1,009 matches
-
cunoscut în declanșarea răspunsului apoptotic în celulele expuse la stress (mecanic, osmotic) sau la citokine. Un alt mecanism MAPK-dependent este expresia genei proteinei proapoptotice Bax, urmată de translocarea acesteia la nivel mitocondrial; acest semnal conduce la eliberarea din mitocondrii a citocromului C și la activarea efectorului apoptozei caspaza-3. Din punct de vedere kinetic, se pare că activarea apoptozei prin intermediul p38 intră în acțiune rapid după stimularea de către TGF-? (în primele 2 ore), pe când mecanismul Bax-caspaza-3 este mai tardiv (12 ore), ceea ce
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
determinată de efectele directe ale estrogenilor, indiferent de sex (vezi capitolele anterioare). Intervenția estrogenilor la nivelul cartilagiilor de creștere ale băieților e dependentă de transformarea locală (paracrină sau chiar intracrină) a androgenilor în estrogeni, sub acțiunea unei aromataze dependente de citocromul p450. Inhibiția acestei aromataze va întârzia închiderea cartilagiilor de creștere la băieți, chiar dacă pubertatea a debutat deja. Inhibitorii de aromatază de ultimă generație blochează selectiv și ireversibil activitatea enzimatică a aromatazei osoase dependente de citocromul p450. Patru dintre acești inhibitori
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
acțiunea unei aromataze dependente de citocromul p450. Inhibiția acestei aromataze va întârzia închiderea cartilagiilor de creștere la băieți, chiar dacă pubertatea a debutat deja. Inhibitorii de aromatază de ultimă generație blochează selectiv și ireversibil activitatea enzimatică a aromatazei osoase dependente de citocromul p450. Patru dintre acești inhibitori testolactonă (20-40 mg/kg/zi în trei prize), anastrozol (1 mg/zi), letrozol (2,5 mg/zi) și fadrozol (240-480 mg/kg/zi) au fost utilizate pentru blocarea închiderii cartilagiilor de creștere fără efecte secundare
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
plasmatice este redus. c) Particularități la nivelul metabolizării Metabolizarea medicamentelor se referă la modificări ale structurii în vederea creșterii ușurinței eliminării din organism. Oxidarea este modalitatea cea mai frecventă de biotransformar e și se realizează în principal de către sistemele enzimatice ale citocromului P450, asociate reticulului endoplasmic hepatic al celulei. Există mai mult de 30 de izoforme ale citocromului P450, dintre care doar 6 au rol major în metabolizare: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4. Cea mai abundentă și mai importantă izoenzimă este
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by Cătălina Elena Lupușoru, Cristina Mihaela Ghiciuc () [Corola-publishinghouse/Science/91961_a_92456]
-
în vederea creșterii ușurinței eliminării din organism. Oxidarea este modalitatea cea mai frecventă de biotransformar e și se realizează în principal de către sistemele enzimatice ale citocromului P450, asociate reticulului endoplasmic hepatic al celulei. Există mai mult de 30 de izoforme ale citocromului P450, dintre care doar 6 au rol major în metabolizare: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4. Cea mai abundentă și mai importantă izoenzimă este CYP3A. Multe dintre enzimele metabolizatoare sunt supuse polimorfismului genetic, ceea ce explică diferențele individuale în metabolizarea substanțelor
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by Cătălina Elena Lupușoru, Cristina Mihaela Ghiciuc () [Corola-publishinghouse/Science/91961_a_92456]
-
6 au rol major în metabolizare: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4. Cea mai abundentă și mai importantă izoenzimă este CYP3A. Multe dintre enzimele metabolizatoare sunt supuse polimorfismului genetic, ceea ce explică diferențele individuale în metabolizarea substanțelor. Pentru multe dintre izoformele citocromului P450 au fost descrise mutații ale genelor care dau variante de alele: CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP1A1, CYP2A6, cel mai recent fiind descris polimorfismul CYP3A4. Cel mai studiat polimorfism genetic este cel al CYP2D6. În populația generală există 5% metabolizatori
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by Cătălina Elena Lupușoru, Cristina Mihaela Ghiciuc () [Corola-publishinghouse/Science/91961_a_92456]
-
