2,672 matches
-
nu consumă energie și nu necesită un cotransport ionic. Acest sistem transportor nu este reglat de insulină. Dintre țesuturile insulinoindependente care beneficiază de un asemenea transport menționăm: celulele cerebrale, hematiile, celulele insulelor Langerhans. Deși creierul este considerat ca un sistem tisular insulino-independent, acest organ nu mai poate fi totuși etichetat ca insulino-insensibil. Creierul conține insulină și receptori insulinici, deși rolul lor fiziologic la acest nivel nu este încă bine clarificat (38). Transportorii de glucoză, prescurtat GLUT (“glucose transporters”) reprezintă o clasă
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
prospective au arătat existența unei corelații pozitive între concentrația plasmatică a AGL și apariția T2DM. Astfel, concentrația plasmatică a AGL poate fi considerată un factor predictor pentru apariția diabetului zaharat insulino-independent. De menționat însă faptul că insulinorezistența, produsă de lipoliza tisulară crescută, poate fi mai mare decât o sugerează concentrația plasmatică a AGL, o parte a acestora fiind utilizată în țesuturi în locul glucozei și astfel nu mai ajunge în circulație. 4. Secreția de insulină și rezistența periferică la acțiunea insulinei sunt
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
esterilor de colesterol (Cholesterol Ester Transfer Protein - CETP), catalizează transferul de esteri de colesterol și trigliceride între lipoproteine (18, 20, 65, 86). 6. Acil-coenzima A colesterol acil transferaza (Acyl Coenzime A Cholesterol Acyl Transferase - ACAT) are ca funcție esterificarea colesterolului tisular (1, 18, 20, 24, 86). 3.9.2. Metabolismul diferitelor fracțiuni lipoproteinice Chilomicronii sunt particule mari, cu densitate mai mică decât a plasmei, conferind acesteia un aspect lactescent. În serul rece se ridică la suprafață realizând un guleraș cremos (1
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
etapă, resturile chilomicronice fie sunt captate de ficat, prin intermediul unor receptori specifici ce recunosc și leagă apo E (LDL receptor și LRP receptor), fie formează precursori ai HDL (particule pre β HDL) care sunt cei mai puternici inductori ai mobilizării tisulare de colesterol. VLDL (Very Low Density Lipoprotein) sunt sintetizate în ficat, având un conținut lipidic ridicat (90-94%) în care predomină trigliceridele (circa 55%). Apo B100 (sintetizată intrahepatocitar) reprezintă proteina majoritară. VLDL sunt secretate ca un spectru larg de particule cu
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
LDL sunt îndepărtate zilnic din plasmă. Catabolismul LDL, desfășurat în proporție de circa 75% la nivel hepatic, are loc pe două căi: a) Calea receptor mediată, cu afinitate mare, majoritară, care presupune legarea apo B100 din structura LDL de receptorul tisular specific (se pare că acest receptor recunoaște și apo E). Numărul receptorilor variază invers proporțional cu numărul particulelor LDL (down regulation). Acest fenomen are rolul de a preveni acumularea tisulară de colesterol și de a asigura necesarul de colesterol în
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
care presupune legarea apo B100 din structura LDL de receptorul tisular specific (se pare că acest receptor recunoaște și apo E). Numărul receptorilor variază invers proporțional cu numărul particulelor LDL (down regulation). Acest fenomen are rolul de a preveni acumularea tisulară de colesterol și de a asigura necesarul de colesterol în condițiile scăderii nivelului lipoproteinelor. b)Calea afinității scăzute, presupune atât un proces nespecific de tipul endocitozei, cât și un mecanism specific mediat de receptori macrofagici (receptori A, de curățire „scavengers
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
și un mecanism specific mediat de receptori macrofagici (receptori A, de curățire „scavengers”) (48). Intervine în condițiile unui exces de particule LDL sau a modificării apo B100 normale (prin procese de oxidare sau glicozilare a LDL) când scade afinitatea receptorilor tisulari LDL specifici. Macrofagele încărcate cu colesterol LDL sunt precursoare ale celulelor spumoase cu rol major în procesul de aterogeneză. HDL (High Density Lipoprotein) se formează ca particule discoidale din trei surse (18, 20, 28, 65): a) Intestinală: sub formă de
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
se transformă în particule discoidale HDL. Particulele HDL discoidale (nascente) devin particule sferice (numite HDL3) prin acțiunea LCAT, activată de apo A I constitutivă, asupra fosfolipidelor și colesterolului liber din înveliș, cu formare de colesterol esterificat. HDL3 primesc colesterol liber tisular care este esterificat sub acțiunea LCAT și se transformă în particule cu conținut mai mare de colesterol (HDL2). HDL1 reprezintă o entitate controversată de particule HDL (65), descrise în sângele animalelor cu hipercolesterolemie indusă exogen (dietă). Sunt particule sferice cu
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
