1,251 matches
-
explicată prin asociere-ul acestora cu adevăratele gene de susceptibilitate HLA de clasa a II-a DR și DQ. Aceasta vine să susțină faptul că și alți loci din regiunea HLA (în afară de genele HLA DR și DQ) sunt implicați în susceptibilitatea genetică pentru T1DM în populația din România [34]. Am confirmat puternica asociere a alelelor HLA DR3 și DR4 cu T1DM și pentru populația românească [35]. Ca o particularitate rolul diabetogen al HLA DR4 pare să fie mai puternic decât cel
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
din anii 80. Rolul cheie al insulinei în mecanismul de apariție a diabetului zaharat și faptul că până în prezent este singurul antigen cunoscut specific celulei ? pancreatice, a făcut din gena insulinei unul din cei mai puternici candidați pentru studiul susceptibilității genetice pentru această boală. Cu toate acestea, primele studii efectuate au dat rezultate oarecum contradictorii [6,40,68] probabil datorită loturilor destul de mici luate în studiu. Prima dovadă certă a asocierii și asociere-ului genei insulinei cu diabetul zaharat tip
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
există o genă (grup de gene) asociate cu diabetul de tip 1 în regiunea de 19 kbp de pe cromozomul 11 care cuprinde gena insulinei și a factorului de creștere insulinic (IGF = Insulin Growth Factor) [43]. Studiile ulterioare au arătat că susceptibilitatea legată de gena insulinei nu se restrânge doar la pacienții purtători ai antigenului de risc HLA-DR4 ea fiind prezentă de fapt indiferent de tipul HLA al pacientului [3]. Același grup francez care a descris în 1991 asocierea genei insulinei cu
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
antigenului de risc HLA-DR4 ea fiind prezentă de fapt indiferent de tipul HLA al pacientului [3]. Același grup francez care a descris în 1991 asocierea genei insulinei cu T1DM restrânge zona de pe cromozomul 11 în care se află locusul de susceptibilitate la un interval de doar 4.1 kbp care cuprinde gena insulinei și regiunea VNTR (Variable Number of Tandem Repeats) asociată [48]. Ei descriu zece polimorfisme asociate diabetului zaharat în această zonă (-4217 Pst1, -2221 Msp1, -23 Hph1, +805 DraIII
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
polimorfisme din gena insulinei ca fiind etiologice și localizează definitiv locusul IDDM2 la nivelul regiunii VNTR (5’INS-VNTR) [7]. Alelele de clasa I INS-VNTR (cele mai frecvente în populația umană, peste 90% din indivizi purtând aceste alele) se asociează cu susceptibilitatea la T1DM în timp ce alelele de clasa a III-a sunt protectoare. În plus, aceeiași autori arată ca alela de 698 bp a clasei I are un comportament particular față de celelalte, ea fiind singura alelă de clasa I protectoare. Există de
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
C cu T1DM. Deoarece aceste alele se află în asociere disequilibrium puternic cu alelele de clasa I ale locusului INS VNTR (presupus a fi adevăratul IDDM2), putem trage concluzia că și pentru populația din România am dovedit rolul IDDM2 în susceptibilitatea genetică pentru T1DM [37]. Chiar mai mult, în lotul analizat asocierea a fost aproape la fel de puternică cu a celor mai diabetogene alele HLA-DQB1 [41]. Observațiile inițiale (familii din Franța, USA și Canada) au sugerat o transmitere preferențială a alelelor INS-VNTR
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
400 bp de punctul de start al transcrierii genei insulinei ar susține această ipoteză. În plus au mai fost descrise asocieri între polimorfisme de tipul VNTR și diferite alte afecțiuni. Astfel, gena HRAS1 (care codifică protooncogena H-ras) și care determină susceptibilitatea genetică pentru diferite cancere se află sub influența unui polimorfism VNTR aflat în vecinătate [47]. Studiile experimentale in vitro au arătat că alelele VNTR de calsa I se asociează cu o expresie crescută a insulinei la nivelul celulelor ? pancreatice
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
nu a fost confirmată pentru toate grupurile etnice și nu există încă dovada certă a localizării IDDM12 la nivelul genei CTLA-4, fiind posibil ca polimorfismele acestei gene descrise ca asociate diabetului să fie doar markerii asocierii cu un locus de susceptibilitate din imediata vecinătate. Totuși datele recente par să susțină faptul că CTLA-4 rămâne în continuare cel mai puternic candidat pentru locusul IDDM12 [53]. Faptul că nu au fost încă evidențiate mutațiile etiologice (ca în cazul IDDM1 și IDDM2) poate fi
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
să susțină faptul că CTLA-4 rămâne în continuare cel mai puternic candidat pentru locusul IDDM12 [53]. Faptul că nu au fost încă evidențiate mutațiile etiologice (ca în cazul IDDM1 și IDDM2) poate fi explicat prin faptul că, contribuția IDDM12 la susceptibilitatea genetică pentru T1DM este redusă și nu se manifestă decât în contextul prezenței unor alele diabetogene și în celelalte locusuri asociate bolii. Vitamina D (1,25 Dihidroxi D3 = calcitriol) are pe lângă rolul său central în homeostazia fosfo-calcică și numeroase efecte
