1,678 matches
-
Istoria modernă a „biologiei endoteliale“ a fost impulsionată în 1980 de un studiu farmacologic în cursul căruia Robert Furchgott și John Zawadski (31) au constatat că vasodilatația produsă prin administrarea de acetilcolină este dependentă de un mediator produs de către celulele endoteliale, mediator care a primit numele de Endothelial Derived Relaxing Factor (EDRF) - „factorul relaxant derivat din endoteliu“. Ulterior s-a identificat EDRF ca fiind molecula de oxid nitric (NO) (44,70). Pion important în complicatul „sistem oxidativ“, studiul rolului biochimic/biologic
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
biologic al NO a căpătat o mare amploare. George Palade, unul din pionierii „endoteliologiei“, cu numeroase lucrări publicate în domeniu încă din anii 60 (68, 69), anticipa revirimentul acestui capitol de biologie celulară astfel: “Dată fiind importanța și multiplicitatea funcțiilor endoteliale, este oarecum surprinzător să constați cât de incompletă și nesatisfăcătoare este informația în acest domeniu. Cercetarea în privința endoteliului vascular este mult rămasă în urma altor domenii de biologie moleculară și celulară”. Pe această convingere s-a clădit, poate, „Institutul de Biologie
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
din București, învingându-se mentalitatea epocii, în care cercetarea fundamentală era considerată pur și simplu o pierdere de timp și bani. În ciuda acestei viziuni Institutul de Biologie Celulară din București a devenit un bastion avansat în cercetarea structurii și funcției endoteliale, cu toate ramificațiile către patologia modernă (74, 75, 83-87). 2. Structură Endoteliul multor vase de sânge (exemplul tipic, capilarele arteriale) este format dintr-un singur strat de celule strâns legate între ele, care tapisează fața luminală a vasului, fiind fixate
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
bazală) a endoteliului, iar în arteriole și în artere și pe structurile aparținând mușchiului neted vascular. La microscopul electronic endoteliul apare ca un pavaj din piatră cubică. Capilarele arteriale sau venoase sunt alcătuite anatomic dintr-un singur strat de celule endoteliale care au ca suport de rezistență, pe de o parte, joncțiunile intercelulare (legături în plan orizontal), iar pe de altă parte, lamina bazală sau membrana bazală (legături în plan transversal). Lamina bazală (membrana bazală) și matricea extracelulară sunt alcătuite din
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
Când activitatea lor scade, matricea extracelulară crește excesiv, putând conduce la ocluzia vaselor. Din cele 25 izoforme ale MMP, cea mai bine exprimată în vase (inclusiv în mușchii netezi vasculari) este MMP19 (46, 99). Ca și alte epitelii unistratificate, celulele endoteliale vasculare sunt bipolare: au o față apicală (luminală, care vine în contact cu sângele) și o față bazală (abluminală, în contact cu matricea subendotelială, structurată cunoscută și sub numele de membrană bazală). Deși contactul între celulele endoteliale adiacente este direct
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
epitelii unistratificate, celulele endoteliale vasculare sunt bipolare: au o față apicală (luminală, care vine în contact cu sângele) și o față bazală (abluminală, în contact cu matricea subendotelială, structurată cunoscută și sub numele de membrană bazală). Deși contactul între celulele endoteliale adiacente este direct și strâns, zonele de interferență denumite „joncțiuni endoteliale“ au o structură complexă și adaptată funcției lor. Unele joncțiuni numite și „strânse“ sunt ocluzive, în timp ce altele sunt comunicante (de tip „gap“). Ele joacă un rol important în transportul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
luminală, care vine în contact cu sângele) și o față bazală (abluminală, în contact cu matricea subendotelială, structurată cunoscută și sub numele de membrană bazală). Deși contactul între celulele endoteliale adiacente este direct și strâns, zonele de interferență denumite „joncțiuni endoteliale“ au o structură complexă și adaptată funcției lor. Unele joncțiuni numite și „strânse“ sunt ocluzive, în timp ce altele sunt comunicante (de tip „gap“). Ele joacă un rol important în transportul unor substanțe sau mesaje biochimice atât transendotelial (traversând celula) cât și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
sunt ocluzive, în timp ce altele sunt comunicante (de tip „gap“). Ele joacă un rol important în transportul unor substanțe sau mesaje biochimice atât transendotelial (traversând celula) cât și interendotelial (realizând o comunicare între celule). „Ocludina“ este o proteină citoscheletică din celula endotelială implicată în „închiderea“ temporară a joncțiunilor intercelulare Față de studiile clasice inițiate de școala de biologie celulară a Profesorului Palade care a subliniat rolul important al joncțiunilor endoteliale în comunicarea dintre celule în multe țesuturi, inclusiv între cele endoteliale, în prezent
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
interendotelial (realizând o comunicare între celule). „Ocludina“ este o proteină citoscheletică din celula endotelială implicată în „închiderea“ temporară a joncțiunilor intercelulare Față de studiile clasice inițiate de școala de biologie celulară a Profesorului Palade care a subliniat rolul important al joncțiunilor endoteliale în comunicarea dintre celule în multe țesuturi, inclusiv între cele endoteliale, în prezent se știe că ele sunt formate prin conectarea „cap la cap“ a două jumătăți de canale (măsurând fiecare 2-4 nm) aparținând celor două celule adiacente. Aceste semicanale
