3,088 matches
-
componenta ARN din hibridul molecular este eliminată și ADNc păstrat joacă rol de matriță într-un proces de sinteză care conduce la geneza unui ADN dublu-catenar, purtător al programului genetic al retrovirusului. Acest ADN dublu-catenar se integrează ca provirus în genomul celulei gazdă, într-un situs specific al unui anumit cromozom și condiționează conversia celulei gazdă de la o stare normală, la starea de transformare malignă. Provirusul este transcris de către mașinăria de transcriere a celulei gazdă în două tipuri de molecule ARN
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
malignă și proliferare continuă, dar și o fabrică producătoare de virus progen. Printre retrovirusurile implicate în mod cert în carcinogeneză se numără VSR, la păsări, virusul tumorii mamare, la șoarece, virusul leucozei aviare și virusul leucozei bovinelor. Retrovirusurile au un genom ARN dimeric, reprezentat de cele două molecule de ARN viral care sunt teoretic identice, ca secvență de ribonucleotide. Lungimea lor variază însă între 8 și 10 Kb, fiecare fiind asociată cu o moleculă de reverstranscriptază. În anumite cazuri, genomul acestor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
un genom ARN dimeric, reprezentat de cele două molecule de ARN viral care sunt teoretic identice, ca secvență de ribonucleotide. Lungimea lor variază însă între 8 și 10 Kb, fiecare fiind asociată cu o moleculă de reverstranscriptază. În anumite cazuri, genomul acestor virusuri este deficient, una dintre cele două molecule de ARN genomic viral fiind mai mică cu aproximativ 3,2 Kb. Retrovirusurile sunt singurele printre virusurile infecțioase pentru animale care au capacitatea de a încorpora gene celulare (protooncogene) în genomul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genomul acestor virusuri este deficient, una dintre cele două molecule de ARN genomic viral fiind mai mică cu aproximativ 3,2 Kb. Retrovirusurile sunt singurele printre virusurile infecțioase pentru animale care au capacitatea de a încorpora gene celulare (protooncogene) în genomul lor și de a altera structura și expresia lor fenotipică, astfel încât ele transformă celula normală într-una malignă. Retrovirusurile transductoare poartă în genomul lor oncogene virale (v-onc), foarte asemănătoare, până la identitate, cu genele corespunzătoare celulare (c-onc). Asemănarea celor două categorii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sunt singurele printre virusurile infecțioase pentru animale care au capacitatea de a încorpora gene celulare (protooncogene) în genomul lor și de a altera structura și expresia lor fenotipică, astfel încât ele transformă celula normală într-una malignă. Retrovirusurile transductoare poartă în genomul lor oncogene virale (v-onc), foarte asemănătoare, până la identitate, cu genele corespunzătoare celulare (c-onc). Asemănarea celor două categorii de gene a fost evidențiată prin analiza secvenței de nucleotide și prin tehnicile de hibridare moleculară in situ. Studiile de hibridare moleculară in
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
prin tehnicile de hibridare moleculară in situ. Studiile de hibridare moleculară in situ au furnizat argumente potrivit cărora gena v-src a virusului sarcomului Rous (VSR) este de origine celulară: gena v-src a fost preluată din ADN celular și încorporată în genomul viral (fig. 17.5) și astfel virusul a dobândit proprietăți oncogene. 17.1. ONCOGENELE RETROVIRALE Toate oncogenele retrovirale sunt derivate din genomul gazdei și reprezintă o achiziție recentă. Cele mai productive surse de oncogene virale au fost animalele la care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sarcomului Rous (VSR) este de origine celulară: gena v-src a fost preluată din ADN celular și încorporată în genomul viral (fig. 17.5) și astfel virusul a dobândit proprietăți oncogene. 17.1. ONCOGENELE RETROVIRALE Toate oncogenele retrovirale sunt derivate din genomul gazdei și reprezintă o achiziție recentă. Cele mai productive surse de oncogene virale au fost animalele la care infecția cu virusurile leucemice este comună: găina și pisica domestică fac frecvent tumori. În tabelul 17.1 sunt redate denumirile celor mai
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
o cantitate limitată de ARN genomic. O parte a informației genetice virale este înlocuită de genele transduse. Din această cauză, virusurile transductoare sunt mutante defective de replicare, atunci când oncogena celulară a înlocuit total sau parțial o secvență esențială pentru replicarea genomului viral. Retrovirusurile defective codifică majoritatea etapelor ciclului de replicare: revers-transcrierea, integrarea, sinteza ARN și traducerea. Ele produc transformarea malignă a celulelor pe care le infectează, dar nu se realizează asamblarea de virusuri progene, deoarece nu se sintetizează proteine structurale pentru
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transformarea malignă a celulelor pe care le infectează, dar nu se realizează asamblarea de virusuri progene, deoarece nu se sintetizează proteine structurale pentru acest proces. Virionii progeni se asamblează numai dacă ocazional aceiași celulă este infectată cu un retrovirus cu genom viral complet, incluzând genele de replicare. Un asemenea virus are valoare de virus helper care suplinește deficiențele virusului defectiv. Gena v-src transdusă de VSR este o excepție. Ea se adaugă întregului set de gene virale și virionii transductori nu sunt
