2,356 matches
-
al AGE (scăderea expresiei R-1). Un alt mecanism de acțiune al AGE este formarea de legături intermoleculare cu anumite proteine de structură (colagen) sau circulante, legături ce afectează funcția acestora . Eliminarea din sânge a AGE circulante se face prin filtrare glomerulară, ceea ce explică parțial acumularea lor în IRC, în concentrații de câteva ori mai mari la pacienții uremici non-diabetici, comparativ cu pacienții diabetici non-uremici. Pe de altă parte, nu au fost găsite diferențe semnificative între concentrația AGE la pacienții dializați, fie
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
rezultă că hiperactivarea sistemului PKC are o dublă semnificație în patogeneza BDR: pe de o parte este o consecință directă importantă a mediului hiperglicemic, iar pe de altă parte constituie un mecanism intracelular (mesager secund) esențial efector al mediatorilor inflamației glomerulare. d. Activarea căii poliolilor Această cale metabolică este catalizată de aldozo-reductază, conduce la acumulare intracelulară de sorbitol; deși acesta nu are efecte citotoxice directe asupra celulelor glomerulare, există toutși argumente că sorbitolul intracelular ar inhiba necompetitiv captarea celulară a inozitolului
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
altă parte constituie un mecanism intracelular (mesager secund) esențial efector al mediatorilor inflamației glomerulare. d. Activarea căii poliolilor Această cale metabolică este catalizată de aldozo-reductază, conduce la acumulare intracelulară de sorbitol; deși acesta nu are efecte citotoxice directe asupra celulelor glomerulare, există toutși argumente că sorbitolul intracelular ar inhiba necompetitiv captarea celulară a inozitolului perturbând astfel funcțiile celulare prin reducerea potențialului redox intracelular. S-a demonstrat, de asemenea, că acumularea de sorbitol în celulele mezangiale este un mecanism concurent de activare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
și de creștere a sintezei de TGF-? [120]. Cu toate acestea, studiile experimentale și clinice care au căutat să analizeze efectele inhibării selective a aldozo-reductazei asupra progresiei BDR au dat rezultate contradictorii, obținându-se cel mult o scădere a hiperfitrării glomerulare [32]. e. Calea hexozaminelor Aceasta este o cale metabolică în care glucoza este transformată inițial în fructozo-6-fosfat (via hexokinază) și apoi în glucozamino-6-fosfat, sub acțiunea enzimei fructozo-6-fosfat amido-transferază (GFAT) în prezența glutaminei. Ulterior au loc o serie de alte reacții
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
deoxiglucozon-ena. S-a demonstrat că stressul carbonilic crește semnificativ în BDR, mai rapid și mai intens decât la pacienții non diabetici cu IRC [137]. Procesul de oxidare și complexare a LDL Acesta este o etapă importantă a procesului de scleroză glomerulară, care din acest motiv ar putea fi considerat ca o „oglindire” renală a procesului difuz al aterogenezei [52]. Glicozilarea și oxidarea LDL este urmată de formarea de complexe AGE-LDLox; prezența acestor complexe lipoproteice a fost demonstrată atât la nivelul leziunilor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
mitogen-activată (mitogen-activated protein kinase, MAPK) MAPK este un al doilea sistem major de semnalizare, care are rolul de a transduce stimulii extracelulari în răspunsuri intracelulare și are roluri centrale în creșterea, diferențierea și apoptoza celulară. Activarea sistemului MAPK în celulele glomerulare are loc relativ precoce în mediul hiperglicemic și este un proces PKC-dependent; alți mediatori caracteristici mediului diabetic (AGE, sorbitolul), respectiv BDR (AGT II) pot de asemenea să activeze MAPK. Deși mecanismele prin care MAPK intervine în producerea leziunilor renale din
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
