399 matches
-
rapid și fără erori. Efectul inițiatorilor este desăvârșit de alți agenți chimici, denumiți promotori. Promotorii nu sunt mutageni, dar pot să mimeze efectele factorilor de creștere, deoarece stimulează diviziunea celulară și expresia alterată a genelor. Pentru a fi eficient în carcinogeneza experimentală, agentul promotor trebuie aplicat după inițiator, în mod repetat, timp de săptămâni sau luni, pe când agentul inițiator trebuie aplicat o singură dată. Cei mai cunoscuți agenți promotori sunt esterii forbolului. Agentul promotor nu poate modifica metabolismul celulei, decât după
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transformare malignă este deosebit de complex și realizat la nivele diferite - molecular, celular și organismic. Era geneticii moleculare în studiul neoplaziilor a început odată cu descoperirea „oncogenelor celulare activate ce acționează dominant”(Shih și colab., 1981). Abordarea holistică, interdisciplinară, a fenomenelor din carcinogeneză, este singura care oferă noi dezvăluiri ale acestui fenomen extrem de complex. Celulele embrionului aflat în stadiile incipiente ale ontogenezei (2, 4 și chiar 8 blastomere) pot fi separate prin manipulări embrionare și fiecare dintre ele poate genera un embrion individual
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în tumorigeneză, astfel că analiza genomică va trebui aplicată și în acest domeniu. Factorii carcinogeni fizici (radiații), chimici (substanțe chimice mutagene) și biologici (virusuri oncogene cu genom ADN sau cu genom ARN) induc neoplazii la animale și om. Experiențele de carcinogeneză experimentală la șoarece, hamster chinezesc și șobolan au dovedit că NU ORICE FACTOR MUTAGEN ESTE ȘI CARCINOGEN, DAR ORICE CARCINOGEN ESTE ȘI MUTAGEN. Carcinogenii chimici ca N-nitrozo-N-metilureea, N-nitrozo-N-metil-guanidina (NTG), nitrozoetilureea și 7-12-dimetilbenzen(α)-antracenul, acționează specific asupra protooncogenei ras, transformând
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
alterărilor în anumite regiuni ale sale ce reprezintă veritabile „pete fierbinți” mutaționale. BPDE acționează specific asupra zonelor „fierbinți” ale secvenței de nucleotide a genei p53. Inducerea neoplaziilor experimentale sub acțiunea carcinogenilor chimici a permis să se tragă concluzia că procesul carcinogenezei are două etape: inițierea și promovarea tumorii. Inducerea tumorilor tegumentare la șobolan, sub acțiunea unui carcinogen chimic, se poate realiza prin badijonarea tegumentului cu substanța respectivă. S-a constatat că N-nitrometilureea este un puternic carcinogen, inductor al neoplaziilor mamare. O
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de țigară au o acțiune promotoare asupra potențialului carcinogen al 3-4 benzpirenului. O situație aparte o prezintă o altă substanță chimică și anume dimetilbenzantracenul. Acțiunea îndelungată a acestui compus organic îi conferă deopotrivă valențe de promotor și de inițiator al carcinogenezei. Substanțe precum diclor- și tricloretilena au efect slab, atât mutagen cât și carcinogen. Reactivitatea organismului la carcinogeni este determinată ereditar. Caracterul ereditar al reactivității la carcinogeni este dovedit de constatarea că efectul carcinogenilor este diferit de la o specie la alta
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la fel de puternice, deopotrivă ca mutageni și carcinogeni. Asemenea constatări au implicații medicale majore. Convertirea unor compuși sau metaboliți secundari, sub acțiunea unor enzime hepatice, din precarcinogeni în mutageni și carcinogeni, este un câmp important de investigații bio-medicale, cu implicații în carcinogeneză. Astfel, s-a constatat că aminele aromatice și amidele nu au efecte mutagene la Drosophila melanogaster, dar în organismul mamiferelor și al omului, enzimele hepatice le convertesc în carcinogeni eficienți. La bacterii, fungi microscopici și D. melanogaster, hidrocarburile aromatice nu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mutageni și carcinogeni puternici, la mamifere, după ce sunt biotransformate sub acțiunea enzimelor microsomale ale ficatului. Experiențe de laborator au dovedit că marea majoritate a substanțelor chimice cu efect mutagen pot fi și carcinogene, fapt dovedit numai prin aplicarea testului Ames. Carcinogeneza indusă experimental sub acțiunea virusurilor oncogene (oncovirusuri) atestă faptul că multe neoplazii au ca agent etiologic primar infecția cu virusuri oncogene. Există dovezi certe că atât unele ribovirusuri (retrovirusurile), cât și unele deoxiribovirusuri, pot fi agenți etiologici ai transformării maligne
