4,386 matches
-
capătul C-terminal al peptidului codificat de oncogena virală). La src, identitatea este de 97%. Oncogena virală myb are o identitate de 97% cu protooncogena corespunzătoare. Într-o secvență de 312 aminoacizi, cât are produsul protooncogenei, apar 11 substituții de aminoacizi, precum și deleții la terminalii N și C în produsul oncogenei virale. În cazul erb a, identitatea protooncogenă-oncogenă virală este de 95%. Dintre cei 1210 codoni ai protooncogenei erb-B sunt preluați în genomul viral doar 600 codoni, care constituie oncogena virală
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu oncogenele H-ras-1 și respectiv K-ras-2, cu deosebirea că acestea din urmă nu prezintă introni. La om s-a dovedit că protooncogenele celulare funcționale H-ras-1, K-ras-2 și N-ras codifică toate pentru proteina P 21, cu o secvență de 189 aminoacizi, primii 86 fiind identici pentru proteina P 21 codificată de toate cele trei oncogene celulare funcționale. Restul de 103 aminoacizi ai proteinei P 21 se prezintă într-o secvență ușor modificată la produșii genici ai celor trei oncogene celulare funcționale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
că protooncogenele celulare funcționale H-ras-1, K-ras-2 și N-ras codifică toate pentru proteina P 21, cu o secvență de 189 aminoacizi, primii 86 fiind identici pentru proteina P 21 codificată de toate cele trei oncogene celulare funcționale. Restul de 103 aminoacizi ai proteinei P 21 se prezintă într-o secvență ușor modificată la produșii genici ai celor trei oncogene celulare funcționale, omologia de secvență fiind de 85%. În cazul oncogenelor virale mos, H-ras, K-ras, v-sis și v-src, secvența protooncogenelor a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
pentru virus, deoarece condiționează proliferarea rapidă a celulei gazdă, ceea ce asigură condiții optime pentru multiplicarea virusului. Aproximativ jumătate dintre cele peste 60 oncogene virale care au corespondenți printre protooncogene codifică pentru proteinkinaze, adică enzime care fosforilează cu mare specificitate anumiți aminoacizi ai altor proteine. Există multe retrovirusuri care, deși nu transduc oncogene, pot induce tumori la animalele gazdă: virusurile leucozei aviare (ALV), virusul tumorii mamare de șoarece (MMTV) și virusurile leucemiei la șoarece, șobolan, bovine, feline și primate, desemnate MuLV, FeLV
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
moștenesc în manieră mendeliană dominantă. Gena ret este un exemplu de protooncogenă cu un comportament atipic. Ea este inactivată prin mutații punctiforme. Gena ret codifică pentru o tirozinkinază membranară, respectiv pentru un ligand neidentificat încă. Mutațiile constau în substituții de aminoacizi la nivelul unor resturi de cisteină și apar în neoplaziile endocrine multiple de tip 2 și în neoplazia medulo-tiroidiană; gena ret este un exemplu de genă în care mutații diferite determină fenotipuri patologice diferite. Gena ret activată este moștenită și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
N-terminal mai scurt. Transcriptul alternativ erbB-2, Herstatin, de 1300 ribonucleotide, păstrează intronul 8. Acest transcript alternativ specifică 340 aa identici pentru subdomeniile I și II ale domeniului extracelular al p185HER-2 urmat de o unică secvență C-terminală de 79 aminoacizi codificați de intronul 8. ARNm purtător de mesaj genetic pentru proteina Herstatin a fost identificat în rinichiul fetal uman normal și în ficat și are nivele reduse în celulele de carcinom în care gena her-2 este amplificată. Herstatin are proprietatea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
colab., 1994) și au activitate de stimulare a creșterii jucând un rol important în reglarea creșterii celulare, supraviețuire și diferențiere. Proteina HER-2 are caracteristicile structurale ale unui receptor de membrană: domeniul extracelular: - situsul de legare a ligandului; - lanț de 632 aminoacizi ce începe cu o moleculă de seriă; - în proporție de 44% este omolog cu domeniul corespunzător al EGF; - conține 8 situsuri potențiale de glicozilare, din care 5 își găsesc echivalentul în EGF; - cuprinde patru subdomenii desemnate I-IV; • domeniul transmembranar
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu o moleculă de seriă; - în proporție de 44% este omolog cu domeniul corespunzător al EGF; - conține 8 situsuri potențiale de glicozilare, din care 5 își găsesc echivalentul în EGF; - cuprinde patru subdomenii desemnate I-IV; • domeniul transmembranar: - conține 22 aminoacizi (de la poziția 653 la poziția 676); - este lipofilic; domeniul intracitoplasmatic: - are activitate tirozin kinazică; - conține 580 aminoacizi; - în poziția 685 se află o moleculă de treonină, ce corespunde tirozinei din poziția 654 din EGFR, posibil implicată în reglarea activității proteinei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