intracelulară (MAPK, tirozin-kinaze, factori de transcripție etc) precum și în stimularea expresiei genice a numeroase substanțe active biologic: factori de creștere, citokine, componente ale MEC etc. În acest sens se poate considera că AGT II acționează ca citokină la nivelul structurilor glomerulare. Recent s-a demonstrat că inhibitorii ACE scad rata de progresie a leziunilor renale independent de rolul lor antihipertensiv, efect numit de „renoprotecție” și care se explică prin blocarea acțiunilor locale metabolice ale AGT II. Deși in vitro este dificilă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
asemenea, AGT II crește expresia altor citokine, precum și a unor mediatori intracelulari ale căror roluri în producerea leziunilor renale a fost demonstrat, cum sunt sistemul PKC și factorul nuclear de transcripție kappa B (NF-kB). Producția de AGT II de către structurile glomerulare este stimulată intens de către hiperglicemie [207], ceea ce aduce un argument în plus pentru importanța echilibrării metabolice în prevenirea progresiei leziunilor renale. Un alt efect important al creșterii sintezei renale a AGT II este interferarea cu procesele de creștere, diferențiere și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
asemenea, au fost descrise cazuri de pacienți obezi cu proteinurie, care prezentau unele trăsături specifice, și anume: la PBR au fost evidențiate leziuni de scleroză focală și segmentară (FSG), însă cu leziuni podocitare minime și cu creșterea semnificativă a volumului glomerular (glomerulomegalie); în același timp, din punct de vedere clinic, acești pacienți nu prezintă sindrom nefrotic (edeme, hipoalbuminemie), chiar în condițiile unei proteinurii masive [99]. Mecanismele prin care obezitatea induce proteinurie sunt complexe și incomplet elucidate. Astfel, atât experimental cât și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
de vedere clinic, acești pacienți nu prezintă sindrom nefrotic (edeme, hipoalbuminemie), chiar în condițiile unei proteinurii masive [99]. Mecanismele prin care obezitatea induce proteinurie sunt complexe și incomplet elucidate. Astfel, atât experimental cât și clinic a fost demonstrată existența hiperfiltrării glomerulare în aceste cazuri, indusă prin vasodilatație aferentă; macanismul intim de apariție a acestei modificări este probabil alterarea echilibrului glomerulo-tubular (feed-back), prin creșterea reabsorbției Na în tubul proximal și/sau ansa Henle. Cauzele posibile ale creșterii reabsorbției Na sunt: insulinorezistența, creșterea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
Hiperlipidemia, în special hiper LDL-colesterolemia, care este de regulă prezentă la pacienții obezi cu T2DM, este de asemenea un factor de risc pentru progresia BDR, fiind demonstrat rolul particulelor dense LDL în proliferarea mezangială, producția crescută de MEC și scleroza glomerulară progresivă. Deși nu există până în prezent studii clinice, a fost demonstrat experimental că normalizarea colesterolemiei scade semnificativ rata de progresie a BDR. Hiperleptinemia și leptinorezistența, care au fost demonstrate clinic și experimental la pacienții obezi cu T2DM și BDR, au
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
enzime cu roluri în degradarea componentelor MEC, precum și de stimulare a sintezei inhibitorilor fiziologici ai acestor enzime. Activitatea TGF-? (secreția și/sau eliberarea sa din complexele matriciale) este influențată de o multitudine de factori stimulatori respectiv inhibitori (Tab. III-7). Sinteza glomerulară a TGF-? este stimulată de mediul hiperglicemic [183], stressul mecanic, AGE, AGT II, endoteline, produși de glicoxidare lipidici,etc, ceea ce face ca toți acești factori să fie relevanți pentru progresia BDR. Mecanismul de acțiune prin care hiperglicemia stimulează producția TGF-?
