2,403 matches
-
proteinele Ku, XRCCA sau ADN ligaza IV. Schimbări în secvența de nucleotide apărute la nivelul joncțiunilor dintre secvențele genice în cursul asamblării genelor active pentru imunoglobuline generează o variabilitate corespunzătoare în secvența de aminoacizi, în poziții corespondente. Această regiune de joncțiune constituie parte a situsului de legare a antigenului și totodată de realizare a contactelor dintre catena ușoară și catena grea. De aici rezultă diversitatea maximă generată la situsul care contactează antigenul țintă. Schimbarea numărului de perechi de nucleotide, de la nivelul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
constituie parte a situsului de legare a antigenului și totodată de realizare a contactelor dintre catena ușoară și catena grea. De aici rezultă diversitatea maximă generată la situsul care contactează antigenul țintă. Schimbarea numărului de perechi de nucleotide, de la nivelul joncțiunii codificatoare afectează cadrul de citire. Procesul de joncțiune apare a fi întâmplător, în ceea ce privește cadrul de citire, astfel că doar 1/3 din secvențele reunite păstrează cadrul de citire corect, în cursul realizării joncțiunilor. Dacă regiunea V-J este astfel reunită
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
și totodată de realizare a contactelor dintre catena ușoară și catena grea. De aici rezultă diversitatea maximă generată la situsul care contactează antigenul țintă. Schimbarea numărului de perechi de nucleotide, de la nivelul joncțiunii codificatoare afectează cadrul de citire. Procesul de joncțiune apare a fi întâmplător, în ceea ce privește cadrul de citire, astfel că doar 1/3 din secvențele reunite păstrează cadrul de citire corect, în cursul realizării joncțiunilor. Dacă regiunea V-J este astfel reunită încât segmentul J este în afara cadrului de citire
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
numărului de perechi de nucleotide, de la nivelul joncțiunii codificatoare afectează cadrul de citire. Procesul de joncțiune apare a fi întâmplător, în ceea ce privește cadrul de citire, astfel că doar 1/3 din secvențele reunite păstrează cadrul de citire corect, în cursul realizării joncțiunilor. Dacă regiunea V-J este astfel reunită încât segmentul J este în afara cadrului de citire, traducerea poate fi terminată prematur, prin ivirea unui codon stop în cadrul de citire incorect. Formarea de gene aberante reprezintă prețul plătit de celulă în asigurarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
segmentul J este în afara cadrului de citire, traducerea poate fi terminată prematur, prin ivirea unui codon stop în cadrul de citire incorect. Formarea de gene aberante reprezintă prețul plătit de celulă în asigurarea unei diversități sporite a imunoglobulinelor, pe seama realizării unor joncțiuni întâmplătoare ale segmentelor genice imunoglobulinice. O diversitate similară, și chiar mai mare, este asigurată în cadrul reacțiilor de joncțiune în care este implicat segmentul genic D, pentru catena grea. Și în acest caz, apar ieșiri din cadrul de citire. Pe acestă cale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de citire incorect. Formarea de gene aberante reprezintă prețul plătit de celulă în asigurarea unei diversități sporite a imunoglobulinelor, pe seama realizării unor joncțiuni întâmplătoare ale segmentelor genice imunoglobulinice. O diversitate similară, și chiar mai mare, este asigurată în cadrul reacțiilor de joncțiune în care este implicat segmentul genic D, pentru catena grea. Și în acest caz, apar ieșiri din cadrul de citire. Pe acestă cale, pot fi generate gene neproductive în cursul unor evenimente de joncțiune care plasează J și C în afară de fază
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
mai mare, este asigurată în cadrul reacțiilor de joncțiune în care este implicat segmentul genic D, pentru catena grea. Și în acest caz, apar ieșiri din cadrul de citire. Pe acestă cale, pot fi generate gene neproductive în cursul unor evenimente de joncțiune care plasează J și C în afară de fază, față de segmentul genic V, care le precede. Locii genici V și J-C sunt dispuși în ADN cromozomal, având orientare asemănătoare. Ca urmare, clivarea la nivelul fiecărei secvențe consens eliberează joncțiunea dintre acești loci
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
unor evenimente de joncțiune care plasează J și C în afară de fază, față de segmentul genic V, care le precede. Locii genici V și J-C sunt dispuși în ADN cromozomal, având orientare asemănătoare. Ca urmare, clivarea la nivelul fiecărei secvențe consens eliberează joncțiunea dintre acești loci genici sub forma unui fragment linear. Dacă vor fi reunite capetele semnalizatoare, rezultă o structură circulară. Eliberarea unei structuri circulare se realizează prin deleție care, reprezintă modul predominant de recombinare în cadrul locilor genici pentru imunoglobuline și TCR
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