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
din celula endotelială implicată în „închiderea“ temporară a joncțiunilor intercelulare Față de studiile clasice inițiate de școala de biologie celulară a Profesorului Palade care a subliniat rolul important al joncțiunilor endoteliale în comunicarea dintre celule în multe țesuturi, inclusiv între cele endoteliale, în prezent se știe că ele sunt formate prin conectarea „cap la cap“ a două jumătăți de canale (măsurând fiecare 2-4 nm) aparținând celor două celule adiacente. Aceste semicanale sunt formate prin asocierea a 6 subunități identice numite conexine (Cx
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
ionilor, a moleculelor mici, precum ATP, NADP, inozitol trifosfat etc.). Comunicarea prin joncțiuni este reglată prin mecanisme „de poartă” (60). Prin joncțiunile „gap“ un semnal poate fi transmis către celulele din jur la distanțe mari, așa cum este cazul pentru celulele endoteliale alungite pe axul vaselor. Acest tip de comunicare are un rol important în ficat, inimă și creier, a căror celule necesită o coordonare rapidă și precisă (8, 60, 77). În multe țesuturi, inclusiv în retină celulele adiacente comunică prin acest
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
precisă (8, 60, 77). În multe țesuturi, inclusiv în retină celulele adiacente comunică prin acest tip de joncțiuni de tip gap în care specifică este conexina 43 (Cx43) deosebit de bine reprezentată structural, prin care este asigurată comunicarea atât între celulele endoteliale cât și între acestea și pericite. Studiile morfometrice au arătat în microscopia electronică că membrana bazală interpusă între celulele endoteliale și pericite este suficient de subțire pentru a permite un schimb important și rapid de substanțe. Transferul joncțional al Endotelinei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
gap în care specifică este conexina 43 (Cx43) deosebit de bine reprezentată structural, prin care este asigurată comunicarea atât între celulele endoteliale cât și între acestea și pericite. Studiile morfometrice au arătat în microscopia electronică că membrana bazală interpusă între celulele endoteliale și pericite este suficient de subțire pentru a permite un schimb important și rapid de substanțe. Transferul joncțional al Endotelinei 1 între celulele endoteliale microvasculare și pericite s-a demonstrat a media proliferarea pericitelor. Alterările prin comunicările prin joncțiunile „gap
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
acestea și pericite. Studiile morfometrice au arătat în microscopia electronică că membrana bazală interpusă între celulele endoteliale și pericite este suficient de subțire pentru a permite un schimb important și rapid de substanțe. Transferul joncțional al Endotelinei 1 între celulele endoteliale microvasculare și pericite s-a demonstrat a media proliferarea pericitelor. Alterările prin comunicările prin joncțiunile „gap” pot afecta homeostazia vaselor retiniene, pot conduce la proliferări vasculare anarhice, la alterări în bariera sânge/retină și în ultimă instanță la hemoragiile intraretiniene
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
o densitate scăzută a sarcinilor anionice din membrana bazală glomerulară soldată cu alterarea permeabilității glomerulare (microalbuminurie, apoi macroalbuminurie). „Ipoteza Steno”, avansată de Deckert și colaboratorii în 1998, se bazează pe un posibil defect genetic în producerea heparan sulfatului de către celulele endoteliale din capilarele glomerulare, din celulele mezangiale și miomediale (24). Tulburarea metabolismului heparan sulfatului se regăsește și în disfuncția endotelială extrarenală, explicând corelația dintre eliminarea crescută de albumină și mortalitatea cardiovasculară, prezența microalbuminuriei fiind privită ca un marker al alterărilor vasculare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
Steno”, avansată de Deckert și colaboratorii în 1998, se bazează pe un posibil defect genetic în producerea heparan sulfatului de către celulele endoteliale din capilarele glomerulare, din celulele mezangiale și miomediale (24). Tulburarea metabolismului heparan sulfatului se regăsește și în disfuncția endotelială extrarenală, explicând corelația dintre eliminarea crescută de albumină și mortalitatea cardiovasculară, prezența microalbuminuriei fiind privită ca un marker al alterărilor vasculare diseminate (32). În timp ce defectul în producerea de proteoglicani heparan sulfat se însoțește de o disfuncție endotelială marcată, buna lor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
și în disfuncția endotelială extrarenală, explicând corelația dintre eliminarea crescută de albumină și mortalitatea cardiovasculară, prezența microalbuminuriei fiind privită ca un marker al alterărilor vasculare diseminate (32). În timp ce defectul în producerea de proteoglicani heparan sulfat se însoțește de o disfuncție endotelială marcată, buna lor exprimare endotelială, inclusiv cea indusă terapeutic (32) activează proprietățile anticoagulante și antitrombogene ale endoteliului vascular. În fine, fața plasmaleală a celulelor endoteliale au capacitatea de reacționa la factori de agresiune prin exprimarea unor molecule de tip selectină