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
VDR). VDR face parte din superfamilia de receptori steroizi și este exprimat pe un mare număr de celule, incluzând limfocite, macrofage și celule ? pancreatice. Gena receptorului vitaminei D devine prin toate cele menționate una din genele candidate puternice pentru susceptibilitatea genetică la diabetul de tip 1. Gena VDR este localizată pe cromozomul 12q12-14, a fost complet secvențializată și prezintă numeroase polimorfisme. Dintre acestea, cel mai important este reprezentat de o tranziție A - C la joncțiunea intronului 1 și exonului 2
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
definitivă a apariției diabetului [38]. În sfârșit, moleculele de ICAM-1solubil exogen au un efect inhibitor important asupra dezvoltării diabetului autoimun la șoarecii NOD [54]. Prin toate cele de mai sus, gena care codifică ICAM-1 devine unul din candidații puternici pentru susceptibilitatea genetică față de T1DM. Gena ICAM-1 este situată pe cromozomul 19p13.3, secvența ei de nucleotide fiind complet determinată [82,85,99]. Au fost descrise trei polimorfisme simple (Single Nucleotide Polymorphisms = SNP) ale genei ICAM-1: trei substituții de nucleotide în exonii
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
și cu implicarea sa în patogeneza T1DM la șoarecii NOD, rezulatatele noastre sugerează puternic că ICAM-1 ar putea fi implicat în patogeneza T1DM la om și că unele din mutațiile din gena ICAM-1 de pe cromozomul 19p13 ar putea contribui la susceptibilitatea genetică pentru T1DM. Ulterior, asocierea nu a putut fi confirmată pe familii din Danemarca [67] și din Finlanda [64]. Totuși, având în vedere asocierea pozitivă pentru familiile din România și Sardinia precum și rolul ICAM-1 în răspunsul imun la oameni și
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
64]. Totuși, având în vedere asocierea pozitivă pentru familiile din România și Sardinia precum și rolul ICAM-1 în răspunsul imun la oameni și implicarea sa în patogenia diabetului autoimun la șoarecii NOD, gena ICAM-1 rămâne în continuare un candidat puternic pentru susceptibilitatea genetică pentru T1DM, cel puțin în unele populații. 2. Genetica Diabetului Zaharat de tip 2 Diabetul Zaharat de tip 2 este o afecțiune în care încărcătura ereditară este foarte pronunțată. Astfel, studiile au arătat o înaltă agregare intrafamilială a cazurilor
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
este greu de făcut datorită pe de o parte rarității acestora (frecvent părinții afectați sunt deja decedați în momentul apariției diabetului la copii), iar pe de altă parte datorită faptului că unii din membrii neafectați ai familiei poartă genele de susceptibilitate dar „nu au trăit destul” pentru ca diabetul să devină manifest clinic. -Un alt element este legat de frecvența deosebit de mare a bolii în multe populații, ceea ce face probabilă prezența frecventă în populația generală nediabetică a genelor diabetogene. -O dificultate suplimentară
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
multe forme de diabet. Astfel, dacă în lumea occidentală factorii diabetogeni de mediu sunt suficient de puternici ca practic toți purtătorii defectelor genetice să dezvolte boala, în țările în curs de dezvoltare este posibil ca mulți dintre purtătorii genelor de susceptibilitate să nu devină niciodată diabetici în condițiile stilului de viață „arhaic”. -Probabil principala dificultate este legată de heterogenitatea importantă (clinică, fenotipică și etiopatogenică) caracteristică T2DM. Astfel, Fajans a propus împărțirea T2DM în cel puțin 6 grupe distincte [33]: cu scăderea
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
deocamdată neconcludente. Vom prezenta în continuare câteva date privind principalele gene candidate care au fost testate până în prezent, pe diferite populații, pentru determinarea posibilei asociații cu T2DM. După cum se știe, genele sistemului HLA de pe cromozomul 6 reprezintă locusul major de susceptibilitate pentru T1DM, lucru valabil de altfel pentru majoritatea bolilor cu patogenie autoimună. Evident că T2DM nu face parte din acest grup, dar totuși unii cercetători au studiat posibila asociație a T2DM cu anumite alele HLA. Astfel, au fost descrise unele
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
diabeticii cu sensibilitate normală la insulină comparativ cu 33% în populația de control) [7] dar nici aceste date nu au fost reconfirmate ulterior. În concluzie, datele de până acum nu au stabilit cu certitudine o contribuție a genelor HLA la susceptibilitatea genetică penru T2DM. Mai degrabă genele HLA pot fi implicate în cazul subsetului de diabet care se poate prezenta fenotipic fie ca T1DM fie ca T2DM la diferiți membri ai familiei [75]. Gena insulinei Au fost descrise unele mutații punctiforme
