1,464 matches
-
celulelor de inflamație, pe care Îi activează; acești receptori sunt cuplați cu proteina G, care odată chemoatractanții fixați pe ele,se activează și acționează ca un vehicul de transducere a inflamației de la receptorul membranar activat În interiorul celulei. 2. Semnalul transdus intracelular mediază rearanjamentul citoscheletal al celulei și mobilitatea acesteia, elemente ce stau la baza chimiotactismului celulei. Procesele intracelulare sunt Încă incomplet cunoscute, la ele participând diverse molecule, unele acționând la polimerizarea actinei citoscheletale, altele de tip proteine G cu pondere moleculară
CONTRIBUTII LA OPTIMIZAREA TRATAMENTULUI FIBROMIALGIEI PE PRINCIPII CRONOBIOLOGICE by GABRIELA RAVEICA [Corola-publishinghouse/Science/679_a_1132]
-
fixați pe ele,se activează și acționează ca un vehicul de transducere a inflamației de la receptorul membranar activat În interiorul celulei. 2. Semnalul transdus intracelular mediază rearanjamentul citoscheletal al celulei și mobilitatea acesteia, elemente ce stau la baza chimiotactismului celulei. Procesele intracelulare sunt Încă incomplet cunoscute, la ele participând diverse molecule, unele acționând la polimerizarea actinei citoscheletale, altele de tip proteine G cu pondere moleculară mică (LMGW) fiind implicate În activarea adeziunii celulare și a chimiotactismului leucocitelor. Hiperactivitatea celulară la stimuli inflamatori
CONTRIBUTII LA OPTIMIZAREA TRATAMENTULUI FIBROMIALGIEI PE PRINCIPII CRONOBIOLOGICE by GABRIELA RAVEICA [Corola-publishinghouse/Science/679_a_1132]
-
alterări genetice specifice (fenotipuri intermediare); în acest proces intervin un mare număr de factori de creștere și citokine (a căror prezență caracterizează mediul diabetic). Aceste tulburări conduc la activarea celulelor-țintă (endotelii, celule mezangiale) și stimularea sintezei unor molecule de semnalizare intracelulară (ex.: sistemul protein-kinazei C) și a factorilor nucleari de transcripție, rezultatul final traducându-se prin modificările structurale (acumularea de matrix extracelular) și funcționale (albuminuria) specifice BDR. 3.1. Factorii familiali și genetici în boala renală diabetică Faptul că BDR apare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
ca markeri cât și ca mecanisme patogenetice în apariția BDR. b1. Sistemul de transport natriu-hidrogen (STNH) Acest sistem este format dintr-o familie de 6 izoforme, care constituie unul dintre transportoarele ionice transmembranare majore, cu rolul de a permite accesul intracelular al Na în schimbul exportului de protoni (H), deținând astfel în bună măsură controlul pH-ului și volumului celular, ca și reglarea reabsorbției proximale a sodiului. Cele mai bine studiate până în prezent sunt izoformele -3 și -1, care au roluri semnificative
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
la nivelul anumitor vezicule citoplasmatice (endozomi), care sunt considerate „rezervorul”celular de STNH-3 [261]. Afinitatea STNH-3 pentru Na este foarte crescută, acesta fiind activat la valori de 10mmol/l (mult sub valorile fiziologice Na extracelular); de asemenea, afinitatea pentru H+ intracelular este crescută, transportorul fiind activ la pH-ul fiziologic intracelular de 7,2. În schimb, afinitatea pentru amilorid (inhibitor) este redusă, spre deosebire de alte izoforme (vezi în continuare). Reglarea activității STNH-3 este extrem de complexă, făcându-se prin două mecanisme: activarea/inhibarea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
celular de STNH-3 [261]. Afinitatea STNH-3 pentru Na este foarte crescută, acesta fiind activat la valori de 10mmol/l (mult sub valorile fiziologice Na extracelular); de asemenea, afinitatea pentru H+ intracelular este crescută, transportorul fiind activ la pH-ul fiziologic intracelular de 7,2. În schimb, afinitatea pentru amilorid (inhibitor) este redusă, spre deosebire de alte izoforme (vezi în continuare). Reglarea activității STNH-3 este extrem de complexă, făcându-se prin două mecanisme: activarea/inhibarea transcripțională (care acționează pe termen lung) și exprimarea membranară a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
