3,988 matches
-
11]. Clasificarea morfologică a NMPI pe baza gradului de atipie cito-arhitecturală și a invazivității descrie următoarele categorii: NMPI cu displazie de grad redus, intermediar și înalt, iar în condițiile asocierii unei componente invazive (în 30-50% din cazuri) - NMPI asociat cu carcinomul invaziv. NMPI reprezintă un grup heterogen de neoplasme localizate nu numai în ductul principal pancreatic, cât și în ramurile mici, iar o clasificare finală care ia în considerare aspectul arhitectural și diferența celulară subclasifică NPMI în patru subtipuri: intestinal, pancreato-biliar
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
colorații imunohistochimice, celulele tumorale din PanIN fiind pozitive în colorația imunohistochimică pentru apomucina MUC1 și negative pentru MUC2, în timp ce profilul imunohistochimic pentru NMPI de tip intestinal este MUC1-/MUC2+ [12]. Aceste diferențe genetice relevă existența unui subgrup de NMPI asociate carcinoamelor invazive care au un prognostic mai bun comparativ cu carcinoamele invazive care iau naștere din leziunile precursoare PanIN. Astfel, se consideră că există două căi principale de progresie spre carcinomul invaziv pancreatic: o cale mai ,,agresivă” având ca leziuni precursoare
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
imunohistochimică pentru apomucina MUC1 și negative pentru MUC2, în timp ce profilul imunohistochimic pentru NMPI de tip intestinal este MUC1-/MUC2+ [12]. Aceste diferențe genetice relevă existența unui subgrup de NMPI asociate carcinoamelor invazive care au un prognostic mai bun comparativ cu carcinoamele invazive care iau naștere din leziunile precursoare PanIN. Astfel, se consideră că există două căi principale de progresie spre carcinomul invaziv pancreatic: o cale mai ,,agresivă” având ca leziuni precursoare PanIN și NMPI de tip pancreatico-biliar și o cale mai
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
Aceste diferențe genetice relevă existența unui subgrup de NMPI asociate carcinoamelor invazive care au un prognostic mai bun comparativ cu carcinoamele invazive care iau naștere din leziunile precursoare PanIN. Astfel, se consideră că există două căi principale de progresie spre carcinomul invaziv pancreatic: o cale mai ,,agresivă” având ca leziuni precursoare PanIN și NMPI de tip pancreatico-biliar și o cale mai ,,indolentă’ pornind de la precursori NPMI de tip intestinal, cu toate că leziunile precursoare PanIN și NMPI pot fi găsite în același pancreas
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
expresia genică și reglarea proliferării celulare, a diferențierii, supraviețuirii și remodelării citoscheletului. Rolul mutațiilor K-RAS în carcinogeneza pancreatică a fost dovedit prin tehnici de biologie moleculară, care au evidențiat un model tumoral în care progresia de la leziunile PanIN (PanIN1PanIN3) la carcinomul pancreatic invaziv este compatibilă cu cea din modelul adenom carcinom din neoplaziile colo-rectale [40, 41]. Oncogena K-RAS este activată prin mutații punctiforme care apar în codonii 12 (cel mai frecvent), 13 și 61 și constau în înlocuirea glicinei cu aspartat
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
remodelării citoscheletului. Rolul mutațiilor K-RAS în carcinogeneza pancreatică a fost dovedit prin tehnici de biologie moleculară, care au evidențiat un model tumoral în care progresia de la leziunile PanIN (PanIN1PanIN3) la carcinomul pancreatic invaziv este compatibilă cu cea din modelul adenom carcinom din neoplaziile colo-rectale [40, 41]. Oncogena K-RAS este activată prin mutații punctiforme care apar în codonii 12 (cel mai frecvent), 13 și 61 și constau în înlocuirea glicinei cu aspartat, valină sau arginină. Sunt anomalii genetice întâlnite sporadic în țesutul
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
