2,829 matches
-
un cofactor esențial pentru sinteza de acizi grași (fig.13). Compușii pentozofosfați sunt transformați printr-o serie de reacții complicate către hexozofosfații inițiali sau către sinteza de nucleotide. Gradul lipogenezei în țesutul adipos este direct legat de funcția șuntului HMP. Oxidarea glucozei pe această cale este puternic stimulată de insulină. 2.9.3. Glicogenogeneza În perioada postprandială, când disponibilitatea de glucoză este mai mare decât consumul periferic, o parte din glucoză este depozitată în ficat, mușchi și mai puțin în alte
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
menținerea constantă și în limite normale a depozitelor grăsoase se datorează unui echilibru între sinteza și hidroliza trigliceridelor. Acizii grași plasmatici reprezintă un substrat important pentru musculatura scheletică. În statusul postabsortiv, preluarea acizilor grași este crescută la nivelul mușchiului scheletic, oxidarea lipidelor fiind substratul producției energetice. Echilibrul dintre oxidarea și reesterificarea acizilor grași este factorul determinant al depozitului lipidic intramiocitar. S-a constatat că preluarea scheletică a acizilor grași este un proces modulat de proteinele de legare a acizilor grași (FABPs-fatty
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
grăsoase se datorează unui echilibru între sinteza și hidroliza trigliceridelor. Acizii grași plasmatici reprezintă un substrat important pentru musculatura scheletică. În statusul postabsortiv, preluarea acizilor grași este crescută la nivelul mușchiului scheletic, oxidarea lipidelor fiind substratul producției energetice. Echilibrul dintre oxidarea și reesterificarea acizilor grași este factorul determinant al depozitului lipidic intramiocitar. S-a constatat că preluarea scheletică a acizilor grași este un proces modulat de proteinele de legare a acizilor grași (FABPs-fatty acid binding proteins). Rămâne de stabilit mecanismul prin
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
o primă etapă, sub acțiunea LPL activată de apo C II din structura chilomicronilor, trigliceridele constitutive sunt hidrolizate în glicerol (eliberat în plasmă) și acizi grași (utilizați în țesuturi pentru sinteză de lipide, furnizare de energie sau cetogeneză prin β oxidare). Pe măsură ce procesul se desfășoară, componentele de înveliș devin supranumerare. Apoproteina A, C, colesterolul liber și fosfolipidele sunt transferate pe HDL, iar chilomicronii maturi se transformă în resturi chilomicronice. b)În a doua etapă, resturile chilomicronice fie sunt captate de ficat
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
presupune atât un proces nespecific de tipul endocitozei, cât și un mecanism specific mediat de receptori macrofagici (receptori A, de curățire „scavengers”) (48). Intervine în condițiile unui exces de particule LDL sau a modificării apo B100 normale (prin procese de oxidare sau glicozilare a LDL) când scade afinitatea receptorilor tisulari LDL specifici. Macrofagele încărcate cu colesterol LDL sunt precursoare ale celulelor spumoase cu rol major în procesul de aterogeneză. HDL (High Density Lipoprotein) se formează ca particule discoidale din trei surse
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
cetogeneza este amplificată, ajungând la 10-15 sau chiar 25 mEq/l, putând fi însoțită de cetonurie (38). Mecanismul are ca punct de plecare dezechilibrul între lipoliza și lipogeneza adipocitară în favoarea lipolizei, cu eliberare crescută de acizi grași care prin beta oxidare (mitocondrială și peroxizomală) la nivel hepatocitar formează acetil-CoA din care se sintetizează acidul cetoacetic; acesta este convertit ulterior în acid beta hidroxibutiric și cantități mici de acetonă (fig.23). Acidul acetoacetic și beta hidroxi butiric difuzează extrahepatocitar și sunt transportați
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