schimb, afinitatea pentru amilorid (inhibitor) este redusă, spre deosebire de alte izoforme (vezi în continuare). Reglarea activității STNH-3 este extrem de complexă, făcându-se prin două mecanisme: activarea/inhibarea transcripțională (care acționează pe termen lung) și exprimarea membranară a receptorului conținut în poolul intracelular endozomal, pe termen scurt. Printre mecanismele de activare, cele mai importante par să fie glucocorticoizii și factorii de creștere (bFGF), iar dintre inhibitori sistemul cAMP/ protein kinaza A, PTH și forbol-esterii [205]. Cea mai comună cale inhibitorie este protein kinaza
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
glicozilare N-terminală a moleculei. Din punct de vedere structural, STNH-1 este caracterizată prin 12 domenii transmembranare (TM), care sunt locusuri specifice de legare a moleculelor active (citochine, IL-4, IL-8 etc), precum și două „cozi”, N- și respectiv C-terminale, localizate intracelular. Din punct de vedere funcțional, afinitatea STNH-1 uman pentru Na extracelular (Km) variază între 23 și 136 mmol/l, având de asemenea o mare afinitate pentru amilorid, al cărui efect este inhibitor. Au fost descrise mai multe polimorfisme genetice ale
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
Activarea STNH-1 este dependentă în special de concentrația citoplasmatică a H+(pH), activitatea semi-maximală fiind atinsă la om la un pH de 6,8; se pare că nivelul de activare pH-dependentă este condiționat de un domeniu molecular localizat pe „coada” intracelulară N-terminală, domeniu ce ar putea fi caracterizat ca un „senzor”de pH. Din cele de mai sus rezultă că reglarea activității STNH-1 este asigurată în esență prin exprimarea genică a unor polimorfisme individuale, respectiv prin mesageri celulari (citokine, interleukine
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
senzor”de pH. Din cele de mai sus rezultă că reglarea activității STNH-1 este asigurată în esență prin exprimarea genică a unor polimorfisme individuale, respectiv prin mesageri celulari (citokine, interleukine) care ar modifica structura tridimensională a TM sau a „cozilor” intracelulare. Astfel, la pH normal, activarea STNH-1 este consecința unei multitudini de factori, printre care factori de creștere, antigene, forbol-esteri, și contracția spațiului intracelular (shrinkage); această activare se face prin fosforilarea anumitor locusuri situate pe domeniile intracelulare ale moleculei, de către o
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
individuale, respectiv prin mesageri celulari (citokine, interleukine) care ar modifica structura tridimensională a TM sau a „cozilor” intracelulare. Astfel, la pH normal, activarea STNH-1 este consecința unei multitudini de factori, printre care factori de creștere, antigene, forbol-esteri, și contracția spațiului intracelular (shrinkage); această activare se face prin fosforilarea anumitor locusuri situate pe domeniile intracelulare ale moleculei, de către o STNH-1 kinază încă neidentificată. Activarea constă în creșterea rapidă a afinității situsurilor intracelulare de legare pentru protonii citoplasmatici, care sunt eliminați extracelular în schimbul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
TM sau a „cozilor” intracelulare. Astfel, la pH normal, activarea STNH-1 este consecința unei multitudini de factori, printre care factori de creștere, antigene, forbol-esteri, și contracția spațiului intracelular (shrinkage); această activare se face prin fosforilarea anumitor locusuri situate pe domeniile intracelulare ale moleculei, de către o STNH-1 kinază încă neidentificată. Activarea constă în creșterea rapidă a afinității situsurilor intracelulare de legare pentru protonii citoplasmatici, care sunt eliminați extracelular în schimbul intrării Na și a apei, cu creșterea consecutivă a volumului și pH-ului
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