sunt oncogene incluzând Smo, Shh, Gli1 și Gli2, iar Ptch poate funcționa ca supresoare tumorală. Activarea căii Hh poate avea loc atât prin mutații la nivelul componentelor căii cum sunt de exemplu mutațiile germinale ale Ptch în sindromul Gorlin (sindromul carcinoamelor bazocelulare nevoide) sau printr-un nivel crescut al expresiei liganzilor. Cercetări recente au evidențiat activarea căii Hedgehog în câteva carcinoame cu origine endodermală cum sunt: carcinoamele esofagiene, ale stomacului, pancreasului, tractului biliar, mamelei, prostatei, pulmonare cu celule ,,non-small”, în care
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
loc atât prin mutații la nivelul componentelor căii cum sunt de exemplu mutațiile germinale ale Ptch în sindromul Gorlin (sindromul carcinoamelor bazocelulare nevoide) sau printr-un nivel crescut al expresiei liganzilor. Cercetări recente au evidențiat activarea căii Hedgehog în câteva carcinoame cu origine endodermală cum sunt: carcinoamele esofagiene, ale stomacului, pancreasului, tractului biliar, mamelei, prostatei, pulmonare cu celule ,,non-small”, în care semnalizarea Hh acționează adesea sinergic cu activarea altor căi precum Wnt, Notch și p53. În cancerul pancreatic nu au fost
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
componentelor căii cum sunt de exemplu mutațiile germinale ale Ptch în sindromul Gorlin (sindromul carcinoamelor bazocelulare nevoide) sau printr-un nivel crescut al expresiei liganzilor. Cercetări recente au evidențiat activarea căii Hedgehog în câteva carcinoame cu origine endodermală cum sunt: carcinoamele esofagiene, ale stomacului, pancreasului, tractului biliar, mamelei, prostatei, pulmonare cu celule ,,non-small”, în care semnalizarea Hh acționează adesea sinergic cu activarea altor căi precum Wnt, Notch și p53. În cancerul pancreatic nu au fost identificate mutații ale componentelor căii Hh
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
pancreatic s-a demonstrat că activarea ectopică a căii Hh la nivelul epiteliului pancreatic este suficientă pentru inducerea transformării maligne fără a urma modelul clasic de progresie tumorală de la leziunile PanIN la ADP, tumorile pancreatice formate prezentând o histologie de carcinoame nediferențiate. O acțiune sinergică a căilor de semnalizare activate RAS și Hh în stadiile timpurii ale carcinogenezei pancreatice determină apariția leziunilor PanIN ce urmează modelul clasic, însă cu o perioadă de latență mult scurtată între leziunile PanIN și apariția ADP
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
CDKN2A/INK4A/Rb La nivelul cromozomului 9p21 este localizată gena CDKN2A (numită și INK4A) care codifică o proteină CKI numită p16INK4A . Inactivarea genei CDKN2A întâlnită în aproximativ 90% dintre cancerele pancreatice este realizată prin mai multe mecanisme:în 40% dintre carcinoamele pancreatice prin deleții homozigote;în alte 40% dintre cazuri apare mutația intragenică cuplată cu pierderea celeilalte alele;în 15% dintre cazuri se realizează prin mecanisme epigenetice (hipermetilarea regiunii promotoare a genei) [54, 55]. Analizarea locusului care codifică proteina p16INK4A a
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
50-75%, similară celorlalte cancere umane, fiind raportate însă numeroase microdeleții (1-2 bp) și o apariție mai frecventă în leziunile metastatice comparativ cu tumorile primare [40, 57]. Asocieri de evenimente genetice de tipul mutații K-RAS și TP53 au fost evidențiate în carcinoamele cu diferențiere ductală, fiind absente în tumorile non-ductale [58]. Deoarece TP53 este implicată în controlul creșterii și diferențierii celulelor epiteliale pancreatice, inactivarea în ADP se asociază cu un comportament tumoral agresiv. Fiind considerat un eveniment genetic care apare tardiv, cercetările
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
MSI-microsatellite instability) este datorată unui defect al celulei de a-și repara erorile de replicare ale ADN-ului care în mod obișnuit sunt reparate de către genele MMR (mismatch repair) MLH1 și MSH2. MSI a fost raportată în aproximativ 4% dintre carcinoamele pancreatice asociate cu sindromul Lynch, iar aceste tumori au un aspect histologic caracteristic de carcinom ,,medular” caracterizat printr-un grad redus de diferențiere histologică, un pattern de creștere sincițial și efect de compresiune la nivelul marginilor tumorii. Peste jumătate dintre
