2,156 matches
-
că administrarea de insulină în timpul fazelor „prediabetice” la șoarecii NOD (și posibil și la oameni unde studii de prevenție a DZ tip 1 folosind insulină sunt în curs) poate preveni apariția diabetului. Identificarea unor epitopi la nivelul insulinei recunoscuți de limfocitele Ț la șoarecii NOD a dus la studii similare la om. Acestea au arătat ca 83% dintre pacienții cu DZ tip 1 recent descoperit prezintă un răspuns de tip proliferativ al limfocitelor Ț CD4(+) împotriva secvenței B9-B23 a moleculei de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
Identificarea unor epitopi la nivelul insulinei recunoscuți de limfocitele Ț la șoarecii NOD a dus la studii similare la om. Acestea au arătat ca 83% dintre pacienții cu DZ tip 1 recent descoperit prezintă un răspuns de tip proliferativ al limfocitelor Ț CD4(+) împotriva secvenței B9-B23 a moleculei de insulină (Alleva et al., 2001), răspuns care nu apare la subiecți de control similari că vârsta și haplotip HLA. În plus, un studiu efectuat pe 10 subiecți aflați la risc înalt pentru
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
răspuns care nu apare la subiecți de control similari că vârsta și haplotip HLA. În plus, un studiu efectuat pe 10 subiecți aflați la risc înalt pentru DZ tip 1 a arătat că la mai mult de jumătate dintre acestia limfocitele Ț CD4(+) răspund împotriva regiunii B24-C36 de la joncțiunea lanțului B cu peptidul C din moleculă de proinsulină (Rudy et al., 1995). Mai mult, limfocitele Ț izolate din nodulii limfatici pancreatici ai pacienților cu DZ tip 1 recunosc un epitop al
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
risc înalt pentru DZ tip 1 a arătat că la mai mult de jumătate dintre acestia limfocitele Ț CD4(+) răspund împotriva regiunii B24-C36 de la joncțiunea lanțului B cu peptidul C din moleculă de proinsulină (Rudy et al., 1995). Mai mult, limfocitele Ț izolate din nodulii limfatici pancreatici ai pacienților cu DZ tip 1 recunosc un epitop al insulinei (Kent et al., 2005). Date și mai recente (Toma et al., 2005) au arătat o reactivitate a limfocitelor Ț izolate de la pacienți cu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
et al., 1995). Mai mult, limfocitele Ț izolate din nodulii limfatici pancreatici ai pacienților cu DZ tip 1 recunosc un epitop al insulinei (Kent et al., 2005). Date și mai recente (Toma et al., 2005) au arătat o reactivitate a limfocitelor Ț izolate de la pacienți cu DZ tip 1 împotriva unor epitopi ai proinsulinei. De altfel este interesant de remarcat că la subiecții aflați la risc pentru DZ tip 1 au fost descrise niveluri circulante crescute de proinsulină, eliberarea excesivă a
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
identificați și autoanticorpi îndreptați împotriva proinsulinei, anticorpi care însă nu reacționează încrucișat și cu insulină, sugerând că reactivitatea lor este îndreptată împotriva peptidului C din moleculă de proinsulină (Kuglin et al., 1988). Acest lucru este susținut și de existență reactivității limfocitelor Ț CD4(+) împotriva unor epitopi din structura proinsulinei (care include și secvențe ale peptidului C) atât la șoarecii NOD, cât și la pacienții cu DZ tip 1 (Lieberman și Di Lorenzo, 2003). Unul din cele mai importante autoantigene împotriva cărora
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
unor epitopi ai GAD, atât la modelele animale (șoarecii NOD) cât și la om. După cum se știe, DZ tip 1 este considerat o boală autoimuna în care distrugerea celulelor β-pancreatice se realizează prin mecanisme imune de tip celular cu implicarea limfocitelor Ț. Răspunsuri imune de tip celular au fost evidențiate și împotriva GAD că unul din autoantigenele β-celulare majore. Astfel, limfocitele Ț izolate din sângele pacienților cu DZ tip 1 pot reacționa cu GAD. Se pare că există o relație inversă
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
este considerat o boală autoimuna în care distrugerea celulelor β-pancreatice se realizează prin mecanisme imune de tip celular cu implicarea limfocitelor Ț. Răspunsuri imune de tip celular au fost evidențiate și împotriva GAD că unul din autoantigenele β-celulare majore. Astfel, limfocitele Ț izolate din sângele pacienților cu DZ tip 1 pot reacționa cu GAD. Se pare că există o relație inversă între răspunsul imun umoral și cel celular împotriva GAD, în sensul în care un raspuns imun celular intens anti- GAD
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
al., 1993). Este interesant de remarcat că epitopii GAD implicați în răspunsul imun celular la șoarecii NOD sunt în multe cazuri similari celor implicați în răspunsul imun anti- GAD la om (Wicker et al., 1997). Printre epitopii GAD recunoscuți de limfocitele Ț CD4(+) la șoarecii NOD se numără secvențele de aminoacizi 509-528 și 524-543 (Kaufman et al., 1993), cea mai importantă fiind se pare secvență 206-220 (Zechel et al., 1998). Inducerea toleranței Ț celulare față de acești epitopi duce la blocarea apariției