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu rol de ARN-uri mesagere pentru sinteza diferitelor proteine virale structurale. Celula este în același timp nemuritoare, prin transformarea sa malignă și proliferare continuă, dar și o fabrică producătoare de virus progen. Printre retrovirusurile implicate în mod cert în carcinogeneză se numără VSR, la păsări, virusul tumorii mamare, la șoarece, virusul leucozei aviare și virusul leucozei bovinelor. Retrovirusurile au un genom ARN dimeric, reprezentat de cele două molecule de ARN viral care sunt teoretic identice, ca secvență de ribonucleotide. Lungimea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a devenit înalt transformant pentru celulele gazdă ce a urmat să le infecteze, dar totodată a devenit defectiv pentru propria multiplicare. Această descoperire epocală a lui Bishop și Varmus a avut un mare impact asupra strategiei de studiu al fenomenului carcinogenezei, precum și asupra abordărilor terapeutice în maladia canceroasă. Au fost descoperite numeroase oncogene virale ca variante ale protooncogenelor celulare care suferind mutații au pierdut capacitatea de a asigura, prin produșii lor, reglarea desfășurării normale a diviziunii celulare. Diferența dintre o oncogenă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
face ca atunci când este 1. Imunogenetică și Oncogenetică 361 normală, să îndeplinească funcția de genă supresoare de tumori, iar când ea însăși suferă mutație să devină oncogenă celulară. Alterările structural-funcționale ale genei p53 ocupă un loc de prim ordin în carcinogeneza umană. În celulele normale, rolul biologic al genei p53 nu este detectabil, din care cauză gena p53 se deosebește principial de alte gene supresoare ale creșterii neoplazice. Dar, acest fapt nu diminuă rolul său esențial pentru viața celulei normale. Produsul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dcc codifică pentru o proteină cu omologie față de glicoproteinele de suprafață celulară, implicate în aderența celulară; - neoplaziile colorectale, nu însă și adenoamele, prezintă o foarte mare frecvență a mutațiilor în gena tp53. Datele existente permit realizarea unui model multistadial al carcinogenezei. Se admite că rolul genelor mutatoare este acela de a face fiecare tranziție mai probabilă, prin ridicarea ratei de mutație generală. Bert Vogelstein și colaboratorii au clonat aproximativ 370 kb de ADN din regiunea deletată, reușind să identifice segmente codificatoare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
al căror echipament enzimatic hidrolitic bogat și divers, inclusiv DN-aze acționează asupra ADN. Astfel este indusă a doua mutație (posibil, la nivelul genei supresoare de tumori) în celula în care exista deja o mutație a uneia dintre genele implicate în carcinogeneză. Cele două evenimente mutaționale ale celor două gene cooperante condiționează probabil și evoluția neoplazică la pacienții HNPCC. Al doilea eveniment mutațional este necesar și suficient pentru convertirea celulei pe calea transformării maligne. La persoanele la care traumatismul nu este urmat
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