printre care factori de creștere, antigene, forbol-esteri, și contracția spațiului intracelular (shrinkage); această activare se face prin fosforilarea anumitor locusuri situate pe domeniile intracelulare ale moleculei, de către o STNH-1 kinază încă neidentificată. Activarea constă în creșterea rapidă a afinității situsurilor intracelulare de legare pentru protonii citoplasmatici, care sunt eliminați extracelular în schimbul intrării Na și a apei, cu creșterea consecutivă a volumului și pH-ului celular. Studii experimentale recente [222] tind să confirme faptul că STNH-kinaza este o serin-kinază MAPK-dependentă, codificată p90RSK
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
iar activarea STNH-1 se face prin fosforilarea unui rest de serină din poziția 703 (S703). Implicarea STNH în patogeneza BDR Activitatea STNH a fost găsită semnificativ crescută la pacienții diabetici cu BDR [243], caracteristică genetică având ca marker hiperexpresia sistemului intracelular al proteinei G. Alterarea activității STNH 1 renal este probabil mai puțin importantă în determinarea HTA, comparativ cu cea a sistemelor transportoare care guvernează reabsorbția proximală a Na [1]. Cu toate acestea, creșterea activității STNH 1 este un marker celular
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
shrinkage), deoarece membrana celulară nu poate susține gradiente hidrostatice. Aceste perturbații de volum declanșează mecanisme reglatorii extrem de sensibile care au rolul de a restabili volumul celular: mecanisme de transport ionic (reglare imediată, pe termen scurt), respectiv modularea sintezei de osmoli intracelulari (reglare lentă, pe termen lung). b2. Transportorul eritrocitar de Na/Li Un alt sistem de transport cationic de membrană a cărui activitate crescută, determinată genetic, este asociată cu BDR și HTA esențială la pacienții cu T1DM , este contratransportorul natriu/litiu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
nu a putut fi încă demonstrată o legătură certă a acestuia cu BDR. Gena proteinei G: a fost descoperită o mutație în subunitatea ?3 a acestei proteine, care ar putea fi responsabilă pentru activitatea crescută a acestei proteine de transport intracelular; această variantă este determinată de o mutație la nivelul genei (C825T) și este asociată semnificativ cu HTA și BDR la pacienții cu T1DM. Gena nitric oxid sintetazei: au fost descrise mai multe polimorfisme ale acestei gene, dintre care o frecvență
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
de efectele metabolice ale insulinei (de scădere a kaliemiei sau glicemiei) [154]. Rolul antinatriuretic al insulinei este important în patogeneza HTA la pacienții cu hiperinsulinemie: sindromul dismetabolic, T2DM. 3.4.2. Rolul hiperglicemiei în patogeneza bolii renale diabetice a. Efectele intracelulare directe ale hiperglicemiei S-a dovedit faptul că expunerea prelungită a celulelor mezangiale la concentrații crescute de glucoză și mai ales la variații bruște ale acestor concentrații, produc creșterea sintezei componentelor MEC, în special colagen IV și scăderea sintezei de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
bruște ale acestor concentrații, produc creșterea sintezei componentelor MEC, în special colagen IV și scăderea sintezei de PGHS. Aceste modificări metabolice sunt consecința creșterii expresiei transportorului specific de membrană al glucozei (GLUT 1), ceea ce stimulează puternic creșterea ratei de utilizare intracelulară a glucozei de către celulele mezangiale (creștere de 43 de ori, [50]). Activarea sistemului protein-kinazei C este ulterior responsabilă pentru creșterea sintezei proteice. Alte studii au avidențiat atât creșterea importantă a expresiei GLUT-1 la nivelul parenchimului renal începând din stadiile precoce
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
AGE, dintre care cele mai importante par să fie: carboxi-metil-lisina (CML), pentosidina și compușii imidazolonici [41]. AGE își exercită acțiunea pe receptori celulari specifici (RAGE), dar și pe căi receptor-independente. Interacțiunea AGE-RAGE la nivelul membranei celulelor mezangiale transmite un semnal intracelular complex (probabil prin activarea factorului nuclear NF-??), care include activarea sistemului PKC și are ca efecte creșterea sintezei și depoziției MEC (predominant colagen IV), stimularea proliferării celulare și sinteza de citokine, în special TGF-?. Efectul lezional specific al AGE asupra