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
1993), cea mai importantă fiind se pare secvență 206-220 (Zechel et al., 1998). Inducerea toleranței Ț celulare față de acești epitopi duce la blocarea apariției bolii la acest model animal de DZ tip 1 (Kaufman et al., 1993). Studii efectuate asupra limfocitelor Ț CD4(+) de la pacienții DZ tip 1 au arătat ca și acestea recunosc epitopi ai GAD, mai importante fiind secvențele 206-220 (Atkinson et al., 1994) și 247-266 (Herman et al., 1999) care prezintă de altfel importante omologii structurale cu secvențele
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
2003). Aceste date sunt concordante cu observația că atât moleculă HLA-DQ8 umană cât și moleculă I-Ag7 murina pot lega epitopul 206-220 al GAD65 (Wucherpfennig, 2001). Există un singur studiu la om care a arătat și existența unui răspuns imun al limfocitelor Ț CD8(+) îndreptat împotriva unui epitop GAD. Astfel, la doi pacienți cu DZ tip 1 nou depistat și la o rudă de gradul 1 s-a arătat că moleculă HLA-A2 poate lega un epitop GAD65, generând proliferarea unor limfocite Ț
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
moleculele HLA-DR3. Mai mult chiar, cele două proteine, după legarea de moleculă HLA, par să ocupe aceiași poziție în pungă de legare a antigenului (Vreugdenhil et al., 1998) ceea ce este o condiție importantă pentru posibilitatea declanșării unei reactivități încrucișate a limfocitelor Ț. Aceste date susțin ipoteza mimetismului molecular că un mecanism implicat în apariția autoimunității anti GAD și implicit anti-β celulare pancreatice. Anticorpii anti GAD (GADA-GAD Auto-antibodies) sunt îndreptați împotriva izoformei de 65 kD a GAD și sunt prezenți la 70-80
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
95% dintre aceștia sunt pozitivi și pentru IA-2A, ceea ce face ca utilitatea depistării anticorpilor anti- IA-2? să fie limitată (Notkins et al., 1997). Există unele studii privind răspunsurile imune de tip celular îndreptate împotriva antigenelor din familia PTP, atât pentru limfocitele Ț CD4(+) cât și pentru cele CD8(+). Astfel, au fost identificate răspunsuri imune Ț celulare spontane îndreptate împotriva proteinelor IA-2 la șoarecii NOD (Trembleau et al., 2000). La om, s-a arătat că limfocitele Ț CD4(+) de la 59% dintre pacienții
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
antigenelor din familia PTP, atât pentru limfocitele Ț CD4(+) cât și pentru cele CD8(+). Astfel, au fost identificate răspunsuri imune Ț celulare spontane îndreptate împotriva proteinelor IA-2 la șoarecii NOD (Trembleau et al., 2000). La om, s-a arătat că limfocitele Ț CD4(+) de la 59% dintre pacienții cu DZ tip 1 nou descoperit, precum și de la rudele lor de gradul 1 care au autoanticorpi anti-β celulari pot reacționa cu peptide IA-2, comparativ cu doar 8% dintre subiecții de control (Durinovic-Bello et al
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
nou descoperit, precum și de la rudele lor de gradul 1 care au autoanticorpi anti-β celulari pot reacționa cu peptide IA-2, comparativ cu doar 8% dintre subiecții de control (Durinovic-Bello et al., 1996). Aceste date au fost confirmate ulterior, arătându-se că limfocitele Ț din sângele subiecților cu DZ tip 1 pot reacționa cu antigene IA-2 (Ellis et al., 1998). Un alt studiu a identificat fragmentele peptidice rezultate din procesarea proteinei IA-2 și prezentate de către moleculele HLA DR4 la nivelul celulelor prezentatoare de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
a identificat fragmentele peptidice rezultate din procesarea proteinei IA-2 și prezentate de către moleculele HLA DR4 la nivelul celulelor prezentatoare de antigen (Peakman et al., 1999). Cinci dintre cele 6 fragmente peptidice astfel identificate s-au dovedit capabile să inducă proliferarea limfocitelor Ț de la pacienții cu DZ nou descoperit purtători ai antigenului HLA DR4. În sfârșit, un studiu privind răspunsurile imune de tip celular la rude ale pacienților cu DZ tip 1, a arătat că regiunea dominantă antigenic din IA-2 este reprezentată
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
cu DZ tip 1, a arătat că regiunea dominantă antigenic din IA-2 este reprezentată de secvență 805-820, care de altfel prezintă o similaritate importantă cu VP7, o proteină antigenica importantă din structura rotavirusurilor umane (Honeyman et al., 1998). În ceea ce privește implicarea limfocitelor Ț citotoxice CD8(+), există un raport privind unele peptide IA-2 care pot fi prezentate de către moleculă HLA-A2 și care pot determina proliferarea limfocitelor Ț citotoxice la rudele de gradul 1 ale pacienților cu DZ tip 1 (Takahashi et al., 2001
