1,464 matches
-
VEGF, sunt PKC-dependente. Din cele de mai sus rezultă că hiperactivarea sistemului PKC are o dublă semnificație în patogeneza BDR: pe de o parte este o consecință directă importantă a mediului hiperglicemic, iar pe de altă parte constituie un mecanism intracelular (mesager secund) esențial efector al mediatorilor inflamației glomerulare. d. Activarea căii poliolilor Această cale metabolică este catalizată de aldozo-reductază, conduce la acumulare intracelulară de sorbitol; deși acesta nu are efecte citotoxice directe asupra celulelor glomerulare, există toutși argumente că sorbitolul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
parte este o consecință directă importantă a mediului hiperglicemic, iar pe de altă parte constituie un mecanism intracelular (mesager secund) esențial efector al mediatorilor inflamației glomerulare. d. Activarea căii poliolilor Această cale metabolică este catalizată de aldozo-reductază, conduce la acumulare intracelulară de sorbitol; deși acesta nu are efecte citotoxice directe asupra celulelor glomerulare, există toutși argumente că sorbitolul intracelular ar inhiba necompetitiv captarea celulară a inozitolului perturbând astfel funcțiile celulare prin reducerea potențialului redox intracelular. S-a demonstrat, de asemenea, că
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
mesager secund) esențial efector al mediatorilor inflamației glomerulare. d. Activarea căii poliolilor Această cale metabolică este catalizată de aldozo-reductază, conduce la acumulare intracelulară de sorbitol; deși acesta nu are efecte citotoxice directe asupra celulelor glomerulare, există toutși argumente că sorbitolul intracelular ar inhiba necompetitiv captarea celulară a inozitolului perturbând astfel funcțiile celulare prin reducerea potențialului redox intracelular. S-a demonstrat, de asemenea, că acumularea de sorbitol în celulele mezangiale este un mecanism concurent de activare a sistemului PKC și de creștere
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
catalizată de aldozo-reductază, conduce la acumulare intracelulară de sorbitol; deși acesta nu are efecte citotoxice directe asupra celulelor glomerulare, există toutși argumente că sorbitolul intracelular ar inhiba necompetitiv captarea celulară a inozitolului perturbând astfel funcțiile celulare prin reducerea potențialului redox intracelular. S-a demonstrat, de asemenea, că acumularea de sorbitol în celulele mezangiale este un mecanism concurent de activare a sistemului PKC și de creștere a sintezei de TGF-? [120]. Cu toate acestea, studiile experimentale și clinice care au căutat să
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
tocoferolul), vitamina C (ascorbatul) etc. Un studiu experimental recent, efectuat pe culturi de celule endoteliale [159] a arătat că inhibarea specifică a producerii ROS interferează cu majoritatea mecanismelor patogenetice declanșate de hiperglicemie: procesul de glicozilare, activarea PKC și a mesagerilor intracelulari (NF-kB). Cu toate acestea, rolul statusului oxidativ în BDR rămâne o problemă controversată; astfel, deși s-a arătat că ROS sunt generate în cursul procesului de glicozilare, alte studii au demonstrat că interacțiunea AGE-RAGE produce la rândul său creșterea ROS
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
caracteristice BDR, acest proces demonstrează importanța interacțiunii factorilor metabolici și hemodinamici în patogeneza BDR. Protein kinaza mitogen-activată (mitogen-activated protein kinase, MAPK) MAPK este un al doilea sistem major de semnalizare, care are rolul de a transduce stimulii extracelulari în răspunsuri intracelulare și are roluri centrale în creșterea, diferențierea și apoptoza celulară. Activarea sistemului MAPK în celulele glomerulare are loc relativ precoce în mediul hiperglicemic și este un proces PKC-dependent; alți mediatori caracteristici mediului diabetic (AGE, sorbitolul), respectiv BDR (AGT II) pot
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
