3,088 matches
-
cazul oncogenelor virale mos, H-ras, K-ras, v-sis și v-src, secvența protooncogenelor a fost înglobată integral, pe când oncogena v-erb B este rezultatul preluării doar a 600 de codoni din cei 1 210 ai secvenței protooncogenei celulare normale c-erb B, în genomul viral. Oncogenele virale sunt lipsite de introni, fapt evidențiat prin analiza hibridării moleculare între genele v-onc și protooncogene. Modificarea protooncogenelor și conversia lor în oncogene virale este un proces de dată recentă, aflat încă în desfășurare. În geneza unei oncogene
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cromozomul 14 a fost cartată protooncogena c-fos (ca oncogenă produce sarcom). În cromozomul 20 a fost cartată protooncogena c-src (ca oncogenă produce sarcom). În cromozomul 22 a fost cartată protooncogena c-sos (ca oncogenă produce sarcom). Prezența unei oncogene în genomul unui retrovirus reprezintă un avantaj selectiv real pentru virus, deoarece condiționează proliferarea rapidă a celulei gazdă, ceea ce asigură condiții optime pentru multiplicarea virusului. Aproximativ jumătate dintre cele peste 60 oncogene virale care au corespondenți printre protooncogene codifică pentru proteinkinaze, adică
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Există multe retrovirusuri care, deși nu transduc oncogene, pot induce tumori la animalele gazdă: virusurile leucozei aviare (ALV), virusul tumorii mamare de șoarece (MMTV) și virusurile leucemiei la șoarece, șobolan, bovine, feline și primate, desemnate MuLV, FeLV și respectiv, GaLV. Genomurile acestor virusuri conțin doar genele gag, pol și env, care funcționează în multiplicarea virală. Aceste virusuri au o altă dinamică a transformării maligne, comparativ cu aceea a virusurilor transductoare transformante, care poartă în genomul lor oncogene virale de orgine celulară
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
desemnate MuLV, FeLV și respectiv, GaLV. Genomurile acestor virusuri conțin doar genele gag, pol și env, care funcționează în multiplicarea virală. Aceste virusuri au o altă dinamică a transformării maligne, comparativ cu aceea a virusurilor transductoare transformante, care poartă în genomul lor oncogene virale de orgine celulară. Exemplul cel mai ilustrativ este cel al genei v-src transdusă de virusul sarcomului Rous (RSV) sau oncogena v-myc, transdusă de virusul MC29, care induc sarcoame, respectiv leucemii, într-o săptămână sau două după inocularea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
receptorul HER-2) cu activitate tirozin kinazică înrudită cu EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). Bazându-se atât pe localizarea cromozomală (cromozomul 17) cît și pe secvența de nucleotide, Kraus (1987) a considerat că gena neu de la șobolan corespunde genei her-2 din genomul uman. Gena her-2 conține 27 exoni - lungimea totală a exonilor fiind de 4477 pb, și codifică proteina precursoare HER-2 de 1255 aa (Casalini și Iorio, 2004). Splicing-ul alternativ are ca rezultat mai multe variante de transcripte, unele codificând diferite izoforme
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
FENOTIP PE DEPLIN MALIGN ARE LA BAZĂ ACTIVAREA UNEI ONCOGENE DOMINANTE, ASOCIATĂ CU PIEDEREA FUNCȚIEI UNEI GENE SUPRESOARE DE TUMORI (GST). Cele două evenimente sunt independente, deoarece cele două tipuri de gene aparțin unor categorii distincte de entități funcționale ale genomului normal, controlând procese esențiale pentru funcționarea unei celule eucariote. Dacă într-o celulă oarecare, evenimentul de activare a oncogenei este coincident cu cel de pierdere a funcției unei GST, în acea celulă se instalează ireversibil condiția transformării maligne. Aceasta condiționare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de oncogene introduse în celulele normale induc transformarea malignă. Dintr-o asemenea constatare se desprinde concluzia că nu toate combinațiile de oncogene sunt eficiente în inducerea transformării maligne, ci doar acelea care includ oncogene cu funcții complementare sau care afectează genomul în două elemente distincte, ceea ce susține ipoteza „dublei lovituri” a lui Knudson. Oncogenele introduse în celulele in vitro induc accelerarea ratei de creștere și diviziune, chiar în condiții prohibitive pentru celulele normale. Efectul oncogenelor asupra celulelor este dominant pozitiv, din
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
simultan protooncogena, transformând-o în oncogenă activă, dar și GST, efectul activității oncogenei nu mai poate fi evitat, instalându-se ireversibil condiția transformării maligne a acelei celule. Asemenea aserțiuni au la bază rezultatele experiențelor de transfer al cromozomului 11 din genomul uman în celule transformate malign, în care s-a constatat reversia, cu o anumită frecvență, a celulelor maligne în celule normale. Rezultatele au permis să se deducă existența unei gene de tip GST, în cromozomul 11 din genomul uman, ceea ce
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