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a VSR. Fenomenul transducției este un eveniment rar. Virusurile transductoare nu pot fi considerate agenți infecțioși naturali ci, mai curând, accidente ale ciclului de replicare, deoarece virionii transductori sunt defectivi. Mecanismul transducției genelor celulare este ipotetic. Se admite că integrarea genomului viral ca provirus are loc în proximitatea unei oncogene celulare, în amonte, în raport cu promotorul ei, în aceiași orientare de transcriere. Transcrierea genomului viral, catalizată de aparatul enzimatic al celulei, se extinde asupra oncogenei celulare, deoarece gena c-onc trece sub controlul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ciclului de replicare, deoarece virionii transductori sunt defectivi. Mecanismul transducției genelor celulare este ipotetic. Se admite că integrarea genomului viral ca provirus are loc în proximitatea unei oncogene celulare, în amonte, în raport cu promotorul ei, în aceiași orientare de transcriere. Transcrierea genomului viral, catalizată de aparatul enzimatic al celulei, se extinde asupra oncogenei celulare, deoarece gena c-onc trece sub controlul promotorului viral. Astfel, este transcrisă o moleculă himeră de ARN, care conține atât copia transcrisă a provirusului, cât și aceeea a oncogenei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de ARN, care conține atât copia transcrisă a provirusului, cât și aceeea a oncogenei celulare. Copia ARN viral este prelucrată posttranscripțional prin mecanismul splicing-ului (excizia intronilor și sudarea exonilor) din procesele de prelucrare, iar moleculele de ARN himeric vor constitui genomurile virionilor progeni. Oncogenele de origine celulară sunt transduse sub forma unui segment ARN rezultat din splicing-ul precursorului integral al transcriptului provirusului. Un virus transduce o singură genă, rareori două. Genele onc transduse de retrovirusuri sunt cei mai eficienți agenți ai
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mutations). Schimbarea cadrului de citire modifică secvența de aminoacizi a produsului protooncogenei, devenită oncogenă virală și, în consecință, are loc modificarea funcției produsului genic, conducând celula normală pe calea transformării maligne. Modificările cantitative sunt exprimate în condițiile inserției provirusului în genomul unei celule normale. Oncogena virală odată integrată în genomul celulei gazdă face ca acesta să fie transcris foarte activ, sub controlul promotorului viral foarte puternic. O astfel de modificare cantitativă convertește celula normală într-o celulă malignă. Oncogena retrovirusului VSR
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a produsului protooncogenei, devenită oncogenă virală și, în consecință, are loc modificarea funcției produsului genic, conducând celula normală pe calea transformării maligne. Modificările cantitative sunt exprimate în condițiile inserției provirusului în genomul unei celule normale. Oncogena virală odată integrată în genomul celulei gazdă face ca acesta să fie transcris foarte activ, sub controlul promotorului viral foarte puternic. O astfel de modificare cantitativă convertește celula normală într-o celulă malignă. Oncogena retrovirusului VSR a fost descoperită în anul 1970, de H. Temin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tratamentul cu agenți lezionali ai ADN, incluzând medicamente utilizate în tratamentul neoplaziilor, care induc o gamă largă de rearanjamente cromozomale precum și unele efecte radiomimetice (Gavrilă și colab., 2005). În cadrul unor investigații complexe (Gavrilă și colab., 2005) a fost studiată reactivitatea genomului uman (in vitro, în culturi de sânge periferic) și a genomului murin (in vivo) la efectele a trei medicamente antitumorale de uz curent în terapia cancerului la om, Methotrexat, Cisplatin și Adrimedac. S-a constatat că toate cele trei medicamente
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
neoplaziilor, care induc o gamă largă de rearanjamente cromozomale precum și unele efecte radiomimetice (Gavrilă și colab., 2005). În cadrul unor investigații complexe (Gavrilă și colab., 2005) a fost studiată reactivitatea genomului uman (in vitro, în culturi de sânge periferic) și a genomului murin (in vivo) la efectele a trei medicamente antitumorale de uz curent în terapia cancerului la om, Methotrexat, Cisplatin și Adrimedac. S-a constatat că toate cele trei medicamente prezintă un evident efect clastogenic, inducând un spectru larg de aberații
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
iradiere și la alți agenți care lezează ADN, cu efecte malignizante. Blocarea funcționării punctului de control din G1 și a apoptozei indusă de iradiere în celulele deficiente în sinteza P53 permite creșterea frecvenței mutației asociată cu o instabilitate generală a genomului celular. Instabilitatea genomică este o caracteristică pregnantă a celulelor maligne și implică mutația deopotrivă a protooncogenelor și a genelor supresoare ale creșterii tumorale. Această instabilitate genomică este consecința unor alterări ale ADN ce apar în cursul progresiei tumorale ca și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