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
Los Angeles” etc [47]. Aceste tulburări, denumite și „insulinopatii” sunt totuși rare și nu pot explica decât o mică parte din cazurile de T2DM [74]. În ceea ce privește polimorfismele de la nivelul promotorului genei insulinei - regiunea INS - VNTR, al doilea locus major de susceptibilitate pentru T1DM, trebuie remarcat că în cazul T2DM, Nerup și colaboratorii au descris o asociere slabă cu alelele de clasa III INS-VNTR [70], cele care în cazul T1DM conferă protecție. Rezultatele lui Nerup și colaboratorii au fost confirmate recent în
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
cromozomul 3) are aproximativ 30 kb și prezintă mai multe polimorfisme. Există unele date privind asocierea unor alele ale polimorfismului TaqI cu istoricul familial de T2DM [2]. Cu toate acestea, nu există încă date convingătoare privind implicarea genei GLUT2 în susceptibilitatea pentru T2DM. GLUT4 - Este este prototipul transportorului de glucoză dependent de insulină fiind exprimat în special la nivelul celulelor din țesuturile insulino-dependente: mușchi scheletic, țesut adipos etc. Există multiple date privind implicarea defectelor GLUT4 în apariția insulinorezistenței, și consecutiv, a
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
De aceea, gena GLUT4 era considerată una din principalele gene candidate pentru T2DM. Cu toate acestea, polimorfismele genei GLUT4 sunt rare în populația generală și au aceeași frecvență la diabetici și nediabetici [14,17], datele actuale infirmând implicarea sa în susceptibilitatea pentru T2DM. Glicogen sintetaza este una din enzimele cheie ale metabolismului glucidic, defectele sale fiind presupus a fi implicate în apariția insulinorezistenței iar gena care o codifică una din genele candidate importante pentru T2DM. Gena glicogen sintetazei este localizată pe
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
de regiunea HLA și prezintă mai multe polimorfisme la om. Deși studiul acestora la om nu a putut dovedi o asociație putenică cu T2DM, locusul Receptorului GLP-1 nu a putut fi complet exclus, el putând avea o contribuție minoră la susceptibilitatea T2DM [86]. Detalii privind structura și funcția receptorului insulinic au fost prezentate în capitolul ..... „Insulina” și nu mai revenim asupra lor. În orice caz, prin poziția sa cheie pe calea de semnalizare a insulinei, IR este una din principalele gene
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
13 subunități ale lanțului respirator celular, 22 unități ARN transfer (tRNA) și două unități de ARN ribozomal. Mai mulți autori au descris o mutație în poziția 3243 a ADN mitocondrial pentru tRNA, codificată tRNALEU(UUR) și care este asociată cu susceptibilitate crescută pentru diabet zaharat. [49,73] Este vorba de o tranziție A/G care duce la modificarea unei bucle dihidrouridinice cu afectarea consecutivă a terminării transcripției de pe ADN-ul mitocondrial. Aceasta poate determina defecte ale sintezei proteinelor mitocondriale [75]. Subiecții
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
control a indicat o frecvență semnificativ crescută la diabetici a alelei C a primului polimorfism (p=0.017) precum și a alelei Leu a polimorfismului Met229Leu (p=0.038) [65]. Cele două polimorfisme sunt în strâns asociere disequilibrium, adevăratul locus de susceptibilitate părând a fi polimorfismul de la nivelul regiunii 5’UTR care influențează activitatea transcripțională a promotorului genei UCP1. [Mori și col.. 2001] Genele UCP2 și UCP3 sunt localizate pe cromozomul 11q13 distanța dintre ele fiind de doar 7kb. În această regiune
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
T2DM. Astfel, asociația unor polimorfisme ale UCP3 cu T2DM la subiecți cu obezitate severă a fost descrisă în populația din Franța [69]. Un alt polimorfism (-55 C/T din exonul 1 al genei) s-a dovedit a fi implicat în susceptibilitatea T2DM. Astfel, pe populația din Franța, homozigoții TT au prezentat un profil lipidic mai aterogen dar surprinzător, risc mai mic de apariție a T2DM, subiecții homozigoți CC având risc crescut pentru T2DM [63]. Aceste rezultate nu au putut fi confirmate
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
endocrină”. Nu vom reveni aici asupra semnificației funcționale a peptidelor hormonale adipocitare care includ printre altele leptina, TNF?, adiponectina și rezistina. Amintim doar că toate acestea au fost implicate în patogeneza insulinorezistenței și prin aceasta ele sunt candidate importante pentru susceptibilitatea genetică T2DM. Studiul genei TNF? a dus la identificarea unui polimorfism -308 G/A la nivelul promotorului, polimorfism care se pare că este asociat cu obezitatea (mai ales la femei) și cu insulinorezistența [44]. Gena adiponectinei localizată pe cromozomul 3q27
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]