11 din genomul uman în celule transformate malign, în care s-a constatat reversia, cu o anumită frecvență, a celulelor maligne în celule normale. Rezultatele au permis să se deducă existența unei gene de tip GST, în cromozomul 11 din genomul uman, ceea ce ulterior a și fost dovedit. Genele supresoare de tumori sunt componente esențiale ale genomului eucariot care interferă cu activitatea genelor celulare implicate în asigurarea parcurgerii stadiilor ciclului celular. Diviziunea celulei este controlată de cicline, codificate de genele care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
anumită frecvență, a celulelor maligne în celule normale. Rezultatele au permis să se deducă existența unei gene de tip GST, în cromozomul 11 din genomul uman, ceea ce ulterior a și fost dovedit. Genele supresoare de tumori sunt componente esențiale ale genomului eucariot care interferă cu activitatea genelor celulare implicate în asigurarea parcurgerii stadiilor ciclului celular. Diviziunea celulei este controlată de cicline, codificate de genele care controlează desfășurarea ciclului celular. Kinazele dependente de cicline (CDK) sunt enzime cu rolul de a fosforila
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
protooncogenă. Dar, după circa zece ani de cercetări, gena p53 s-a dovedit a fi, de fapt, o GST, devenind una dintre cele mai asiduu studiate și, evident, cele mai bine cunoscute gene umane. Gena p53 are localizarea 17p13. În genomul uman, această genă se găsește în două copii și se întinde pe o lungime de 20 Kb ADN, secvența codificatoare cuprinzând 11 exoni. Gena p53 este transcrisă într-un preARN de 2,8 kb, corespunzând la 11 exoni. Primul exon
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
are un timp de înjumătățire de 20 de minute. Localizarea sa primară este nucleul, dar în faza G1 și faza S ea apare și în citoplasmă. Proteina P53 este esențială pentru celula eucariotă, deoarece asigură controlul ciclului celular și integritatea genomului. Ea se leagă la anumite secvențe ale ADN celular și reglează expresia diferitelor gene reglatoare ale creșterii celulare, interacționând cu alte proteine ca răspuns la inducerea de leziuni în ADN, activând mecanismul apoptozei, atunci când mecanismele reparării leziunilor din ADN nu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
esențială pentru supraviețuirea celulelor normale. Ea reprezintă un factor de transcriere pentru genele care asigură reglarea proceselor diviziunii celulare normale. De altfel, această proteină, descoperită în celulele transformate cu virusul SV40, formează un complex proteinic cu antigena T codificată de genomul acestui virus, P53 asigurând stabilitatea complexului. Deși gena p53 este o GST, produsul său - proteina P53 - acționează ca activator al transcrierii. Ea conține un domeniu de activare înrudit cu acela al altor factori de transcriere. Domeniul de activare stimulează expresia
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Tetrameri ai P53 se leagă la ADN și pot activa transcrierea genelor reporter plasate în aval de situsul de legare a proteinei. Dar se crede că proteina are un rol mult mai complex, și anume acela de a păstra STABILITATEA GENOMULUI, adică de a fi un paznic al integrității structurale și funcționale a genomului. Una dintre funcțiile majore ale proteinei P53 este aceea de a bloca replicarea ADN care a suferit diferite leziuni. Pentru a-și îndeplini funcția, proteina P53 este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
plasate în aval de situsul de legare a proteinei. Dar se crede că proteina are un rol mult mai complex, și anume acela de a păstra STABILITATEA GENOMULUI, adică de a fi un paznic al integrității structurale și funcționale a genomului. Una dintre funcțiile majore ale proteinei P53 este aceea de a bloca replicarea ADN care a suferit diferite leziuni. Pentru a-și îndeplini funcția, proteina P53 este implicată în controlul trecerii celulei de la faza G1 la faza S. Celulele care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
unui inhibitor, așa cum este produsul genei mdm2 (care se leagă, de asemenea, și la proteina RB, inhibând-o) sau proteina E6 a virusului papilloma. Proteina P53 este un element cheie al căii de semnalizare care asigură păstrarea integrității structural-funcționale a genomului celular. De aceea, i se mai spune „gardianul” genomului eucariot. Când are loc lezarea ADN sub acțiunea radiațiilor ionizante, agenților chimioterapeutici, razelor UV etc. ciclul celular este oprit până ce ADN este reparat. Același efect îl are și expresia dereglată a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
leagă, de asemenea, și la proteina RB, inhibând-o) sau proteina E6 a virusului papilloma. Proteina P53 este un element cheie al căii de semnalizare care asigură păstrarea integrității structural-funcționale a genomului celular. De aceea, i se mai spune „gardianul” genomului eucariot. Când are loc lezarea ADN sub acțiunea radiațiilor ionizante, agenților chimioterapeutici, razelor UV etc. ciclul celular este oprit până ce ADN este reparat. Același efect îl are și expresia dereglată a unor protooncogene precum ras și myc. Acesta reprezintă un
