codificatoare pentru factori de transcriere ce se leagă direct la ADN sau pot interacționa cu proteine care, la rândul lor, se leagă la ADN, modificându-le proprietățile. În leucemia promielocitară acută (APL), în urma translocației t(15;17)(q21-q11-22) apare o genă fuzionată. Punctele de rupere în translocație au apărut în gena rara și în gena pml. O variantă a translocației t(11;17)(q23; q21) produce o proteină de fuziune PML-RARA, în care o parte a RARA fuzionează cu partea N-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ADN sau pot interacționa cu proteine care, la rândul lor, se leagă la ADN, modificându-le proprietățile. În leucemia promielocitară acută (APL), în urma translocației t(15;17)(q21-q11-22) apare o genă fuzionată. Punctele de rupere în translocație au apărut în gena rara și în gena pml. O variantă a translocației t(11;17)(q23; q21) produce o proteină de fuziune PML-RARA, în care o parte a RARA fuzionează cu partea N-terminală a PLZF. Multe gene implicate în translocații evidențiate în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu proteine care, la rândul lor, se leagă la ADN, modificându-le proprietățile. În leucemia promielocitară acută (APL), în urma translocației t(15;17)(q21-q11-22) apare o genă fuzionată. Punctele de rupere în translocație au apărut în gena rara și în gena pml. O variantă a translocației t(11;17)(q23; q21) produce o proteină de fuziune PML-RARA, în care o parte a RARA fuzionează cu partea N-terminală a PLZF. Multe gene implicate în translocații evidențiate în leucemiile acute acționează prin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
leucemiei acute, proteine modificate considerate a fi esențiale în realizarea fenotipului tumoral. În majoritatea fuziunilor genice este implicat un factor de transcriere cunoscut sau ipotetic în fuziunile alternative, așa cum sunt cele care implică 11q23 sau 12p13, în care este situată gena care codifică pentru factorul de transcriere. Mulți dintre factorii de transcriere sunt exprimați în cursul dezvoltării normale, în procesul de hematopoieză. Perturbările acestui proces conduc la apariția unor blocaje care determină acumularea celulelor proliferative imature. Proteinele fuzionate pot acționa în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cromozomului 8, reprezintă un veritabil reper în caracterizarea moleculară a neoplaziei. Deși pentru proteina MYC s-au propus multe funcții, cele mai multe dovezi sugerează rolul său de activator al transcrierii genelor care promovează creșterea. Din păcate, pentru moment, mecanismele prin care gena myc transactivează, precum și identitatea genelor reglate de MYC rămân necunoscute. De asemenea, în neoplaziile umane sunt implicate proteine cu homeodomenii precum sunt HOX 11, în T-ALL sau PBXI, care pot fi fuzionate cu E2A, în leucemiile cu celule pre-B
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]