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
constituit, pe lângă hormonul de creștere (growth hormone - GH) de origine hipofizară, dintr-o familie de șase peptide (insulin - like growth factors - IGFs) care au receptori și transportori (IGF-binding proteins - IGFBPs) specifici a căror prezență a fost demonstrată la nivelul structurilor glomerulare [5]. Datele experimentale au demonstrat că axa GH- IGFs (în special IGF1) joacă un rol important în hipertrofia renală și în modificările hemodinamice precoce ce conduc la hiperfiltrarea glomerulară. IGF1, (a cărui concentrație plasmatică crescută a fost demonstrată la pacienții
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
IGFBPs) specifici a căror prezență a fost demonstrată la nivelul structurilor glomerulare [5]. Datele experimentale au demonstrat că axa GH- IGFs (în special IGF1) joacă un rol important în hipertrofia renală și în modificările hemodinamice precoce ce conduc la hiperfiltrarea glomerulară. IGF1, (a cărui concentrație plasmatică crescută a fost demonstrată la pacienții cu diabet recent) pare să fie mediatorul efectelor vasculare renale ale GH; de altfel, perfuzia cu IGF1 induce creșterea experimentală a RFG și a fluxului plasmatic renal la indivizi
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
și a mARN-lui corespondent în parenchimul renal (celulele tubulare proximale,ansa Henle), ceea ce sugerează existența unei sinteze locale prin mecanism paracrin și explică nivelurile renale mult crescute ale IGF1 comparativ cu cele plasmatice, la pacienții cu T1DM recent și hiperfiltrare glomerulară. Modificările renale din diabetul zaharat experimental recent (hiperfiltrarea, creșterea FPR) sunt precedate de o creștere tranzitorie a IGF1 renal, în primele 24-48 de ore după inducția diabetului [64], după care atât acumularea renală a IGF1 cât și hipertrofia renală sunt
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
producția locală a polipeptidelor IGF, care este în bună măsură autonomă față de nivelurile GH plasmatic. c. Factorul de creștere vascular - endotelial (VEGF) Acesta constă într-o familie de cel puțin cinci isoforme de glicopeptide [233] produse în special de către endoteliile glomerulare în condiții de hipoxie, dar și sub acțiunea AGT II. S-a constatat că nivelul VEGF este mult crescut în parenchimul renal, începând chiar din stadiile precoce ale BDR, în special la nivelul versantului epitelial al MBG (podocite) dar și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
crescut în parenchimul renal, începând chiar din stadiile precoce ale BDR, în special la nivelul versantului epitelial al MBG (podocite) dar și în tubii distali și ductele colectoare [40]. De asemenea, receptorii specifici, VEGF-R2 sunt bine exprimați, atât de către endoteliile glomerulare cât și de către fibroblastele interstițiale. Creșterea expresiei VEGF și a receptorului specific poate fi indusă experimental printr-o multitudine de factori prezenți în cadrul BDR încă din stadiile incipiente, cum sunt: AGE, PKC, AGT II, stressul mecanic,etc. Rolurile VEGF în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
principala structură-țintă, rolul său fiind de creștere a GFR și a excreției de sodiu și potasiu. Progresia BDR se însoțește de o reducere semnificativă a sintezei EGF. 3.5. Rolul alterărilor la nivelul membranei filtrante în patogeneza BDR Membrana filtrantă glomerulară, denumită și barieră de filtrare (filtration barrier) sau unitate filtrantă, este constituită din trei structuri distincte, care sunt interdependente și formează de fapt un singur „organ”: endoteliul capilar, membrana bazală glomerulară (MBG) și epiteliul capsulei Bowman, care este constituit din
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
la nivelul membranei filtrante în patogeneza BDR Membrana filtrantă glomerulară, denumită și barieră de filtrare (filtration barrier) sau unitate filtrantă, este constituită din trei structuri distincte, care sunt interdependente și formează de fapt un singur „organ”: endoteliul capilar, membrana bazală glomerulară (MBG) și epiteliul capsulei Bowman, care este constituit din celule înalt specializate, numite podocite. Podocitele se caracterizează prin faptul că emit prelungiri citoplasmatice digitiforme, numite procese podocitare (foot processes), care formează o rețea complexă tridimensională pe versantul urinar al membranei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