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ADN) etc. Proteina P53 are un rol esențial în păstrarea homeostaziei genetice și în stoparea transmiterii prin replicare, în descendență a leziunilor din ADN. Astfel, gena p53, prin produsul său - proteina P53 - funcționează ca un factor de protecție a integrității genomului celular. Dacă sistemele celulare reparatoare ale leziunilor din ADN funcționează prompt și eficient, nivelul cantitativ al P53 revine la normal, iar celula își reia procesul firesc de parcurgere a fazelor ciclului celular, trecând peste punctul de control din faza G1
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
capacitatea de a mai fi o genă supresoare a creșterii maligne și dobândind în schimb o funcție nouă, aceea de oncogenă celulară. Se vorbește în acest caz de un veritabil comportament „eretic” al genei p53 (Cooper, 1995). În condițiile lezării genomului celular, este stimulată intervenția unor proteinkinaze care acționează asupra proteinei P53, stabilizând-o prin fosforilare, ceea ce determină acumularea sa la nivele cantitative ce depășesc cu mult nivelul său normal. Alternativ, poate avea loc inducția directă a genei p53, ceea ce are
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
gene. În acest caz, noțiunile de dominanță și recesivitate nu au sensul clasic mendelian, ci mai curând, reflectă relația dintre fenotipurile corespunzătoare genotipurilor realizate prin asocierea alelelor acestor gene, constituind o anumită constituție genetică a celulei. Protooncogenele sunt elemente ale genomului celular normal, pe când oncogenele sunt derivații lor prin mutație sau modificare funcțională și se găsesc numai în genomul celulelor transformate malign. Genele supresoare de tumori precum wt1 și p53 acționează prin proteinele codificate, pe o cale similară protooncogenelor erbA și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
relația dintre fenotipurile corespunzătoare genotipurilor realizate prin asocierea alelelor acestor gene, constituind o anumită constituție genetică a celulei. Protooncogenele sunt elemente ale genomului celular normal, pe când oncogenele sunt derivații lor prin mutație sau modificare funcțională și se găsesc numai în genomul celulelor transformate malign. Genele supresoare de tumori precum wt1 și p53 acționează prin proteinele codificate, pe o cale similară protooncogenelor erbA și rel, ca represori constitutivi ai transcrierii și nu ca activatori direcți ai genelor țintă, mai probabil represând decât
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fiind supuse selecției naturale. Mutațiile germinale recurente mențin gena responsabilă în structura genetică a populației, din care cauză frecvența neoplaziilor ereditare este similară în diferite populații umane, formele corespondente, neereditare având o frecvență variabilă, în diferite populații umane, în funcție de interferența genomului uman cu factori carcinogeni de mediu, incluzând condițiile microsociale și stilul de viață. La om se cunosc peste 50 de tipuri de neoplazii ereditare, moștenite dominant printre care: retinoblastomul, neoplazia familială de colon, cu cele două variante (polipoza adenomatoasă familială
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ambelor alele) este rară, chiar și în celulele tumorale. FENOMENUL LOH ESTE SEMNUL CRUCIAL AL EXISTENȚEI GENELOR SUPRESOARE DE TUMORI. Prin screening-ul probelor perechi de ADN din sânge și tumori, de la unul și același pacient, cu markeri distribuiți în întreg genomul uman, se poate descoperi localizarea genelor supresoare de tumori. Unele dintre evenimentele LOH sunt specifice anumitor tumori, așa cum este LOH la 5q21, lângă gena APC din neoplazia de colon, pe când altele sunt comune mai multor tipuri diferite de tumori, așa cum
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
S-a interpretat că oncogenele celulare nu au determinat transformarea malignă a fibroblastelor umane normale, diploide. Sager (1984) a interpretat diferența în reactivitatea celulelor murine și a celulelor umane la prezența oncogenelor celulare, ca datorându-se stabilității mai mari a genomului uman față de genomul murin. Celulele umane normale imortalizate cu oncogene virale au dobândit o instabilitate genomică mai mare, devenind mult mai susceptibile la transformarea malignă indusă de oncogena ras. Controlul negativ al expresiei maligne este, cel puțin în unele cazuri
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
că oncogenele celulare nu au determinat transformarea malignă a fibroblastelor umane normale, diploide. Sager (1984) a interpretat diferența în reactivitatea celulelor murine și a celulelor umane la prezența oncogenelor celulare, ca datorându-se stabilității mai mari a genomului uman față de genomul murin. Celulele umane normale imortalizate cu oncogene virale au dobândit o instabilitate genomică mai mare, devenind mult mai susceptibile la transformarea malignă indusă de oncogena ras. Controlul negativ al expresiei maligne este, cel puțin în unele cazuri, de tip TRANSACTIVARE
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]