AGE, sorbitolul), respectiv BDR (AGT II) pot de asemenea să activeze MAPK. Deși mecanismele prin care MAPK intervine în producerea leziunilor renale din BDR nu sunt încă pe deplin elucidate, a fost recent demonstrat rolul său de mediere a efectelor intracelulare (proliferare) și prosclerotice ale TGF-? [91]. 3.4.5. Rolurile metabolice ale sistemului renină-angiotensină (SRA) SRA are ca principal efector angiotensina II (ATG-II), ale cărei mecanisme de acțiune sunt hemodinamice (reglarea tonusului arteriolar, vasoconstricție și creșterea TA) și non-hemodinamice (metabolice
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
SRA pare să îl joace în fiziopatologia hipertrofiei și remodelării cardiace, a insuficienței cardiace, precum și în aterogeneză și glomeruloscleroză. Mecanismele celulare de acțiune ale AGT II constau în activarea receptorilor membranari specifici, urmată de declanșarea a variate căi de semnalizare intracelulară (MAPK, tirozin-kinaze, factori de transcripție etc) precum și în stimularea expresiei genice a numeroase substanțe active biologic: factori de creștere, citokine, componente ale MEC etc. În acest sens se poate considera că AGT II acționează ca citokină la nivelul structurilor glomerulare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
celulare. S-a constatat astfel că AGT II induce acumulare de matrix mezangial (leziune precoce specifică pentru BDR) prin stimularea sintezei de TGF-? de către celulele mezangiale și interstițiale. De asemenea, AGT II crește expresia altor citokine, precum și a unor mediatori intracelulari ale căror roluri în producerea leziunilor renale a fost demonstrat, cum sunt sistemul PKC și factorul nuclear de transcripție kappa B (NF-kB). Producția de AGT II de către structurile glomerulare este stimulată intens de către hiperglicemie [207], ceea ce aduce un argument în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
1 și 2, urmată de activarea redusă a PI3K și Akt/PKB [140]; în aceste condiții, nivelul bazal al expresiei eNOS este redus, iar capacitatea insulinei de a stimula sinteza NO este amputată. Cea de-a doua cale de transducție intracelulară a semnalului insulinic este calea MAPK (mytogen-activated protein kinase), care nu influențează fluxul sanguin tisular și nici eliberarea de NO endotelial, însă stimulează proliferarea și migrarea fibrelor musculare netede din media arteriolară, precum și echilibrul coagulare-fibrinoliză (prin reglarea negativă a producției
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
în patogeneza a numeroase stări patologice: astfel, creșterea sintezei sale este asociată cu majoritatea bolilor fibrozante, pulmonare, hepatice și renale, dar mai ales cu procesul de aterogeneză; pe de altă parte, mutațiile genelor TGF-?, ale receptorilor sau căilor de semnalizare intracelulară sunt asociate cu oncogeneza și cu boli congenitale, cum este teleangiectazia hemoragică ereditară. Mecanismele moleculare de acțiune ale TGF-? Cle trei izoforme ale TGF (?1,?2 și ?3) sunt codificate de gene distincte, a căror exprimare fenotipică este specifică fiecărui
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
De asemenea, TGF-?1 și TGF-?2 sunt exprimate intens în timpul morfogenezei tisulare, în timp ce TGF-?3 este exprimat mai tardiv în epiteliile diferențiate (mature) [221]. Fiecare dintre izoformele TGF-? este sintetizată sub forma unor precursori cu moleculă mare (propeptide); clivarea proteolitică are loc intracelular (înaintea secreției), molecula activă rămânând însă atașată de precursor prin legături necovalente. După secreție, TGF-? este stocat la nivelul matrixului sub forma unor complexe (formate prin punți disulfidice) cu precursorul (propeptid) și cu o proteină specifică, numită TGF-?-BP latentă (latent
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