implicate în patogenia complicațiilor cronice ale DZ sunt: (1) activarea căii poliol, ceea ce determină în primul rând acumularea în celule de sorbitol și fructoză; (2) glicozilarea proteinelor cu formarea și acumularea produșilor finali de glicozilare avansată (AGEs); (3) amplificarea agresiunii tisulare oxidative prin producție excesivă de radicali liberi și/sau scăderea capacității antioxidante. În ultimii ani se discută intens referitor la semnificația alterării metabolismului sistemului proteinkinazelor și citokinelor/factorilor de creștere. 1.1. Activarea căii poliol În mod obișnuit, aproape toată
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
în țesuturile țintă pentru complicațiile cronice ale DZ este mult crescută (14). Funcțiile taurinei sunt încă mult discutate (14). Are rol antioxidant asemănător cu vitamina E, dar încă nu este certă o eventuală funcție de „scavanger” de radicali liberi; totuși, concentrațiile tisulare sunt crescute în condiții de stres oxidativ. Taurina inhibă fosforilarea proteinelor și limitează efectele nocive ale hiperactivării PKC induse de glucoză, mai ales în țesuturi cu activitate aldozo reductazică redusă cum este retina. Studii recente implică taurina în funcția endotelială
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
la oxigen în concentrație mare sau supra-stimularea unor procese fiziologice care conduc la formarea de radicali liberi, cum ar fi activarea fagocitelor în cadrul unor boli inflamatorii cronice) fie prin ambele mecanisme, având drept consecință potențială apariția de leziuni specifice celulare, tisulare sau de organ denumite generic leziuni oxidative (11). Distrucția tisulară generalizată este, probabil, determinată de peroxidarea lipidelor, adică de alterarea oxidativă a acizilor grași, mediată de radicalii liberi (11, 14). Radical liber este orice moleculă sau atom care conține (cel
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
care conduc la formarea de radicali liberi, cum ar fi activarea fagocitelor în cadrul unor boli inflamatorii cronice) fie prin ambele mecanisme, având drept consecință potențială apariția de leziuni specifice celulare, tisulare sau de organ denumite generic leziuni oxidative (11). Distrucția tisulară generalizată este, probabil, determinată de peroxidarea lipidelor, adică de alterarea oxidativă a acizilor grași, mediată de radicalii liberi (11, 14). Radical liber este orice moleculă sau atom care conține (cel puțin) un electron impar iar antioxidant este orice substanță care
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
C2, ATP se leagă la C3 iar fixarea diferitelor substrate (la domeniul catalitic) se face la C4. Până în prezent au fost izolate 12 izoforme ale PKC. Majoritatea sunt localizate la nivel cerebral și hepatic dar fiecare izoformă diferă prin distribuția tisulară, specificitatea de substrat și tip de cofactor. Cele 12 izoforme se împart în trei grupuri mari: grupul A - clasic, cPKC - care cuprinde izoformele α, βi, βII și γ, calciu - fosfolipid dependente; grupul B - nou, nPKC - care cuprinde izoformele δ, ε
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
faza tardivă a secreției de insulină; - se pare că unii factori extrinseci (de exemplu endotelina 1) amplifică secreția de insulină prin intermediul căilor PKC dependente. Referitor la influențarea acțiunii insulinei, PKC este implicată la următoarele nivele (14, 25): - la nivelul transportorului tisular de glucoză (GLUT), deși aceștia nu sunt reglați direct prin fosforilare, există dovezi că PKC ar putea influența indirect transportul tisular de glucoză. Rezultatele sunt contradictorii dar ar putea fi explicate dacă se acceptă că diferitele izoforme PKC funcționează fie
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
căilor PKC dependente. Referitor la influențarea acțiunii insulinei, PKC este implicată la următoarele nivele (14, 25): - la nivelul transportorului tisular de glucoză (GLUT), deși aceștia nu sunt reglați direct prin fosforilare, există dovezi că PKC ar putea influența indirect transportul tisular de glucoză. Rezultatele sunt contradictorii dar ar putea fi explicate dacă se acceptă că diferitele izoforme PKC funcționează fie ca mediatori fie ca inhibitori ai acțiunii insulinei, în funcție de tipul de izoenzimă și de țesutul unde aceasta își exercită acțiunea. În
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
și țesut adipos activarea PKC este principala verigă biochimică de legătură între tulburările metabolismului lipidic, aportul excesiv de lipide sau fructoză și insulinorezistență. S-a dovedit că la pacienții obezi și obezi diabetici tip 2 există o relație strânsă între conținutul tisular de trigliceride și sensibilitatea la insulină. Dacă se consideră că DAG este un intermediar în sinteza trigliceridelor se poate specula că concentrațiile mari ale DAG secundare activării PKC ar fi veriga biochimică de bază care ar explica ipoteza conform căreia
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
alți liganzi, cum este de exemplu TGFα. TGFα are o structură similară cu cea a EGF (4). Este produs de țesuturile embrionare și celulele maligne (4). Stimulează un număr mare de celule și intervine în special în procesele de refacere tisulară și angiogeneză (4). Concentrații semnificative de EGF s-au constatat în structurile preretiniene ale pacienților cu retinopatie diabetică proliferativă (14) iar receptorii specifici au fost detectați la animale în vasele retiniene (14). Trombina potențează efectele EGF (14). EGF a fost