8 situsuri potențiale de glicozilare, din care 5 își găsesc echivalentul în EGF; - cuprinde patru subdomenii desemnate I-IV; • domeniul transmembranar: - conține 22 aminoacizi (de la poziția 653 la poziția 676); - este lipofilic; domeniul intracitoplasmatic: - are activitate tirozin kinazică; - conține 580 aminoacizi; - în poziția 685 se află o moleculă de treonină, ce corespunde tirozinei din poziția 654 din EGFR, posibil implicată în reglarea activității proteinei sub acțiunea protein kinazei C; - această porțiune prezintă cea mai mare asemănare structurală cu domeniul corespunzator altor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de treonină, ce corespunde tirozinei din poziția 654 din EGFR, posibil implicată în reglarea activității proteinei sub acțiunea protein kinazei C; - această porțiune prezintă cea mai mare asemănare structurală cu domeniul corespunzator altor tirozin kinaze; - pe un subdomeniu de 343 aminoacizi, HER-2 este în proporție de 78% omoloagă cu secvența comună a membrilor familiei src; - segmentul carboxil terminal conține 18% prolină și are caracter hidrofob. Proteina HER-2 a fost identificată în țesutul epitelial normal dar și în cel malign, în țesutul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
o greutate moleculară de 97 000-115 000 (Zabrecky și colab., 1991) și este eliberat în sânge printr-un proces reglat de metaloproteinaze (Codoney-Servat și colab., 1999). Studiul polimorfismului proteinei HER-2 a permis identificarea a trei izoforme care prezintă variații ale aminoacizilor din pozițiile 654 si 655 (domeniul transmembranar): izoforma codificată de alela B1 (ile-654/ile-655) care are o frecvență de 0,782, izoforma codificată de alela B2 (ile-654/val655) care are o frecvență de 0,206 și izoforma codificată de alela
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genei p53. Mutațiile germinale ale genei p53 stau la baza formei familiale a sindromului Li-Fraumeni în care apar multiple cancere în diferite organe. Forma activă a proteinei P53 de la om este un tetramer de patru subunități identice, fiecare având 393 aminoacizi și cinci regiuni înalt conservate desemnate I-V (fig. 20.1B). Prima regiune aparține unui domeniu de activare a transcripției, pe când regiunile II-V aparțin domeniilor de legare la ADN cu specificitate de secvență. Capătul carboxil, dincolo de aminoacidul 300 are
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
având 393 aminoacizi și cinci regiuni înalt conservate desemnate I-V (fig. 20.1B). Prima regiune aparține unui domeniu de activare a transcripției, pe când regiunile II-V aparțin domeniilor de legare la ADN cu specificitate de secvență. Capătul carboxil, dincolo de aminoacidul 300 are un domeniu de legare nespecifică la ADN și un domeniu de tetramerizare. Proteinele codificate de deoxiribovirusurile oncogene se leagă la P53 și o inactivează. Mutațiile ce apar în secvența genei p53 au cel mai mare efect deletoriu atunci când
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dar mai ales codonii 129-146, din exonul 4, codonii 171-179, din exonul 5, codonii 234-260, din exonul 7 și codonii 270-287, din exonul 8. Deosebit de vulnerabile se prezintă pozițiile 175, 248, 249, 273 și 282 ocupate în catena polipeptidică de aminoacidul conservat arginină (R) ca și poziția 245, ocupată de glicină (G). Mutațiile sunt de tip „sens greșit” și sunt reprezentate de substituții de baze azotate, inserții și deleții, având efect negativ dominant. Figura 20.1. Diagrama arhitecturală a genei p53
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
deleții, având efect negativ dominant. Figura 20.1. Diagrama arhitecturală a genei p53 (A) și a proteinei P53 (B) cu precizarea situsurilor cele mai predispuse la mutații (din Passarge, 2000). Proteina P53 conține trei regiuni distincte. Capătul N conține mulți aminoacizi acizi și un număr mare de resturi de prolină. Capătul C este hidrofil și conține semnalele pentru localizarea nucleară. Mutațiile regiunii C generează o proteină cu localizare primară în citoplasmă. Domeniul C condiționează formarea oligomerilor (dimeri și tetrameri). În anul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cantitativ foarte scăzut al acestei proteine a generat dificultatea identificării sale. În celulele transformate, ca și în celulele supuse iradierii, cantitatea proteinei P53 crește substanțial, ceea ce a permis izolarea, purificarea și caracterizarea sa. Proteina P53, cu localizare nucleară are 393 aminoacizi și este esențială pentru supraviețuirea celulelor normale. Ea reprezintă un factor de transcriere pentru genele care asigură reglarea proceselor diviziunii celulare normale. De altfel, această proteină, descoperită în celulele transformate cu virusul SV40, formează un complex proteinic cu antigena T
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
parcurgerii etapelor ciclului celular este anulat și proliferarea celulară este nestăvilită. Proteina mutantă P53 dobândește un potențial transformant remarcabil. Mutațiile genei p53 sunt reprezentate de substituții de baze în special în codonii 143, 175 și 275 și produc substituții de aminoacizi în pozițiile corespondente ale proteinei. Transformarea malignă are o eficiență de 100% în experiențele de transgeneză cu mutante oncogenice p53, a celulelor lipsite de ambele copii ale genei normale p53. Cele mai frecvente mutații ale genei p53, reprezentate de deleții