polimorfism genetic este cel al CYP2D6. În populația generală există 5% metabolizatori lenți, 27% metabolizatori intermediari, 1% metabolizatori ultrarapizi. Un număr tot mai mare de medicamente folosite în tratamentul afecțiunilor cardiovasculare sunt recunoscute ca fiind substrat pentru diferite izoforme ale citocromului P450 (tabelul 44.3). Reducerea metabolizării acestor medicamente la persoanele lent metabolizatoare este asociată cu o creștere a incidenței efectelor adverse. Odată cu înaintarea în vârstă scad cleareance-ul hepatic, masa hepatică și fluxul sanguin hepatic, ceea ce are drept rezultat o reducere
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by Cătălina Elena Lupușoru, Cristina Mihaela Ghiciuc () [Corola-publishinghouse/Science/91961_a_92456]
-
o constituie evaluarea bolnavilor cu neoplasm hepatic la care nu se cunoaște însă măsura în care modificarea testului este datorată malnutriției sau afectării metabolismului microzomal [3]. Testul respirator cu 13C-metacetină (MBT). Metacetina este un substrat pentru evaluarea sistemului enzimatic al citocromului P450, fiind rapid metabolizată și lipsită de toxicitate la doze mici. Metacetina este metabolizată de către sistemul enzimelor microzomale hepatice, iar CO2 produs prin catabolism este detectat în aerul expirat și permite evaluarea cantitativă a funcției hepatice dependente de citocromul P450
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Paula Szanto () [Corola-publishinghouse/Science/92129_a_92624]
-
al citocromului P450, fiind rapid metabolizată și lipsită de toxicitate la doze mici. Metacetina este metabolizată de către sistemul enzimelor microzomale hepatice, iar CO2 produs prin catabolism este detectat în aerul expirat și permite evaluarea cantitativă a funcției hepatice dependente de citocromul P450 [36]. Dezavantajul major al testului este utilizarea spectrometriei izotopice de masă, motiv pentru care nu este integrată în practica curentă. În hepatitele acute severe, MBT se corelează cu parametrii standard (starea clinică, enzimele hepatice, funcția de sinteză) și se
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Paula Szanto () [Corola-publishinghouse/Science/92129_a_92624]
-
și a mușchiului scheletic studiile au evidențiat fosforilarea excesivă a reziduurilor serinei la nivelul receptorului insulinic (9). Fosforilarea excesivă a reziduurilor serinei la nivelul subunității β a receptorului insulinic antrenează reducerea activității sale cu 50%. Fosforilarea concomitentă a reziduurilor serinei citocromului P450c17 antrenează creșterea activității enzimei și secundar creșterea sintezei de hormoni androgeni. Prezența citocromului P450c17 la nivelul ovarelor și glandelor suprarenale ar explica astfel creșterea sintezei androstendionului, testosteronului, dihidroepiandrosteronului (DHA) și DHA sulfat. Consecințele insulinorezistenței Hiperinsulinismul reprezintă răspunsul compensator al
Tratat de diabet Paulescu by Rucsandra Dănciulescu () [Corola-publishinghouse/Science/92223_a_92718]
-
receptorului insulinic (9). Fosforilarea excesivă a reziduurilor serinei la nivelul subunității β a receptorului insulinic antrenează reducerea activității sale cu 50%. Fosforilarea concomitentă a reziduurilor serinei citocromului P450c17 antrenează creșterea activității enzimei și secundar creșterea sintezei de hormoni androgeni. Prezența citocromului P450c17 la nivelul ovarelor și glandelor suprarenale ar explica astfel creșterea sintezei androstendionului, testosteronului, dihidroepiandrosteronului (DHA) și DHA sulfat. Consecințele insulinorezistenței Hiperinsulinismul reprezintă răspunsul compensator al celulelor β pancreatice la rezistența la insulină. Declinul secreției pancreatice antrenează alterarea toleranței la
Tratat de diabet Paulescu by Rucsandra Dănciulescu () [Corola-publishinghouse/Science/92223_a_92718]
-
alelică sau genotipică a SNP care poate modula riscul de CHC. ENZIMELE DE FAZA I ȘI ÎI Enzimele de faza I și ÎI intervin în procesele de bioactivare sau detoxifiere ale unor xenobiotice. Enzimele de faza I Codificate de genele citocromului P450 (CYP450), au rol în procesul de activare a xenobioticelor: hidrocarburi aromatice policiclice (PAH), N-nitrozamine și amine aromatice în formele biologice reactive, care pot modifica ADN-ul și intervin în procesul de carcinogeneza. Aceste xenobiotice, care provin din surse diferite