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
molecule mici se găsesc în sânge legate de diferite proteine, cum este complexul CMV-Hb, și prin determinarea lor în dinamică pot fi markeri valoroși ai progresiei BDR. c. Activarea sistemului protein-kinazei C (PKC) Acest fenomen este consecința directă a pătrunderii intracelulare a unei cantități crescute de glucoză, datorită mediului hiperglicemic și expresiei crescute a GLUT1. PKC este constituit dintr-o familie de serin- și treonin-kinaze și este în prezent socotit cel mai important mesager de transducție intracelulară a semnalelor hormonale, ale
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
consecința directă a pătrunderii intracelulare a unei cantități crescute de glucoză, datorită mediului hiperglicemic și expresiei crescute a GLUT1. PKC este constituit dintr-o familie de serin- și treonin-kinaze și este în prezent socotit cel mai important mesager de transducție intracelulară a semnalelor hormonale, ale citokinelor și mediatorilor lipidici. Majoritatea isoformelor PKC sunt activate prin creșterea nivelului intracelular al diacil-glicerolului (DAG). În diabet, creșterea DAG intracelular se face în special prin creșterea sintezei de novo pe calea glicolitică [43]. Totuși, s-
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
a GLUT1. PKC este constituit dintr-o familie de serin- și treonin-kinaze și este în prezent socotit cel mai important mesager de transducție intracelulară a semnalelor hormonale, ale citokinelor și mediatorilor lipidici. Majoritatea isoformelor PKC sunt activate prin creșterea nivelului intracelular al diacil-glicerolului (DAG). În diabet, creșterea DAG intracelular se face în special prin creșterea sintezei de novo pe calea glicolitică [43]. Totuși, s-a demonstrat recent [165] că activarea PKC se poate produce și pe căi glucozo-independente, prin intermediul AGT II
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
de serin- și treonin-kinaze și este în prezent socotit cel mai important mesager de transducție intracelulară a semnalelor hormonale, ale citokinelor și mediatorilor lipidici. Majoritatea isoformelor PKC sunt activate prin creșterea nivelului intracelular al diacil-glicerolului (DAG). În diabet, creșterea DAG intracelular se face în special prin creșterea sintezei de novo pe calea glicolitică [43]. Totuși, s-a demonstrat recent [165] că activarea PKC se poate produce și pe căi glucozo-independente, prin intermediul AGT II sau prin interacțiunea AGE-RAGE. La nivelul glomerulilor renali
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
activarea PKC se poate produce și pe căi glucozo-independente, prin intermediul AGT II sau prin interacțiunea AGE-RAGE. La nivelul glomerulilor renali există două dintre isoformele PKC: ? și ?1. Activarea acestora (în special a izoformei ?1), induce o cascadă de reacții intracelulare, dintre care cele mai importante sunt: creșterea sintezei de componente ale MEC, în special colagen IV; stimularea creșterii și diferențierii celulare (hiperplazia mezangiului); inhibarea ATP-azei Na și K dependente; stimularea sintezei de TGF și VEGF. În același timp, așa cum am
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
cele mai importante sunt: creșterea sintezei de componente ale MEC, în special colagen IV; stimularea creșterii și diferențierii celulare (hiperplazia mezangiului); inhibarea ATP-azei Na și K dependente; stimularea sintezei de TGF și VEGF. În același timp, așa cum am arătat, efectele intracelulare ale majorității citokinelor, în special TGF-? și VEGF, sunt PKC-dependente. Din cele de mai sus rezultă că hiperactivarea sistemului PKC are o dublă semnificație în patogeneza BDR: pe de o parte este o consecință directă importantă a mediului hiperglicemic, iar
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]