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
explicând corelația dintre eliminarea crescută de albumină și mortalitatea cardiovasculară, prezența microalbuminuriei fiind privită ca un marker al alterărilor vasculare diseminate (32). În timp ce defectul în producerea de proteoglicani heparan sulfat se însoțește de o disfuncție endotelială marcată, buna lor exprimare endotelială, inclusiv cea indusă terapeutic (32) activează proprietățile anticoagulante și antitrombogene ale endoteliului vascular. În fine, fața plasmaleală a celulelor endoteliale au capacitatea de reacționa la factori de agresiune prin exprimarea unor molecule de tip selectină sau integrine, care mediază interacțiunea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
diseminate (32). În timp ce defectul în producerea de proteoglicani heparan sulfat se însoțește de o disfuncție endotelială marcată, buna lor exprimare endotelială, inclusiv cea indusă terapeutic (32) activează proprietățile anticoagulante și antitrombogene ale endoteliului vascular. În fine, fața plasmaleală a celulelor endoteliale au capacitatea de reacționa la factori de agresiune prin exprimarea unor molecule de tip selectină sau integrine, care mediază interacțiunea cu monocitele sau trombocitele. 3. Funcțiile endoteliului 3.1. Funcția de transport. În 1966 Lord Florey enunța (cu un tipic
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
factori de agresiune prin exprimarea unor molecule de tip selectină sau integrine, care mediază interacțiunea cu monocitele sau trombocitele. 3. Funcțiile endoteliului 3.1. Funcția de transport. În 1966 Lord Florey enunța (cu un tipic umor britanic) următorul adevăr: „Celulele endoteliale sunt mai mult decât un strat de celofan nucleat”. Într-adevăr, endoteliul vascular este o structură „vie” și mai ales, extrem de „activă biologic”. Printr-un sistem automat de reglare, celulele endoteliale au capacitatea de a-și ajusta numărul și forma
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
enunța (cu un tipic umor britanic) următorul adevăr: „Celulele endoteliale sunt mai mult decât un strat de celofan nucleat”. Într-adevăr, endoteliul vascular este o structură „vie” și mai ales, extrem de „activă biologic”. Printr-un sistem automat de reglare, celulele endoteliale au capacitatea de a-și ajusta numărul și forma în funcție de nevoile locale. Fără această remarcabilă plasticitatea vasculară, leziunile vasculare traumatice sau de altă natură nu s-ar putea vindeca. În acest proces, celulele endoteliale se generează prin replicarea celulelor existente
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
un sistem automat de reglare, celulele endoteliale au capacitatea de a-și ajusta numărul și forma în funcție de nevoile locale. Fără această remarcabilă plasticitatea vasculară, leziunile vasculare traumatice sau de altă natură nu s-ar putea vindeca. În acest proces, celulele endoteliale se generează prin replicarea celulelor existente. Una din funcțiile principale a endoteliului este aceea de a asigura o permeabilitate vasculară „selectivă”. Prin ea trec bidirecțional numai anumite molecule, având anumite dimensiuni, iar pentru proteine, o anumită „sarcină electrică” (68, 69
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
și macromoleculele plasmatice sunt selectate activ de endoteliul vascular în funcție de mărime, sarcină electrică, compoziție chimică și apoi transportați fie în celulă (endocitoză) ori prin celulă (transcitoză). Ultimul proces poate fi sau nu mediat de receptori specifici. În unele țesuturi celulele endoteliale exprimă receptori transcitozici de afinitate scăzută (pentru LDL și VLDL) sau de mare afinitate (pentru albumină, transferină, insulină sau ceruloplasmină). Endoteliul capilarelor musculare se prezintă ca un endoteliu continuu, nefenestrat, prin care solvenții hidrofili cu o rază < 30 Å pot
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
insulinorezistență periferică) se face, totuși, prin difuziune pasivă așa cum o fac toate moleculele de mărime comparabilă. De altfel, la șoarecii knockout pentru receptorii insulinici, transportul transendoteliale al insulinei nu este modificat (96). Captarea insulinei și apoi transportul ei prin celula endotelială (transcitoza) se face la nivelul invaginațiilor membranei numite caveole (79) unde sunt distribuiți și receptorii insulinici. În contrast cu ceea ce se întâmplă în celulele insulinodependente clasice (mușchi, adipocite) unde internalizarea complexului insulină/receptor este urmată de degradarea completă a receptorului, calea de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
invaginațiilor membranei numite caveole (79) unde sunt distribuiți și receptorii insulinici. În contrast cu ceea ce se întâmplă în celulele insulinodependente clasice (mușchi, adipocite) unde internalizarea complexului insulină/receptor este urmată de degradarea completă a receptorului, calea de degradare a ligandului în celula endotelială pare a se desfășura printr-un sistem de semnalizare propriu (26). Sistemul oxidativ afectează endocitoza insulinei mediată de receptor, nu prin scăderea afinității receptorilor pentru insulină, ci prin activarea insuficientă a acestora (7). 3.2 Funcția de homeostazie hemodinamică. Localizarea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]