scheletic și țesutul adipos este de obicei reciprocă. În sindromul de insulinorezistență, activitatea musculară a LPL este scăzută și puternic corelată cu insulinosensibilitatea. Reducerea activității LPL poate conduce la obezitate abdominală prin direcționarea acizilor grași de la nivel muscular (locul de oxidare) spre adipocite (locul de depozit). În timp ce obezitatea abdominală intensifică producția de VLDL prin furnizarea hepatică de acizi grași ce stabilizează apo B100, scăderea LPL musculară poate întreține dislipidemia caracteristică sindromului de insulinorezistență. 4.2. Lipaza hepatică (Hepatic lipase, HL) Lipaza
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
cu lanț lung ar putea îndeplini rol de semnal efector, intensificând exocitoza insulinei. Malonil-CoA este mai mult o moleculă semnal ce intervine în reglarea cantității de acizi grași intracelulari, inhibând carnitil acil transferaza I (CAT I) ceea ce conduce la inhibarea oxidării acizilor grași cu acumularea secundară a esterilor lor cu lanț lung în citosol (34). Molecule lipidice cu rol de semnal pot fi considerate și acizii grași care acționează ca liganzi ai PPAR, reglând astfel genele implicate în adaptarea celulelor β
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
neurotransmisiei la nivel sistemului nervos central; ameliorarea scăderii vitezei de conducere nervoase la nivelul nervilor periferici. Activarea căii poliol și acumularea intracelulară a sorbitolului are consecințe și asupra echilibrului redox celular, în sensul modificării homeostaziei nicotinamid dinucleotidelor (NAD) (14, 22). Oxidarea în exces a NADPH la NADP și reducerea în exces a NAD la NADH determină creșterea NADP/NADPH și scăderea NAD/NADH în citoplasmă, aceste modificări fiind implicate în patogenia neuropatiei, retinopatiei și cataractei diabetice. Deoarece NADPH este cofactor nu
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
în cadrul fazei inițiale a glicozilării neenzimatice. Glioxalul se formează prin autooxidarea glucozei și a lipidelor/acizilor grași polinesaturați catalizată de metale. Metilglioxalul provine din fragmentarea triozofosfaților căii glicolitice și căii poliol, din catabolismul corpilor cetonici sau al treoninei precum și din oxidarea acizilor grași polinesaturați și este catabolizat de glioxalaza I în lactat. 3 DG se formează din rearanjarea produșilor Amadori și din fructozo 3 fosfatul caii poliol și este degradat sub acțiunea 2 oxoaldehid reductazei la 3 deoxifructoză. Din toți acești
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
de radicalii liberi (11, 14). Radical liber este orice moleculă sau atom care conține (cel puțin) un electron impar iar antioxidant este orice substanță care, atunci când este prezentă, în concentrație mai mică în comparație cu substratul acțiunii sale, întârzie semnificativ sau previne oxidarea acelui substrat (11). Radicalii liberi care sunt în principal responsabili de stres oxidativ sunt de două tipuri (11, 14): speciile reactive ale oxigenului (anion superoxid, radical hidroxil și peroxidul de hidrogen-apa oxigenată) și speciile reactive ale azotului (în special oxidul
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
a metabolismului arahidonatului și acidului linoleic în formarea radicalilor liberi și ai peroxizilor lipidici la nivel renal și vascular. S-a sugerat faptul că anumite lipooxigenaze care reacționează cu acidul arahidonic sau linoleic au un rol important în aterogeneză, inducând oxidarea LDL. Lipooxigenaza 12 leucocitară poate fi indusă de factori de creștere cum sunt angiotensina II și factorul de creștere derivat din plachete precum și de citokine proinflamatorii; pe de altă parte ea este un mediator important al efectelor de creștere și
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
proteinkinaza C, anumite protooncogene, hipertrofia celulelor musculare netede vasculare și creșterea și proliferarea matriceală și chiar ai protein kinazelor activate de mitogeni (MAPK) în celula musculară netedă vasculară și fibroblaști. Lipooxigenazele pot induce stres oxidativ prin generarea radicalului superoxid secundară oxidării nucleotidelor piridinice (14). Relevante pentru patogenia complicațiilor cronice ale diabetului zaharat sunt datele care atestă creșteri ale activității și expresiei lipooxigenazei 12 în celula musculară netedă vasculară induse de hiperglicemie (14) precum și că efectele hipertrofice ale 12 HETE sunt exacerbate