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
Trebuie, totuși, menționat că în unele din aceste cazuri moartea poate surveni în ciuda tatamentului corect și a reechilibrării hidroelectrolitice corespunzătoare, În condiții normale de aerobioză, acceptorul de H+, necesar intrării acidului piru-vic în ciclul arderilor oxidative (Krebs), este reprezentat de citocromi, ducând la formare de apă Dimpotrivă, în anaerobioză (inclusiv în anaerobioza "fiziologică" și tranzitorie din efortul fizic), acceptorul de hidrogen este reprezentat de NAD+ ce se transformă în NADH, cu prețul transformării acidului piruvic în acid lactic. (Fig.7). După cum
Tratat de diabet Paulescu () [Corola-publishinghouse/Science/92271_a_92766]
-
cu maximum 1 g/dl), iar expresia clinică este discretă (7). Se mai descriu și alte efecte deocamdată insuficient documentate cum ar fi: scăderea valorilor tensionale, scăderea PAI-1 și scăderea agregării plachetare. Rosiglitazona se metabolizează aproape complet în ficat de către citocromul P450 CYP2C8 care metabolizează doar câteva alte medicamente (de exemplu, cerivastatin) având deci un potențial de interacțiune medicamentoasă redus (30). Pioglitazona se metabolizează în cea mai mare parte tot în ficat, prin două izoforme ale citocromului P450: CYP2C8 și CYP3A44
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Ovidiu Brădescu () [Corola-publishinghouse/Science/92268_a_92763]
-
complet în ficat de către citocromul P450 CYP2C8 care metabolizează doar câteva alte medicamente (de exemplu, cerivastatin) având deci un potențial de interacțiune medicamentoasă redus (30). Pioglitazona se metabolizează în cea mai mare parte tot în ficat, prin două izoforme ale citocromului P450: CYP2C8 și CYP3A44 implicate în metabolismul mai multor clase medicamentoase (corticosteroizi, anticoncepționale, blocanți de calciu, unele statine). Cu toate că nu s-au descris efecte relevante ale interacțiunii cu aceste medicamente, asocierile de acest tip trebuie evitate. Ambele tiazolidindione circulă în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Ovidiu Brădescu () [Corola-publishinghouse/Science/92268_a_92763]
-
bioactivare, iar cele de fază II în detoxifierea/și eliminarea produșilor nocivi [8]. Enzimele de fază I Membrii enzimelor de fază I, cu rol prezumtiv în cancerul pancreatic, sunt reprezentați de CYP1A1 și CYP1A2, care fac parte din superfamilia enzimelor citocromului P450 și au un rol în bioactivarea xenobioticelor, rezultând producerea de substanțe cu rol carcinogen. Gena citrocromului CYP1A1 este localizată pe cromozomul 15q22-24 și codifică arilhidrocarbon hidroxilaza, care are rol în activarea unor carcinogeni derivați din tutun: hidrocarburi aromatice policiclice
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
miopatie, mialgii sau, în cazuri grave, rabdomioliză (19). Deși este mai puțin eficace în controlul nivelului LDL-colesterolului decât statinele de generație nouă, avantajul tratamentului cu pravastatin este legat de faptul că acesta are un efect mai redus asupra sistemului de citocromi CYT P450 și, în consecință, influențează mai puțin metabolizarea altor medicamente cu care se asociază (23). Ezetimib reduce absorbția colesterolului din intestin, diminuând astfel nivelul LDL-colesteroluluicu 15-20%. Se folosește ca terapie adjuvantă la pacienți cu boli cardiovasculare, care nu răspund
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică () [Corola-publishinghouse/Science/91962_a_92457]
-
de altă parte, eliberarea energiei necesare pentru sinteza celei mai mari părți din ATP-ul necesar organismului. Cele șase componente ale lanțului respirator mitocondrial (patru complexe notate cu cifre romane - I, II, III, IV - și două componente care funcționează individual - citocromul c și coenzima Q) sunt dispuse secvențial în membrana internă mitocondrială, în ordinea descreșterii potențialului redox negativ și creșterii celui pozitiv. Tot în membrana internă mitocondrială, după complexul IV, este inclus complexul responsabil de fosforilarea oxidativă - ATP sintetaza sau ATP-aza
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