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de ambele copii ale genei normale p53. Cele mai frecvente mutații ale genei p53, reprezentate de deleții, inserții și alte mutații punctiforme, apar în regiunea mijlocie a secvenței sale, între codonii 110 și 307 (de la nivelul exonilor 5-8), codificatori pentru aminoacizii localizați în patru dintre cele cinci domenii înalt conservate ale proteinei P53 (vezi fig. 20.1). Proteina P53 formează complexe oligomerice, iar complexele formate între polipeptidele normale și cele mutante sunt inactive în interiorul celulei. Ele blochează funcția proteinei P53 normale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
pulmonar, ovarian, tumori cerebrale, sarcoame, limfoame și leucemii. Regiunea cromozomală 17p13 este frecvent deletată în carcinoame de colon și de rect. Deleția 17p conduce la pierderea unei copii a genei p53, iar copia rămasă conține mutații care induc substituții de aminoacizi în proteina P53. Mutațiile genei p53 apar în hepatocite, fiind induse direct de carcinogeni chimici. În ansamblu, mutațiile genei p53 sunt determinante pentru aproximativ 50% dintre neoplaziile umane. Afirmația se bazează pe faptul că gena p53 este ținta cea mai
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
această condiție, desemnată apc, a fost identificată și cartată 5q21. Gena apc (acronim derivat de la Adenoma Polyposis Coli) este localizată în 5q21.22. Ea are 8538 perechi de nucleotide și conține 15 exoni care codifică o proteină de 2843 de aminoacizi (fig. 20.6). Exonul 15 este foarte mare, având 6579 perechi de nucleotide. Peste 95% dintre mutații determină sinteza unei proteine APC trunchiate prin geneza codonilor stop (40% dintre aceste mutații), deleții (41%), inserții (12%) și mutații de splicing (7
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
majoritatea carcinoamelor colorectale sporadice. Mutațiile (germinale sau somatice) determină sinteza unor proteine APC trunchiate (modificate), a căror detecție are valoare de diagnostic pentru pacienții purtători ai genei apc. Cea mai comună izoformă de APC este o proteină de 2843 de aminoacizi, cu omologie redusă față de alte proteine cunoscute. Ea este localizată în citoplasmă, cu acumulare pe marginile laterale sau în regiunile subapicale ale anumitor celule, în special cele epiteliale. Această proteină are roluri multiple: în procesul de transducere a semnalului, în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Aceasta afectează funcția normală de supresie a creșterii tumorale a celulelor retiniene, pe care proteina pRb o îndeplinește în condiții normale. Produsul de translație al genei a fost desemnat pRB sau proteina RB și are o secvență predictibilă de 928 aminoacizi, fiind o proteină nucleară cu greutate moleculară de 110 kDa. Proteina este fosforilată și prezintă activitate de legare la ADN, jucând rol crucial în controlul proliferării celulare. Cel puțin în parte, acest rol este exercitat prin legarea și inactivarea grupului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
al transcrierii genice, probabil în asociere cu alte proteine. Proteina RB1 conține și un motiv leucine-zipper. Interacțiunea RB1 cu căile metabolice ale proliferării celulare se face prin fosforilare. Secvențele consens pentru fosforilare de către kinaza p34cdc 2, prezente în secvența de aminoacizi a RB1 sugerează că RB1 poate fi substrat pentru kinază. Liniile celulare retinoblastomice sunt lipsite de receptorii pentru TGFβ1. Celulele tratate cu TGFβ1 rămân blocate în G1 și conțin o RB1 hipofosforilată, ceea ce denotă implicarea lui TGFβ1 și a RB1
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genomice. Gena responsabilă pentru manifestarea sindromului Bloom a fost desemnată gena BLM, a fost cartată 15q 16.1 și are ca produs de traducere un reprezentant proteinic ce aparține familiei RecQ a ADN-helicazelor. Ea reprezintă o catenă polipeptidică de 1417 aminoacizi, care are omologie cu produsul genei SGS1 (de la Slow Growth Suppressor = supresor al creșterii încetinite) de la drojdia de bere și cu produsul genei WRN, de la om, al cărei simbol derivă de la sindromul Werner, cu indicativul McKusick 277700. În gena BLM
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
pe o lungime de ADN genomic de 150 kb. Gena este transcrisă într-un transcript ARNm de 13 kb din care, în urma prelucrărilor posttranscripționale de splicing rezultă transcripte mai mici ce cuprind mesaje genetice pentru o proteinkinază ATM de 3056 aminoacizi cu o GM de 350 kDA ce este activată de producerea de rupturi dublu-catenare în duplexul ADN. Ea aparține unei rețele proteinice care reglează răspunsurile celulare la producerea de leziuni în ADN. La nivel celular apar diferite dereglări cu efecte
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]