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
la nivelul cordului, ficatului și țesutului adipos cu creșterea consecutivă a concentrației plasmatice de glucoză, acizi grași liberi și corpi cetonici; - scăderii extracției glucozei de către miocard datorită diminuării activității sistemului de transport transmembranar dependent de insulină al glucozei; - anomaliilor de oxidare a glucozei și lactatului secundare scăderii activității sistemului piruvat dehidrogenazei mitocondriale. Toate aceste modificări se produc în absența ischemiei miocardice (10) iar legătura dintre ele și disfuncția endotelială nu este precizată încă (22). Prezența ischemiei moderate accentuează anomaliile metabolismului energetic
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
activității sistemului piruvat dehidrogenazei mitocondriale. Toate aceste modificări se produc în absența ischemiei miocardice (10) iar legătura dintre ele și disfuncția endotelială nu este precizată încă (22). Prezența ischemiei moderate accentuează anomaliile metabolismului energetic în sensul creșterii glicolizei anaerobe și oxidării acizilor grași liberi și reducerii oxidării piruvatului. Ischemia brutală și severă determină epuizarea rapidă a rezervelor de ATP și glicogen miocardic, acumularea lactatului și ionilor de hidrogen și a diverșilor metaboliți toxici ceea ce conduce la scăderea pH-ului intracelular, tulburări
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
aceste modificări se produc în absența ischemiei miocardice (10) iar legătura dintre ele și disfuncția endotelială nu este precizată încă (22). Prezența ischemiei moderate accentuează anomaliile metabolismului energetic în sensul creșterii glicolizei anaerobe și oxidării acizilor grași liberi și reducerii oxidării piruvatului. Ischemia brutală și severă determină epuizarea rapidă a rezervelor de ATP și glicogen miocardic, acumularea lactatului și ionilor de hidrogen și a diverșilor metaboliți toxici ceea ce conduce la scăderea pH-ului intracelular, tulburări severe de contractilitate și, în condițiile
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
sunt preluați apoi de către hepatocite. Hiperinsulinemia crește sinteza intrahepatocitară a acizilor grași prin stimularea glicolizei și favorizează acumularea trigliceridelor în hepatocite prin scăderea producției hepatice de apolipoproteină B100. Cantitatea mare de acizi grași intrahepatocitari induce un deficit relativ al β oxidării mitocondriale și peroxizomale, care are câteva consecințe importante: - determină acumularea acizilor grași dicarboxilici proveniți din ώ oxidarea microzomială, care au efect citotoxic direct; - induce un deficit relativ de acetil coenzimă A sintetază, ceea ce duce la un exces relativ de acetil
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
acumularea trigliceridelor în hepatocite prin scăderea producției hepatice de apolipoproteină B100. Cantitatea mare de acizi grași intrahepatocitari induce un deficit relativ al β oxidării mitocondriale și peroxizomale, care are câteva consecințe importante: - determină acumularea acizilor grași dicarboxilici proveniți din ώ oxidarea microzomială, care au efect citotoxic direct; - induce un deficit relativ de acetil coenzimă A sintetază, ceea ce duce la un exces relativ de acetil coenzimă A; aceasta va servi ca activator al PPAR-α, care promovează sinteza hepatică de proteine de decuplare
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
menținerii constante a temperaturii corpului și este dependentă de arderile desfășurate la nivelul țesutului adipos brun. La acest nivel, proteinele de decuplare (UCP-Uncoupling Proteins), localizate la nivelul membranei interne mitocondriale, realizează o decuplare a sintezei de ATP de procesul de oxidare. Energia rezultată din arderea substratelor se disipează sub formă de căldură. Activitatea proteinelor decuplante este stimulată pe calea receptorului β3 adrenergic. Stimularea defectivă a acestei căii are implicații în apariția obezității. Așa cum reiese din datele prezentate mai sus (sintetizate în