apar într-una și aceeași celulă retinală, aceasta va suferi procesul de transformare malignă, manifestată prin retinoblastom. Modelul Knudson cunoscut și sub denumirea de modelul dublei lovituri, al dublei „țintiri”, sau al dublei mutații, a devenit paradigma cercetărilor contemporane în carcinogeneză. El poate explica moștenirea dominantă a susceptibilității la retinoblastom, în ciuda faptului că gena susceptibilității nu a funcționat ca un determinant dominant al transformării celulei retiniene. Prima mutație poate activa o genă dominantă, dar aceasta nu se poate exprima prin ea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
activarea oncogenelor implicate în conferirea fenotipului transformat contribuie și este de fapt necesară pentru procesul de transformare, dar rămâne insuficientă pentru progresia acestuia spre starea de malignizare. Analiza țesuturilor care reprezintă stadii preneoplastice în cancerele umane în modele experimentale de carcinogeneză a pielii, precum și modelul șoarecelui transgenic prezintă date care conduc la concluzia că „expresia oncogenelor activate nu este suficientă spre a induce creșterea neoplastică, fiind necesare și alte modificări genetice spre a fi realizată condiția malignă, printre care și inactivarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
devine o cale sigură de diagnostic și prognoză a leucemiilor și limfoamelor umane. Datele citogenetice referitoare la specificitatea translocațiilor cromozomale în anumite neoplazii hematopoietice au constituit baza de pornire într-unul dintre cele mai promițătoare domenii moderne de cercetare a carcinogenezei și anume investigarea rolului oncogenelor în tumorigeneză la om. Printre cercetările remarcabile în acest domeniu se înscriu cele ale lui Croce și colaboratorii săi (1986, 1987). Bunăoară, în translocația t(11;14)(q13;q11) specifică modificărilor de cariotip din leucemia
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
implicarea cu mare specificitate a anumitor cromozomi ai complementului normal, diploid. Mai mult, chiar și interschimbul și deleția se realizează preferențial în anumite situsuri cromozomale. Cromozomul 1 este unul dintre cromozomii umani implicați cu mare specificitate în remanierile cromozomale din carcinogeneza umană, atât în tumorile solide, cât și în leucemii și limfoame. Benzile pericentrice (p13-q12) și centromerul acestui cromozom reprezintă regiunea formării izocromozomului, apoi regiunea distală (p31-p36) a brațului său scurt și benzile q21-q23 ale brațului său lung, sunt asemenea situsuri
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulelor tumorale cu compuși chimici toxici. Alterările specifice din anumiți cromozomi se asociază cu tipuri specifice de tumori: aceste schimbări cariotipice nerandomice pot revela existența unor situsuri din genom în care sunt localizate gene ce joacă un rol important în carcinogeneză. Translocațiile cromozomale reciproce din diferitele tumori hematopoietice, precum limfomul Burkitt și leucemia mielogenă cronică (LMC) în care s-a dovedit a avea loc modificarea structurii și/sau funcției protooncogenelor au adus confirmări privitoare la ipoteza implicării unor gene specifice în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cresc riscul pentru neoplazia de sân. Riscul de apariție a neoplaziei ovariane este crescut de menarha timpurie, menopauza târzie și de numărul mic de sarcini și este redus de utilizarea contraceptivelor orale. Capitolul 27 EPIGENETICA NEOPLAZIEI. ROLUL METILĂRII ADN ÎN CARCINOGENEZĂ Cancerul reprezintă o reprogramare genetică a unora dintre celulele normale, care sunt orientate spre o evoluție anormală. Această transformare face ca asemenea celule să crească și să se dividă haotic, fără legătură cu nevoile organismului ca întreg, dereglând astfel întreaga
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
anormală. Această transformare face ca asemenea celule să crească și să se dividă haotic, fără legătură cu nevoile organismului ca întreg, dereglând astfel întreaga rețea moleculară complexă ce guvernează homeostazia unui organism pluricelular. Această stare de transformare declanșează procesul de carcinogeneză, în care expresia genică a celulelor afectate este alterată, astfel încât anumite gene legate de controlul diviziunii celulare care în mod normal ar trebui să fie silențiate, pot fi activate, pe când altele, care în mod normal ar trebui să funcționeze, pot