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
ale ADN-ului care în mod obișnuit sunt reparate de către genele MMR (mismatch repair) MLH1 și MSH2. MSI a fost raportată în aproximativ 4% dintre carcinoamele pancreatice asociate cu sindromul Lynch, iar aceste tumori au un aspect histologic caracteristic de carcinom ,,medular” caracterizat printr-un grad redus de diferențiere histologică, un pattern de creștere sincițial și efect de compresiune la nivelul marginilor tumorii. Peste jumătate dintre tumorile pancreatice cu aspect histologic ,,medular” sunt determinate de mutații ale genelor TGFβRII, ACVR2 și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
mutații ale genelor TGFβRII, ACVR2 și BRAF și nu prezintă MSI [63]. Cercetări recente au propus introducerea punților anafazice în diagnosticul diferențial dintre tumorile stabile din punct de vedere cromozomial (tumorile MSI) în care lipsesc punțile anafazice și sarcoamele și carcinoamele cu instabilitate cromozomială (InsC) în care punțile anafazice sunt prezente. Instabilitatea cromozomială (InsC) Scurtarea telomerelor, mutațiile K-RAS, inactivarea genei TP53, anomaliile fusului mitotic sunt unele dintre evenimentele genetice care contribuie la complexitatea genomică și instabilitatea din ADP. In 85% dintre
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
care determină apariția cromozomilor inelari sau dicentrici, așa-numitele ,,punți anafazice” din timpul mitozei, prin ruperea cărora pot lua naștere noi rearanjamente cromozomiale. Succesiunea acestor evenimente generează anomaliile cromozomiale numerice și structurale [67]. Generarea translocațiilor cromozomiale neechilibrate, evidențiate în numeroase carcinoame, se bazează, cel puțin în parte, pe scurtarea telomerelor și sunt urmate de deleții și/sau amplificări ale unor gene cu funcții esențiale în reglarea ciclului celular, repararea ADN, apoptoză etc. In majoritatea cazurilor de ADP a fost raportat un
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
telomerelor este o anomalie genetică incipientă evidențiată în toate leziunile precursoare PanIN, indiferent de gradul histologic. Ea favorizează acumularea progresivă de anomalii cromozomiale, chiar și în absența unei rate proliferative crescute în leziunile PanIN de grad redus, conducând la apariția carcinomului invaziv. Disfuncția telomerică a fost identificată în toate leziunile PanIN, în focarele din vecinătatea ADP și în leziunile PanIN care apar în cadrul unei pancreatite cronice [68]. MODIFICĂRILE EPIGENETICE ÎN CARCINOGENEZA PANCREATICĂ Eficiența terapiilor moleculare în patologia hematologică a determinat în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
nivelul ductelor, ceea ce susține transformarea malignă a celulelor ductale ca unică ipoteză pentru originea ADP. O altă potențială origine este la nivelul celulelor acinare, ipoteză susținută și de constatarea asocierii frecvente a metaplaziei acinar-ductale de la nivelul leziunilor precanceroase cu apariția carcinomului pancreatic. Câteva studii susțin că originea ADP ar putea fi la nivelul insulelor Langerhans din anumiți precursori celulari sau apar prin transdiferențierea celulelor beta producătoare de insulină. Un alt model consideră că celulele centroacinare situate la interfața dintre structurile acinare
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
generală. Sindromul Lynch Sindromul Lynch este determinat de prezența unei mutații germinale care interesează una dintre genele MMR (mismatch repair), MSH2 localizată pe cromozomul 2p sau MLH1 pe cromozomul 3p și este asociat cu un risc crescut de apariție a carcinoamelor de colon, endometru, stomac și ovar. Studiile realizate au raportat cazuri de cancer pancreatic la rudele pacienților cu sindrom Lynch, riscul de apariție fiind de 4,7 ori mai mare comparativ cu cel din populația generală, ceea ce demonstrează că sindromul
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