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
o stimulare a insulinosecreției indusă de glucoză, pentru ca la 48 ore de la începerea infuziei lipidice să se înregistreze o scădere marcată a secreției insulinice. Efectul inhibitor al infuziei lipidice numai asupra insulinosecreției indusă de glucoză s-a însoțit de scăderea oxidării glucozei, și pare a fi dependent de nivelul oxidării acizilor grași (7). Ipoteza β lipotoxicității (termen folosit de Unger în 1995) a fost susținută în studii in vitro cu privire la efectul troglitazonei în insulele prelevate de la șobolanii ZDF („Zucker Diabetic Fatty
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
48 ore de la începerea infuziei lipidice să se înregistreze o scădere marcată a secreției insulinice. Efectul inhibitor al infuziei lipidice numai asupra insulinosecreției indusă de glucoză s-a însoțit de scăderea oxidării glucozei, și pare a fi dependent de nivelul oxidării acizilor grași (7). Ipoteza β lipotoxicității (termen folosit de Unger în 1995) a fost susținută în studii in vitro cu privire la efectul troglitazonei în insulele prelevate de la șobolanii ZDF („Zucker Diabetic Fatty”) (51). Aceste rozătoare aveau hiperglicemie cu anomalii semnificative ale
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
troglitazonă (care a redus conținutul trigliceridelor). În plus, expunerea cronică la AGL scade expresia genei insulinei, și biosinteza insulinei prin mecanisme nucleare (14). Se pare că majoritatea mecanismelor lipotoxice descrise sunt datorate mai mult procesului de esterificare a AG decât oxidării lor. De exemplu, în insulele de șobolani, reducerea concentrației ARNm insulinic indusă de palmitat este modulată de esterificarea acizilor grași la nivele crescute de glucoză. În cercetările pe subiecți umani rezultatele sunt controversate, unii experimentatori demonstrând un defect insulinosecretor indus
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
printre aceștia aflându-se AGL, TNFα, IL-6, leptina, adiponectina etc. a. Acizii grași liberi (AGL) Insuliorezistența în mușchiul scheletic. Randle și colab. au fost primii care au emis ipoteza insulinorezistenței musculare induse de concentrații crescute de AGL, proces mediat de oxidarea predominantă a AG. Boden și colab. (28) au investigat potențialul mecanism prin care nivelele crescute de AGL inhibă preluarea tisulară a glucozei insulin-mediată, atât la indivizii sănătoși cât și la cei cu T2DM. La subiecții sănătoși s-a constatat o
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
AG. Boden și colab. (28) au investigat potențialul mecanism prin care nivelele crescute de AGL inhibă preluarea tisulară a glucozei insulin-mediată, atât la indivizii sănătoși cât și la cei cu T2DM. La subiecții sănătoși s-a constatat o inhibare a oxidării carbohidraților după o oră de infuzie lipidică în condițiile clampului euglicemic-hiperinsulinemic. După 2-3 ore preluarea glucozei insulin-mediată s-a redus semnificativ, inhibarea oxidării glucozei nefiind probabil singurul mecanism responsabil. La pacienții cu T2DM scăderea preluării glucozei insulin-mediată, apărută după 3-4
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
indivizii sănătoși cât și la cei cu T2DM. La subiecții sănătoși s-a constatat o inhibare a oxidării carbohidraților după o oră de infuzie lipidică în condițiile clampului euglicemic-hiperinsulinemic. După 2-3 ore preluarea glucozei insulin-mediată s-a redus semnificativ, inhibarea oxidării glucozei nefiind probabil singurul mecanism responsabil. La pacienții cu T2DM scăderea preluării glucozei insulin-mediată, apărută după 3-4 ore de infuzie lipidică, s-a însoțit de o inhibiție proporțională a glicolizei și sintezei de glicogen. Alte studii ulterioare au demonstrat că
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]