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
oncogenic (dimpotrivă, tocmai asocierea proceselor epigenetice cu aspectele reversibile a făcut posibilă țintirea unor molecule în noile terapii epigenetice ale cancerului). Demonstrarea silențierii epigenetice a genelor supresor tumorale prin metilarea ADN a constituit dovada directă a rolului metilării ADN în carcinogeneză. Ulterior, au fost puse la punct metode de determinare experimentală a nivelului de metilare a ADN. S-a demonstrat că schimbările nivelului de metilare a ADN din celulele maligne, deși nu sunt ele însele produsul transformării maligne, pot juca un
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dincolo de secvența de baze azotate din ADN și aceasta este ceea ce constituie în prezent aspectul senzațional din genetică” (“You can inherit something beyond the DNA sequence. That′s where the real excitement in genetics is now”). Capitolul 28 TRANSGENEZA ȘI CARCINOGENEZA Transferul experimental de gene (transgeneza) a reprezentat o abordare remarcabilă, revoluționară, pentru înțelegerea mecanismelor genetice ale carcinogenezei. Majoritatea oncogenelor detectate în experimente de transfer de gene aparțin familiei ras, identificate prima dată ca principiu transformant în numeroase tulpini de virus
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genetică” (“You can inherit something beyond the DNA sequence. That′s where the real excitement in genetics is now”). Capitolul 28 TRANSGENEZA ȘI CARCINOGENEZA Transferul experimental de gene (transgeneza) a reprezentat o abordare remarcabilă, revoluționară, pentru înțelegerea mecanismelor genetice ale carcinogenezei. Majoritatea oncogenelor detectate în experimente de transfer de gene aparțin familiei ras, identificate prima dată ca principiu transformant în numeroase tulpini de virus al sarcomului murin (Ellis și colab., 1981). În anul 1981, două echipe de cercetători, una condusă de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
zece glande mamare ale animalelor transgenice. Astfel, la șoarece, transgena MMTV/myc pare a fi necesară, dar nu și suficientă în dezvoltarea carcinomului mamar. În acest model, exprimarea oncogenei myc pare a fi doar o treaptă în calea multistadială a carcinogenezei. Modelul șoarecilor transgenici a fost utilizat pentru analiza translocației c-myc la loci imunoglobulinici. Tot astfel, modelul șoarecelui transgenic a fost utilizat pentru a demonstra direct cooperarea dintre oncogene, in vivo. Rezultatele obținute prin utilizarea acestui model au încurajat studiile pe
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
oncogene corespunde unei singure etape în procesul multistadial al dezvoltării maligne. Totodată, s-a dovedit rolul sinergic a două oncogene diferite în tumorigeneză, sugerându-se că numai activarea oncogenelor multiple în serie poate fi implicată în evoluția tumorală (Cooper, 1995). Carcinogeneza experimentală a oferit un sistem fezabil în care activarea oncogenelor, în special a celor din familia ras, poate fi legată direct de inițierea neoplaziei. În anul 1983, Allan Balmain și colaboratorii au dovedit că în cazul carcinoamelor tegumentare induse chimic
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
din punct de vedere evolutiv, prin care celulele, în mod programat, își inactivează, dezasamblează și degradează propriile componente structurale și funcționale pentru autodezorganizare. Acest proces poate fi implicat în dezvoltarea normală a organismului, în embriogeneză, precum și în diferite procese patologice (carcinogeneză, boli autoimune, infecții virale). Există două căi principale, interconectate, ale apoptozei: una intrinsecă și alta extrinsecă. 30.1. CALEA APOPTOTICĂ INTRINSECĂ Calea apoptotică intrinsecă este indusă mai ales de către stresul mitocondrial, șocuri termice, leziuni în ADN și este inițiată prin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]