execuția programului de apoptoză, după cum se va vedea ulterior (26). b. Creșterea permeabilității membranei interne mitocondriale, cu creșterea activității decuplante, scăderea sintezei de ATP, creșterea producției de radicali liberi de oxigen și eliberarea proteinelor din spațiul intermembranar (în special a citocromului c) în citoplasmă (2, 10, 14). Acest efect permisiv se datorează constituirii unui por în membrana internă mitocondrială (MPTP, mitochondrial permeability transition pore). El se formează în prezența calciului, în urma unor modificări conformaționale ale unei translocaze mitocondriale (ANT, adenine nucleotide
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
proteinelor Bcl-2 cuprinde atât membri cu proprietăți proapoptotice (Bid, Bax, Bak, Bik și Bim) cât și membri cu proproprietăți antiapoptotice (Bcl-XL, Bcl-w, Mcl-1 și A1, Bcl-2) (22). Membri cu proprietăți proapoptotice sunt în general translocați în mitocondrie unde induc eliberarea citocromului c sau activarea caspazelor prin mecanisme variate. Membri cu proprietăți antiapoptotice își exercită acest efect în general prin inhibarea activării proteazelor ICE sau prin interferarea efectului proapoptotic al acestora. Bcl-2 reprezintă o clasă unică de protooncogene care pot bloca apoptoza
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
sau prin interferarea efectului proapoptotic al acestora. Bcl-2 reprezintă o clasă unică de protooncogene care pot bloca apoptoza fără să afecteze proliferarea celulară (22, 26). De asemenea, se pare că interacțiunea Bax-Bad ar fi răspunzătoare de eliberarea din mitocondrie a citocromului c prin mecanisme independente de MPTP (prin constituirea unui canal specific) (6, 14). Enzimele de conversie a interleukinei-1 beta (interleukin-1β converting enzyme, ICE) și omologii acestora (ICE homologues) sunt cunoscute astăzi sub numele de caspaze (denumite astfel deoarece sunt proteaze
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
vedere morfologic se descriu ca elemente particulare absența fragmentării ADN-ului și a maturării corpilor apoptotici, în condițiile în care caracteristicile esențiale ale apoptozei clasice (externalizarea fosfatidil serinei și dispariția potențialului transmembranar mitocondrial) sunt păstrate. Procesul rămâne reversibil până la eliberarea citocromului c în citoplasmă și până la dispariția potențialului transmembranar. Caspazele se activează numai după acest moment de ireversibilitate. Ca triggeri importanți ai apoptozei independente de caspaze sunt citați speciile reactive ale oxigenului (și în special radicalul superoxid) și factorul de inducție
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
fagocitante vecine. Corpii apoptotici restanți sunt distruși de către enzimele lizozomale. Procesul nu induce inflamație și nu dezorganizează arhitectura țesutului respectiv (26). În concluzie, mitocondria are un rol esențial în apoptoză prin formarea porului de permeabilizare în membrana internă și eliberarea citocromului c în citoplasmă. Principalii stimuli pentru formarea acestuia sunt calciul și speciile reactive ale oxigenului iar cel mai important inhibitor este ciclosporina A (17). Ca urmare a constituirii sale, potențialul de membrană dispare, sinteza de ATP se alterează, raportul NADH
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
o reducere semnificativă a permeabilității membranare și a prevenit moartea celulară (17). De asemenea, cercetări recente (2) sugerează implicarea mitocondriei și în apoptoza independentă de caspaze, în special prin intermediul proteinelor familiei Bcl-2. În final trebuie menționat și faptul că eliberarea citocromului c în citoplasmă este mediată nu numai prin intermediul MPTP sau a interacțiunii dintre Bax și Bad. Există studii (14) care sugerează ca posibil mecanism producerea unor interacțiuni între membrana internă și externă mitocondrială care se realizează la nivelul zonelor de
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
lucrând cu aceleași celule tumorale din sarcomul Rous, A. Claude și colaboratorii săi Rollin D. Hotchkins, George Hogeboom și Walter Schneider au putut preciza că în mitocondriile izolate prin centrifugare se găsesc din belșug pigmenți respiratori, respectiv citocromoxidaza, succinoxidază și citocromul C. Era primul pas în descoperirea rolului de generator de energie al mitocondriei în celula vie. Un alt exemplu, de data aceasta beneficiară fiind genetica moleculară cu aplicații în oncogeneză, îl constituie lucrările din 1958 ale lui Howard Temin și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]