și a receptorilor acestuia este cvasi-ubicuitară, este probabil ca activarea acestuia prin eliberarea din complexe să fie treapta reglatorie critică în modularea activității sale. O excepție importantă de la acest mecanism o constituie plachetele, care stochează TGF-? sub formă de granule intracelulare, din care acesta este eliberat sub formă activă odată cu activarea plachetară. După activarea sa, TGF-? interacționează cu receptorii membranari cu afinitate crescută, de tip RI, RII și RIII, dintre care cei de tip III au densitatea și afinitatea cea mai
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
alți receptori celulari de natură proteoglicanică pentru citokine, cum sunt endoglina la nivelul endoteliilor sau receptorul tip II al IGF-1 pentru celulele mesangiale. Fixarea complexelor astfel formate la nivelul RII și RI activează o serin- treonin protein-kinază localizată în domeniul intracelular al RI, care activează la rândul său prin fosforilare în cascadă o serie de factori de transcripție intracelulari, cunoscuți sub denumirea comună de Smad. Până în prezent au fost identificate 10 proteine Smad, dintre care Smad 2,3 și 4 au
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
al IGF-1 pentru celulele mesangiale. Fixarea complexelor astfel formate la nivelul RII și RI activează o serin- treonin protein-kinază localizată în domeniul intracelular al RI, care activează la rândul său prin fosforilare în cascadă o serie de factori de transcripție intracelulari, cunoscuți sub denumirea comună de Smad. Până în prezent au fost identificate 10 proteine Smad, dintre care Smad 2,3 și 4 au rolul de transducție a semnalului la nivelul nucleului [153]; Smad 6 și 7 li se atribuie rolul de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
terminal, contribuind probabil în acest fel la transducția semnalelor intercelulare. c) Zona occludens (ZO-1) ZO-1 este o proteină localizată la nivelul inserției celulare a SD, pe fața citoplasmatică a membranei celulare; aceasta interacționează cu citoscheletul actinic și participă la semnalizarea intracelulară printr-un mecanism tirozin-kinazic. Deoarece ZO-1 este o componentă a joncțiunilor intercelulare de tip strâns (tight jonctions), prezența sa este un argument care sugerează că SD este o astfel de joncțiune, modificată (specializată funcțional). d) P-cadherina Aceasta este una dintre
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
unor semnale via citoschelet actinic-podocină-CD2AP, asemănătoare „sinapsei” imunologice dinbtre LT și celulele prezentatoare de antigen [35]. Acest rol a fost sugerat de structura moleculei nefrinei, care conține în domeniul său extracelular mai multe module de tip imunoglobulinic, iar în domeniul intracelular conține reziduuri de tirozină, care sunt potențial implicate în semnalizarea intracelulară. 3) Reacția lezională podocitară (response to injury) Alterarea podocitelor este implicată în patogeneza majoritatății bolilor glomerulare progresive, umane sau experimentale, inclusiv BDR. Stadiile lezionale precoce sunt caracterizate prin reorganizarea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
celulele prezentatoare de antigen [35]. Acest rol a fost sugerat de structura moleculei nefrinei, care conține în domeniul său extracelular mai multe module de tip imunoglobulinic, iar în domeniul intracelular conține reziduuri de tirozină, care sunt potențial implicate în semnalizarea intracelulară. 3) Reacția lezională podocitară (response to injury) Alterarea podocitelor este implicată în patogeneza majoritatății bolilor glomerulare progresive, umane sau experimentale, inclusiv BDR. Stadiile lezionale precoce sunt caracterizate prin reorganizarea structurală a FS, fuzionarea acestora și deplasarea apicală a SD; ulterior
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
apoptotic indus de TGF-? la nivelul podocitelor. Răspunsul lezional al podocitelor este un proces dinamic și parțial reversibil prin tratament, în special cu IECA [211, 26]. Mecanismul prin care IECA ameliorează funcțiile SD are la bază o creștere a Ca++ intracelular, prin efect mediat de receptorii AT1. 3.6. Procesul microinflamației glomerulare Expunerea cronică a glomerulilor renali, în special a mezangiului, la mediul diabetic induce un proces în care numeroși factori (prezentați mai sus în mod analitic) interacționează în spațiu și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