7 ori mai mare comparativ cu cel din populația generală, ceea ce demonstrează că sindromul Lynch poate predispune la apariția cancerului pancreatic, însă contribuția sa la dezvoltarea acestei tumori este redusă [110]. Instabilitatea microsateliților a fost raportată în aproximativ 4% dintre carcinoamele pancreatice asociate cu sindromul Lynch, iar aceste tumori prezintă un aspect histologic caracteristic de carcinom „medular”. Polipoza adenomatoasă familială Polipoza adenomatoasă familială este o boală autozomal dominantă determinată de prezența mutațiilor germinale ale genei APC (adenomatous polyposis coli), a cărei
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
poate predispune la apariția cancerului pancreatic, însă contribuția sa la dezvoltarea acestei tumori este redusă [110]. Instabilitatea microsateliților a fost raportată în aproximativ 4% dintre carcinoamele pancreatice asociate cu sindromul Lynch, iar aceste tumori prezintă un aspect histologic caracteristic de carcinom „medular”. Polipoza adenomatoasă familială Polipoza adenomatoasă familială este o boală autozomal dominantă determinată de prezența mutațiilor germinale ale genei APC (adenomatous polyposis coli), a cărei expresie fenotipică constă în apariția la nivelul intestinului a mii de polipi adenomatoși, mai frecvent
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
mutații ale genelor K-RAS și TP53 în chistadenoamele seroase [118]. NEOPLASMELE CU CELULE ACINARE (NCA) Neoplasmele cu celule acinare sunt tumori epiteliale denumite astfel după aspectul morfologic care seamănă cu cel al celulelor acinare pancreatice. Majoritatea sunt tumori maligne solide (carcinom cu celule acinare) și mai rar se întâlnesc leziunile chistice benigne (chistadenom cu celule acinare), chistice maligne (chist adenocarcinom cu celule acinare) sau carcinoamele mixte (acinar-neuroendocrin, ductalacinar, acinar-neuroendocrin-ductal). Spre deosebire de ADP, anomaliile genetice precum activarea genei K-RAS prin mutații, inactivarea genelor
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
după aspectul morfologic care seamănă cu cel al celulelor acinare pancreatice. Majoritatea sunt tumori maligne solide (carcinom cu celule acinare) și mai rar se întâlnesc leziunile chistice benigne (chistadenom cu celule acinare), chistice maligne (chist adenocarcinom cu celule acinare) sau carcinoamele mixte (acinar-neuroendocrin, ductalacinar, acinar-neuroendocrin-ductal). Spre deosebire de ADP, anomaliile genetice precum activarea genei K-RAS prin mutații, inactivarea genelor supresoare tumorale TP53, SMAD4 (DPC4) sau CDKN2A sunt rar descrise în carcinomul cu celule acinare [97, 118-120]. În peste 50% dintre cazuri a fost
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
chistadenom cu celule acinare), chistice maligne (chist adenocarcinom cu celule acinare) sau carcinoamele mixte (acinar-neuroendocrin, ductalacinar, acinar-neuroendocrin-ductal). Spre deosebire de ADP, anomaliile genetice precum activarea genei K-RAS prin mutații, inactivarea genelor supresoare tumorale TP53, SMAD4 (DPC4) sau CDKN2A sunt rar descrise în carcinomul cu celule acinare [97, 118-120]. În peste 50% dintre cazuri a fost descrisă LOH la nivelul brațului scurt al cromozomului 11, iar în 25% dintre cazuri anomalii la nivelul căii de semnalizare APC/β-catenină prin mutații la nivelul genei CTNNB
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
periampulare” deoarece: iau naștere în aceeași regiune anatomică; originea lor este dificil de stabilit în momentul diagnosticului; tabloul clinic, investigațiile paraclinice și tratamentul sunt în mare măsură similare [4]. Astfel, în funcție de locul de origine, sunt descrise patru tipuri de tumori: carcinoamele ampulare, carcinoamele căii biliare principale distale, carcinoamele pancreatice ductale și carcinoamele duodenale periampulare [1, 4]. Prognosticul carcinoamelor periampulare este în general, rezervat. Carcinomul ampular are un prognostic relativ mai bun comparativ cu celelalte tipuri de tumori periampulare, deoarece diagnosticul este
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului () [Corola-publishinghouse/Science/92209_a_92704]