deleta. Rezultatul deleției raportat la cel al inversiei este același, când sunt implicate repetiții directe sau inversate, în cadrul unei recombinări între structuri omoloage. Dar, în cazul rearanjamentelor segmentelor genice imunoglobulinice, recombinarea cu un segment genic V inversat, impune cu necesitate joncțiunea capetelor semnalizatoare, deoarece, în caz contrar, apare o ruptură la nivelul locusului genic codificator. Inversia apare frecvent în cadrul recombinării din asamblarea genelor pentru TCR și, uneori, chiar și la nivelul locusului pentru catena ușoară LK. Segmentele genice V nesupuse rearanjamentului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
este realizată prin mai multe mecanisme:1. Diversitatea combinațiilor posibile, prin asamblarea randomică a segmentelor genice imunoglobulinice ce aparțin unei anumite categorii. Flexibilitatea joncțională a segmentelor genice imunoglobulinice datorată producerii de adiții, deleții și substituții de nucleotide la nivelul fiecărei joncțiuni, care modifică aproximativ trei aminoacizi la fiecare joncțiune, astfel că numărul variantelor biochimice de imunoglobulină crește de trei ori pentru catena L (1000 3 = 3 000) și de 9 ori, pentru catena H (12 000 9 ≈ 108 000). Adițiile sau
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
combinațiilor posibile, prin asamblarea randomică a segmentelor genice imunoglobulinice ce aparțin unei anumite categorii. Flexibilitatea joncțională a segmentelor genice imunoglobulinice datorată producerii de adiții, deleții și substituții de nucleotide la nivelul fiecărei joncțiuni, care modifică aproximativ trei aminoacizi la fiecare joncțiune, astfel că numărul variantelor biochimice de imunoglobulină crește de trei ori pentru catena L (1000 3 = 3 000) și de 9 ori, pentru catena H (12 000 9 ≈ 108 000). Adițiile sau delețiile unui număr de nucleotide indivizibil cu 3
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
enzima terminal-deoxinucleotidil-transferază (TdT) care este activă în celule limfoide imature, și care este stimulată mai ales post natal. Această enzimă acționează preponderent la nivelul segmentelor genice asamblate în gena pentru catena H, dar regiuni N au fost identificate și la joncțiunile V-J ale catenelor L. 4. Mutația somatică reprezentată de substituții unice de nucleotide în segmentele genice V, generează hipermutația somatică a domeniilor variabile ce are loc mai ales în condițiile unei imunizări intense, când are loc creșterea afinității anticorpilor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
diversității moleculare a imunoglobulinelor. Compararea secvențelor genelor imunoglobulinice exprimate și ale segmentelor genice din linia germinală permite constatarea că în genele imunoglobulinice exprimate apar noi secvențe de nucleotide. O anumită diversitate suplimentară apare ca urmare a schimbărilor secvenței de la nivelul joncțiunilor V-J sau V-D-J. Dar, unele asemenea schimbări au loc în amonte de localizarea din domeniul variabil. Asemenea schimbări reprezintă mutații somatice induse în mod specific în limfocitul activ. O probă care reprezintă un segment genic V exprimat poate fi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
și un nonamer conservat, separate de un spacer neconservat de 12 și, respectiv, un spacer de 23 perechi de nucleotide. Rearanjarea are loc la granița dintre heptamer și regiunea codificatoare. Lungimea secvenței spacer definește două tipuri distincte de semnale de joncțiune și rearanjarea eficientă se face numai cu unul dintre aceste semnale de joncțiune. Rearanjarea normală produce o fuziune a segmentelor codificatoare (o reuniune de secvențe codificatoare) și o fuziune heptamer la heptamer a semnalelor (adică o reuniune de semnale). La
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
un spacer de 23 perechi de nucleotide. Rearanjarea are loc la granița dintre heptamer și regiunea codificatoare. Lungimea secvenței spacer definește două tipuri distincte de semnale de joncțiune și rearanjarea eficientă se face numai cu unul dintre aceste semnale de joncțiune. Rearanjarea normală produce o fuziune a segmentelor codificatoare (o reuniune de secvențe codificatoare) și o fuziune heptamer la heptamer a semnalelor (adică o reuniune de semnale). La fiecare dintre locii receptori de antigen, toate segmentele genice de un tip (V
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
la o inversie a secvenței interpuse între secvențele codificatoare ce urmează a constitui gena funcțională. În cadrul celor mai comune rearanjări la locii receptori de antigen, secvența codificatoare este reținută în cromozom, fiind excizată o moleculă circulară de ADN care conține joncțiunea semnalului. Joncțiunile semnalizatoare au putut fi clonate, ceea ce a permis observarea directă a unei structuri circulare de ADN, ce era excizată din locusul TCRδ (Roth și colab., 1992). Aranjarea alternativă a semnalelor care are loc în mod natural conduce la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
inversie a secvenței interpuse între secvențele codificatoare ce urmează a constitui gena funcțională. În cadrul celor mai comune rearanjări la locii receptori de antigen, secvența codificatoare este reținută în cromozom, fiind excizată o moleculă circulară de ADN care conține joncțiunea semnalului. Joncțiunile semnalizatoare au putut fi clonate, ceea ce a permis observarea directă a unei structuri circulare de ADN, ce era excizată din locusul TCRδ (Roth și colab., 1992). Aranjarea alternativă a semnalelor care are loc în mod natural conduce la o inversie