M-CSF) și sistemul renină-angiotensină. Secvența de activare a endoteliului se declanșează în urma acțiunii mai multor factori, cum sunt citokinele (IL-1), AGE, SRA, LDL oxidate, homocisteina etc., având ca efect creșterea stressului oxidativ (ROS) și activarea unei cascade de transducție intracelulară a semnalului prin sistemul NF-kB; în final se produce expresia moleculelor de adeziune și sinteza de factori activi care stimulează sinteza hepatică de PCR [253]. Există în prezent argumente clinice și experimentale că, dintre factorii de creștere a stressului oxidativ
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
în timpul, fie imediat după ședința de hemodializă; acestea pot fi ușoare (grețuri, vărsături, cefalee, agitație) sau severe, care includ crize convulsive, obnubilare și comă. Etiologia SDD este controversată, cel mai probabil fiind vorba despre un grad variabil de edem cerebral intracelular, produs de mobilizarea rapidă prin dializă a substanțelor osmotic active din spațiul extracelular și pătrunderea consecutivă a apei intracelular. O altă ipoteză incriminează creșterea rapidă a pH-ului intracerebral, cu vasodilatație secundară importantă. Conduita de prevenția a SDD include creșterea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
crize convulsive, obnubilare și comă. Etiologia SDD este controversată, cel mai probabil fiind vorba despre un grad variabil de edem cerebral intracelular, produs de mobilizarea rapidă prin dializă a substanțelor osmotic active din spațiul extracelular și pătrunderea consecutivă a apei intracelular. O altă ipoteză incriminează creșterea rapidă a pH-ului intracerebral, cu vasodilatație secundară importantă. Conduita de prevenția a SDD include creșterea treptată a dozei de dializă (durata, fluxul sanguin) după inițiere, atât la pacienții acuți cât și al cei cronici
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
transferină (TFR1) care se găsește în cantitate crescută la nivelul celulelor cu diviziune rapidă, pe limfocitele active și la nivelul precursorilor Er. După legarea de TFR1, complexul transferina-Fe este internalizat prin endocitoză, iar fierul este eliberat de pe transferină și utilizat intracelular [10]. Așadar furnizarea și stocarea fierului intracelular este mediată în principal prin trei proteine: Tf, TfR și feritină, expresia celor trei proteine fiind controlată de nivelul fierului intracelular [11]. După absorbție, o parte din fierul conținut în sângele portal ajunge
Revista Spitalului Elias by LAVINIA BRĂTESCU () [Corola-journal/Journalistic/92038_a_92533]
-
crescută la nivelul celulelor cu diviziune rapidă, pe limfocitele active și la nivelul precursorilor Er. După legarea de TFR1, complexul transferina-Fe este internalizat prin endocitoză, iar fierul este eliberat de pe transferină și utilizat intracelular [10]. Așadar furnizarea și stocarea fierului intracelular este mediată în principal prin trei proteine: Tf, TfR și feritină, expresia celor trei proteine fiind controlată de nivelul fierului intracelular [11]. După absorbție, o parte din fierul conținut în sângele portal ajunge și în depozitele hepatocitare. Pe studiile efectuate
Revista Spitalului Elias by LAVINIA BRĂTESCU () [Corola-journal/Journalistic/92038_a_92533]
-
este internalizat prin endocitoză, iar fierul este eliberat de pe transferină și utilizat intracelular [10]. Așadar furnizarea și stocarea fierului intracelular este mediată în principal prin trei proteine: Tf, TfR și feritină, expresia celor trei proteine fiind controlată de nivelul fierului intracelular [11]. După absorbție, o parte din fierul conținut în sângele portal ajunge și în depozitele hepatocitare. Pe studiile efectuate pe șoareci, a fost observat că mutațiile la nivelul genei care codifică feroportina, determină acumularea în exces a fierului în macrofage
Revista Spitalului Elias by LAVINIA BRĂTESCU () [Corola-journal/Journalistic/92038_a_92533]