importantă pentru funcția sa de barieră electrostatică în calea macromoleculelor proteice, încărcătura sa electronegativă fiind dată de conținutul de proteoglican heparan-sulfat. În ultimii ani se acordă o atenție tot mai mare rolului pe care îl joacă podocitele în patogeneza proteinuriei glomerulare, în urma constatării că majoritatea glomerulopatiilor progresive se asociază cu modificări morfologice specifice ale proceselor podocitare („ștergerea” acestora). Studiile ultramicroscopice, genetice și experimentale au clarificat parțial mecanismele moleculare precum și importanța integrității structurale a FS și a SD pentru progresia BDR și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
o zonă de contact intercelular între podocite; s-a demonstrat că alterațiile diafragmei produc fuzionarea și ștergerea proceselor podocitare, asociat cu proteinurie severă . Deși rolurile sale în patogeneza BDR nu sunt exact determinate, a fost demonstrată asocierea deficitului de expresie glomerulară a nefrinei la pacienții diabetici cu proteinurie [116]. Deoarece nefrina este o proteină specifică podocitelor, se poate presupune că scăderea expresiei sale glomerulare reflectă pierderea de podocite, caracteristică atât BDR cât și altor boli glomerulare progresive. Rămâne de elucidat dacă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
Deși rolurile sale în patogeneza BDR nu sunt exact determinate, a fost demonstrată asocierea deficitului de expresie glomerulară a nefrinei la pacienții diabetici cu proteinurie [116]. Deoarece nefrina este o proteină specifică podocitelor, se poate presupune că scăderea expresiei sale glomerulare reflectă pierderea de podocite, caracteristică atât BDR cât și altor boli glomerulare progresive. Rămâne de elucidat dacă deficitul de nefrină este cauză (mecanism patogenetic) sau efect (marker) al proteinuriei în BDR; de altfel, în ultimii ani au fost descrise mai
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
demonstrată asocierea deficitului de expresie glomerulară a nefrinei la pacienții diabetici cu proteinurie [116]. Deoarece nefrina este o proteină specifică podocitelor, se poate presupune că scăderea expresiei sale glomerulare reflectă pierderea de podocite, caracteristică atât BDR cât și altor boli glomerulare progresive. Rămâne de elucidat dacă deficitul de nefrină este cauză (mecanism patogenetic) sau efect (marker) al proteinuriei în BDR; de altfel, în ultimii ani au fost descrise mai multe proteine asociate cu diafragmele de filtrare, care sunt deficitare în stările
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
în domeniul său extracelular mai multe module de tip imunoglobulinic, iar în domeniul intracelular conține reziduuri de tirozină, care sunt potențial implicate în semnalizarea intracelulară. 3) Reacția lezională podocitară (response to injury) Alterarea podocitelor este implicată în patogeneza majoritatății bolilor glomerulare progresive, umane sau experimentale, inclusiv BDR. Stadiile lezionale precoce sunt caracterizate prin reorganizarea structurală a FS, fuzionarea acestora și deplasarea apicală a SD; ulterior se constată dispariția progresivă („ștergerea”) proceselor podocitare, acompaniată clinic de apariția proteinuriei. În această etapă se
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
Rezultatele au demonstrat că evoluția leziunilor structurale la acești pacienți (care au un debut precoce al T2DM, deci fără comorbiditate vasculară asociată semnificativă) este similară cu cea descrisă la pacienții cu T1DM . Stadiul precoce al BDR este caracterizat prin hipertrofie glomerulară, cu creșterea consecutivă a suprafeței de filtrare însă fără creșterea corespunzătoare a numărului de podocite (deoarece podocitele nu se pot replica). Aceasta ar putea permite presupunerea că apariția ulterioară a MA se datorează cel puțin în parte „suprasolicitării” funcționale a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]