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
unire. De exemplu, la iepure și în timpul dezvoltării fetale la om și șoarece, unirea VH la DJH utilizează segmentul VH cel mai apropiat regiunii D. Secvențele codificatoare și secvențele semnal sunt prelucrate în mod foarte diferit, în mecanismul de asociere. Joncțiunile semnal sunt de obicei fuziuni precise de secvențe heptamerice; pierderea de nucleotide este rară, dar o mică parte dintre joncțiuni dobândesc inserții de nucleotide. Dimpotrivă, joncțiunile codificatoare sunt remarcabile pentru variabilitatea lor. Majoritatea pierd numeroase nucleotide de la un capăt sau
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
cel mai apropiat regiunii D. Secvențele codificatoare și secvențele semnal sunt prelucrate în mod foarte diferit, în mecanismul de asociere. Joncțiunile semnal sunt de obicei fuziuni precise de secvențe heptamerice; pierderea de nucleotide este rară, dar o mică parte dintre joncțiuni dobândesc inserții de nucleotide. Dimpotrivă, joncțiunile codificatoare sunt remarcabile pentru variabilitatea lor. Majoritatea pierd numeroase nucleotide de la un capăt sau de la ambele capete și dobândesc inserții de secvențe care nu sunt prezente în ADN preexistent. Variabilitatea joncțiunilor codificatoare contribuie în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
codificatoare și secvențele semnal sunt prelucrate în mod foarte diferit, în mecanismul de asociere. Joncțiunile semnal sunt de obicei fuziuni precise de secvențe heptamerice; pierderea de nucleotide este rară, dar o mică parte dintre joncțiuni dobândesc inserții de nucleotide. Dimpotrivă, joncțiunile codificatoare sunt remarcabile pentru variabilitatea lor. Majoritatea pierd numeroase nucleotide de la un capăt sau de la ambele capete și dobândesc inserții de secvențe care nu sunt prezente în ADN preexistent. Variabilitatea joncțiunilor codificatoare contribuie în mare măsură la diversitatea receptorilor de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
mică parte dintre joncțiuni dobândesc inserții de nucleotide. Dimpotrivă, joncțiunile codificatoare sunt remarcabile pentru variabilitatea lor. Majoritatea pierd numeroase nucleotide de la un capăt sau de la ambele capete și dobândesc inserții de secvențe care nu sunt prezente în ADN preexistent. Variabilitatea joncțiunilor codificatoare contribuie în mare măsură la diversitatea receptorilor de antigene, deoarece secvența joncțională codifică o parte a situsului de legare a epitopului. Există însă și un anumit cost al acestei variabilități: o mare proporție a joncțiunilor codificatoare schimbă cadrul de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
în ADN preexistent. Variabilitatea joncțiunilor codificatoare contribuie în mare măsură la diversitatea receptorilor de antigene, deoarece secvența joncțională codifică o parte a situsului de legare a epitopului. Există însă și un anumit cost al acestei variabilități: o mare proporție a joncțiunilor codificatoare schimbă cadrul de citire și determină o terminare prematură a proteinei receptoare de antigen, deoarece numărul de nucleotide adăugate sau pierdute este randomizat. În joncțiunile codificatoare se întâlnesc două tipuri de inserții de nucleotide: cele care se fac în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
epitopului. Există însă și un anumit cost al acestei variabilități: o mare proporție a joncțiunilor codificatoare schimbă cadrul de citire și determină o terminare prematură a proteinei receptoare de antigen, deoarece numărul de nucleotide adăugate sau pierdute este randomizat. În joncțiunile codificatoare se întâlnesc două tipuri de inserții de nucleotide: cele care se fac în absența matriței ADN (nontemplate = nematrițate) și cele care se produc cu utilizarea unei matrițe ADN (template). Lungimea secvenței de nucleotide inserate fără matriță este de până la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
absența matriței ADN (nontemplate = nematrițate) și cele care se produc cu utilizarea unei matrițe ADN (template). Lungimea secvenței de nucleotide inserate fără matriță este de până la 15 nucleotide și reprezintă așa numitele regiuni N acestea realizându-se la cele mai multe dintre joncțiuni. Adiția nucleotidelor fără matriță este catalizată de enzima terminal- deoxinucleotidil-transferaza (TdT). Un al doilea tip de inserție este adiția nucleotidelor randomizate care se produce cu frecvență mică. Ele constau în inserția unuia sau a două nucleotide complementare la ultima sau
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
nucleotidice P (palindromice) și au loc atunci când capătul codificator atașat nu a pierdut nici un nucleotid. Aceasta înseamnă că inserția s-a produs în procesul rearanjării de timpuriu, înainte ca exonucleaza să acționeze și să fasoneze capetele catenei polinucleotidice asamblate. Sudarea joncțiunilor codificatoare se face în toate celulele în care are loc recombinarea V(D)J, inclusiv în fibroblastele care au fost induse să realizeze această recombinare, prin exprimarea genelor de rearanjare RAG1 și RAG2, funcționale în asamblarea genelor mature pentru imunoglobuline
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]