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
creștere și factor chemotactic pentru celulele endoteliale (22). Implicarea sa în retinopatia diabetică este discutabilă. Factorul de creștere derivat din hepatocitele umane (HGF) are o puternică acțiune angiogenetică măsurată pe studii in vitro. Este cunoscut a fi implicat în regenerarea tisulară. Concentrațiile sale sunt mai mari la subiecții cu retinopatie diabetică proliferativă și mai ales la cei cu forme agresive (14). 2. Aspecte particulare 2.1. Boala microvasculară diabetică 2.1.1. Retinopatia diabetică (RD) Evoluția naturală a RD În fiziopatologia
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
genetică. Hiperglicemia cronică determină leziuni renale prin mai multe mecanisme biochimice (Tab.1). (1) Formarea de produși finali de glicozilare avansată (AGEs) prin procesul de glicozilare nonenzimatică. Nu există deocamdată o dovadă directă a faptului că acești produși induc leziuni tisulare la pacientul diabetic, dar sunt implicate trei mecanisme patogenice posibile: (a) acumularea rapidă (predominant intracelulară), cu distrucție celulară progresivă; (b) alterarea funcțiilor proteinelor matriceale; (c) interacțiune cu receptorii specifici. Toate aceste procese conduc la creșterea depozitelor de proteine extracelulare la
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
calciului, mecanism ce ar putea constitui un trigger pentru apoptoză. Anomaliile reologice și de coagulabilitate prezente la pacienții diabetici reprezintă în parte o consecință a disfuncției endoteliale dar în același timp agravează disfuncția endotelială prin promovarea ischemiei și afectarea nutriției tisulare. În Tab.6 sunt redate aceste modificări. 2.2. Ateroscleroza accelerată, boala macrovasculară diabetică Prevalența crescută a bolii vasculare aterosclerotice la pacienții diabetici este un fapt cunoscut, care este răspunzător de creșterea morbidității și mortalității specifice. Leziunile ateromatoase sunt identice
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
sindromul LMA), osteoartopatie sau diverse defecte ortopedice. La viciile de postură contribuie și denervarea motorie care produce tulburări ale tonusului muscular. Neuropatia autonomă determină denervare simpatică care favorizează apariția șunturilor arteriovenoase și a tulburărilor de sudorație. Consecutiv se compromite nutriția tisulară și este favorizată ischemia. Boala vasculară periferică determină tulburări trofice cutanate prin ischemie. S-a sugerat că afectarea vaselor mari poate exacerba microangiopatia. Formarea calusurilor este determinată probabil de suprasolicitarea mecanică (hiperpresiune și stres de forfecare) și de xeroza cutanată
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
Principalul grup de gene aflat în componența MHC codifică proteinele de suprafață cunoscute sub numele de Antigene Leucocitare Umane (Human Leukocyte Antigens - HLA). Moleculele HLA pot fi împărțite în două grupuri distincte de glicoproteine membranare cu structură, funcție și distribuție tisulară diferite: HLA de Clasa I și HLA de Clasa a II-a. [Fig. 1] Moleculele HLA de Clasa I sunt heterodimeri formați dintr-un lanț greu ? cu greutatea de 44 kilodaltoni (kDa), lanț care este codificat în regiunea MHC
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
și hipertensiune [11]. Mult mai frecvent în populația generală și mai amplu studiat este polimorfismul Pro12Ala al genei PPAR-?2. Purtătorii variantei Ala12 prezintă se pare un BMI mai scăzut, risc mai mic de apariție a T2DM și chiar creșterea sensibilității tisulare la insulină. [28,84] Dimpotrivă, purtătorii alelei Pro12 ar prezenta se pare un risc de 1.25 ori mai mare de a dezvolta T2DM comparativ cu homozigoții Ala12Ala [4]. Datele sunt oarecum contradictorii deoarece mai recent, un grup finlandez a
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
a insulinei a fost intens cercetată atât la oameni cât și la animale. Utilizându-se tehnica clampului euglicemic-hiperinsulinemic s-a putut studia relația obezitate-insulinosensibilitate la indienii Pima nediabetici (28). În combinație cu calorimetria indirectă, această tehnică a permis evaluarea preluării tisulare a glucozei mediată de insulină (în special la nivel muscular), precum și a celor două componente, oxidativă și nonoxidativă (sinteză de glicogen), ale metabolismului glucidic. Astfel, s-a constatat o asociere negativă nonlineară între gradul obezității și acțiunea în vivo a
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
și gradul obezității. Este necesar de subliniat că la acest grup populațional adipozitatea explică aproximativ 36% și 15% din variația acțiunii insulinice la concentrații fiziologice insulinemice, și respectiv la nivele maximale stimulate ale insulinemiei. O parte din diferențele în preluarea tisulară a glucozei insulin-mediată pot fi explicate și de tipul distribuției țesutului adipos. Într-un studiu prospectiv ce a cuprins subiecți predispuși la T2DM, obezitatea reduce acțiunea insulinei într-o mai mare măsură decât la subiecții fără această predispoziție genetică (40
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]