media acțiunea acesteia în cursul meiozei. MAP kinaza este în mod specific activată în meioză, nu însă și în mitoză. În ovulul fecundat al mamiferelor și amfibienilor sunt exprimate și alte protooncogene ca mesaje materne, fiind transcrise și după activarea genomului embrionar. Spre deosebire de c-mos, setul de gene include multe protooncogene exprimate în mod obișnuit în celulele somatice. De exemplu, protooncogenele exprimate ca ARN matern în ovocitele de șoarece includ gene care codifică pentru factori de creștere (PDGF și TGF-α), gene
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
TGF-α), gene care codifică pentru protein/tirozin/kinaze (c-kit și c-abl), membrii familiei ras, c-raf, c-fos și c-myc. Numeroși factori de creștere și receptori tirozin-kinazici, ca și protooncogenele ras și raf sunt din nou exprimate ca transcripte ale genomului embrionar, sugerând posibilitatea ca semnalizarea factorului de creștere autocrin să poată juca un rol în dezvoltarea embrionară timpurie. De exemplu, în dezvoltarea embrionară la șoarece, factorul II de creștere, asemănător insulinei (IGF-II) și receptorul său sunt exprimați de timpuriu, formând
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transformării maligne. Spre a identifica genele care controlează creșterea și diviziunea celulară în celulele normale, Bishop și Varmus au studiat retrovirusurile oncogene. În anul 1976, ei au publicat rezultatele cercetărilor în această direcție, ajungând la concluzia revoluționară că oncogena din genomul retroviral nu este, de fapt, o genă de origine virală ci, mai curând, ea a fost la origine o genă celulară normală, pe care virusul a preluat-o dintr-o celulă gazdă animală, într-un ciclu anterior de infecție și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
origine virală ci, mai curând, ea a fost la origine o genă celulară normală, pe care virusul a preluat-o dintr-o celulă gazdă animală, într-un ciclu anterior de infecție și reproducere și a integrat-o în propriul său genom cu prețul eliminării din acesta a unor gene virale, astfel că el a devenit înalt transformant pentru celulele gazdă ce a urmat să le infecteze, dar totodată a devenit defectiv pentru propria multiplicare. Această descoperire epocală a lui Bishop și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulară prezintă o structură mozaicată caracteristică genelor eucariote, în care secvențele codificatoare (transcrise și traduse) - exonii - alternează cu secvențele necodificatoare (introni) transcrise, dar excizate din pre-ARNm, în cadrul prelucrărilor posttranscripționale prin splicing. Aceste cercetări au condus la concluzia că oncogena din genomul viral nu este în realitate o genă de natură virală, ci o genă de origine celulară pe care virusul a preluat-o cu mult timp în urmă, într-unul din ciclurile anterioare de infecție. În condiții normale, gena celulară îndeplinește
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
această protooncogenă este hiperactivată, ceea ce induce proliferarea anarhică a celulelor producătoare de catene imunoglobulinice, caracteristică limfoamelor Burkitt. Translocații cromozomale au fost identificate în multe tipuri de tumori, astfel că analiza citogenetică capătă o mare semnificație pentru localizarea modificărilor genetice în genomul celulelor tumorale. Multe tumori apar însă în urma producerii de mutații punctiforme în diferite protooncogene. Asemenea mutații induc modificări în secvența de aminoacizi a produșilor protooncogenelor asociate cu alterarea funcției lor normale. Un exemplu bine cunoscut de acest tip de mutație
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de protein-tirozinkinaze este o dovadă că fosforilarea tirozinei reprezintă un eveniment crucial pentru controlul creșterii și diviziunii celulare. Fosfotirozina este foarte rară în celulele normale, dar devine foarte abundentă în celule maligne. Oncogenele codificatoare de protein-tirozinkinază sunt componente constante ale genomului retrovirusurilor aviare. În absența efectului stimulator al factorului de creștere, celulele încetează proliferarea în faza G1 a ciclului celular și intră într-o stare de repaus (quiescent), numită G0. Expunerea celulelor din G0 la mitogeni adecvați determină reluarea ciclului celular
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de oncogene care codifică pentru factori de creștere extracelulari și receptori pentru factorii de creștere este reprezentat de sistemele PDGF și EGF. Factorul plachetar de creștere este codificat de protooncogena c-sis, localizată în cromozomul uman 22. Preluată de un genom retroviral, protooncogena c-sis devine oncogena virală v-sis și induce sarcoame la om. Același efect îl are și transformarea ei în oncogenă celulară, după amplificare prin inserție virală sau în urma mutației prin remanieri cromozomale sau prin mutație genică punctiformă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]