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
importantă cu VP7, o proteină antigenica importantă din structura rotavirusurilor umane (Honeyman et al., 1998). În ceea ce privește implicarea limfocitelor Ț citotoxice CD8(+), există un raport privind unele peptide IA-2 care pot fi prezentate de către moleculă HLA-A2 și care pot determina proliferarea limfocitelor Ț citotoxice la rudele de gradul 1 ale pacienților cu DZ tip 1 (Takahashi et al., 2001). Anticorpii anti IA-2 (IA-2A - IA-2 Autoantibodies) sunt îndreptați împotriva tirozin-fosfatazei (incluzând fragmentul de 40 kD și ICA512) și apar la 55-75% dintre subiecții
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
acută. În sprijinul primei ipoteze vin observațiile că autoanticorpii pot contribui la amplificarea răspunsului imun în mai multe moduri, incluzând activarea complementului, opsonizare, creșterea preluării antigenelor β celulare de către celulele prezentatoare de antigen, etc. (Reijonen et al., 2000). În plus, limfocitele B par a juca un rol critic în inițierea și/sau progresia diabetului zaharat, cel puțin la șoarecii NOD (Noorchashm et al., 1997). În acest caz ele par a interveni nu prin producția de autoanticorpi cât mai ales prin preluarea
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
diabetului zaharat, cel puțin la șoarecii NOD (Noorchashm et al., 1997). În acest caz ele par a interveni nu prin producția de autoanticorpi cât mai ales prin preluarea unor antigene β-celulare prin intermediul imunoglobulinelor de suprafață și prezentarea acestor antigene către limfocitele Ț autoreactive (Noorchashm et al., 1999). Totuși, existența unui caz de DZ tip 1 la un pacient cu deficiență β-celulară ereditară severă (a-gama-globulinemie congenitala) (Martin et al., 2001) a venit să demonstreze că limfocitele B și autoanticorpii anti-β-celulari nu sunt
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
suprafață și prezentarea acestor antigene către limfocitele Ț autoreactive (Noorchashm et al., 1999). Totuși, existența unui caz de DZ tip 1 la un pacient cu deficiență β-celulară ereditară severă (a-gama-globulinemie congenitala) (Martin et al., 2001) a venit să demonstreze că limfocitele B și autoanticorpii anti-β-celulari nu sunt esențiale pentru apariția DZ tip 1. Ar fi interesant de remarcat faptul că în acest caz, pacientul era purtător al celui mai diabetogen genotip HLA: DR3-DQ2 / DR4-DQ8. Un alt argument împotriva implicării directe a
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
proceselor imune, este evident că ele pot avea un rol important în patogeneza DZ tip 1 la om. Vom incerca inițial să redam o clasificare a citokinelor bazată pe subsetul de limfocite Th care le produc (Mosmann și Subash, 1996). Limfocitele Th1 produc ÎL-2, IFN? și TNF?. Aceste citokine au primit numele de citokine tip 1. Ele activează procesele imune mediate celular prin limfocite Ț CD8, celule NK și macrofage. În acest grup au mai fost incluse ÎL-12 și IGIF (IFN?
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
produse de către macrofage și alte celule prezentatoare de antigen și care promovează răspunsurile imune limfocitare Th1. Tot în acest grup a fost inclusă și ÎL-18 care în cooperare cu ÎL-12, joacă un rol cheie în stimularea producției de IFN? de către limfocitele Ț și NK. Limfocitele Th2 produc ÎL-4, ÎL-5, ÎL-6, ÎL-9, ÎL-10 și ÎL-13. Acestea au primit numele de citokine tip 2. Ele activează procesele imune de tip umoral, stimulând producția de imunoglobuline. Limfocitele care produc ambele subseturi de citokine au
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
alte celule prezentatoare de antigen și care promovează răspunsurile imune limfocitare Th1. Tot în acest grup a fost inclusă și ÎL-18 care în cooperare cu ÎL-12, joacă un rol cheie în stimularea producției de IFN? de către limfocitele Ț și NK. Limfocitele Th2 produc ÎL-4, ÎL-5, ÎL-6, ÎL-9, ÎL-10 și ÎL-13. Acestea au primit numele de citokine tip 2. Ele activează procesele imune de tip umoral, stimulând producția de imunoglobuline. Limfocitele care produc ambele subseturi de citokine au primit numele de limfocite
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
cheie în stimularea producției de IFN? de către limfocitele Ț și NK. Limfocitele Th2 produc ÎL-4, ÎL-5, ÎL-6, ÎL-9, ÎL-10 și ÎL-13. Acestea au primit numele de citokine tip 2. Ele activează procesele imune de tip umoral, stimulând producția de imunoglobuline. Limfocitele care produc ambele subseturi de citokine au primit numele de limfocite Th0. Limfocitele care produc cantități mari de TGF? au primit numele de limfocite Th3 iar citokinele produse, citokine de tip 3. Ele au în special rol imunosupresor. Alte citokine
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]