172 matches
-
primul lot de familii. Analiza combinată a lotului complet de 423 de familii a indicat o transmitere de 79,44% a alelei -23 HphI A la probanzii diabetici (pTDT = 2,8 x 10-15), efect comparabil cu cel al celor mai diabetogene allele HLA pentru populația din România. Putem afirma în final că principala caracteristică a analizei locusului IDDM2 la populația din România este asocierea deosebit de puternică a alelei -23 HphI A cu DZ tip 1. Deoarece această alelă se află în
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
fi adevăratul IDDM2), putem trage concluzia că și pentru populația din România s-a dovedit rolul IDDM2 în susceptibilitatea genetică pentru DZ tip 1. Chiar mai mult, în lotul analizat asocierea a fost aproape la fel de puternică cu a celor mai diabetogene alele HLA-DQB1. Creșterea susceptibilității conferite de alelele de clasa I INS VNTR, respectiv creșterea efectului protector al alelelor de clasa III INS VNTR, ar putea fi explicată prin background-ul genetic diferit al populației românești (în special în ceea ce privește distribuția alelelor
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
analiza transmiterii haplotipurilor ICAM-1 241G/R - 469 E/K de la părinții heterozigoți la copiii diabetici și respectiv frații lor neafectați. Astfel, am identificat un haplotip protector 241G - 469K (transmitere la probanzii diabetici 32,39%, p = 2,75x10-5) și un haplotip diabetogen 241G - 469E (transmitere la probanzii diabetici 63,57%, p = 0,0013). Transmiterea acestor haplotipuri la frații nediabetici ai probanzilor a fost 47,77% și respectiv 51,16% (fig. 10.13). Pentru a testa posibila interacțiune dintre alelele ICAM-1 469 E
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
probanzii diabetici 63,57%, p = 0,0013). Transmiterea acestor haplotipuri la frații nediabetici ai probanzilor a fost 47,77% și respectiv 51,16% (fig. 10.13). Pentru a testa posibila interacțiune dintre alelele ICAM-1 469 E/K cu alte alele diabetogene (în special ale IDDM1), am analizat transmiterea acestor alele la probanzii diabetici împărțiți pe subloturi în funcție de tipurile HLA DR. Rezultatele au indicat o transmitere semnificativ crescută a alelei 469 E la probanzii diabetici homozigoți DR4/DR4 sau heterozigoți DR4/DRX
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
nesemnificativ după corecția valorii PTDT conform metodei Bonferroni. Astfel, transmiterea a fost 60,97% (p* > 1) pentru subiecții DR3/DRX și 54,05% (p* > 1) pentru subiecții heterozigoți DR3/DR4. Datele de mai sus arată că, pentru populația românească, alela diabetogenă ICAM-1 469E este transmisă preferențial la probanzii diabetici purtători ai HLA DR4, sugerând existența unei posibile interacțiuni între cei doi loci: IDDM1 și ICAM-1. Am efectuat, de asemenea, analiza distribuției pe loturile de probanzi diabetici, respectiv subiecți neafectați, a genotipurilor
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
la probanzii diabetici (57,14% transmitere, p=0,013) comparativ cu transmiterea la frații neafectați ai acestora (53,37% transmitere, p=0,19). Am putut identifica aceleași haplotipuri 241G/469K protector (41,11% transmitere, p=0,017) și 241G/469E diabetogen (59,21% transmitere, p=0,013) ca și în cazul populației românești. Nu am putut confirma transmiterea preferențială a alelei 469 E la probanzii purtători ai antigenului HLA DR4 (51,51% transmitere, p=0,5), dar am identificat o transmitere
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
lot mult mai mare de familii, cuprinzând pe lângă familiile românești și familii din UK, Finlanda, SUA și Norvegia, a indicat că efectul alelei 469E este neutru iar alela 241R ar avea un rol protector (Nejentsev et al., 2003) și nu diabetogen așa după cum s-a observat pe familiile din România. În concluzie, analiza polimorfismelor ICAM-1 469 E/K și 241 G/R a stabilit posibila asociere a alelei 469 E cu DZ tip 1 pentru populația diabetică românească, datele trebuind însă
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
pe familiile DZ tip 1 din România, coroborate cu cele obținute pe alte populații caucaziene, sugerează o contribuție redusă a IDDM12 la susceptibilitatea genetică pentru DZ tip 1 și care probabil nu se manifestă decât în contextul prezenței unor alele diabetogene la nivelul altor loci asociați bolii. 10.5. GENA RECEPTORULUI VITAMINEI D, CROMOZOMUL 12q12-14 După cum am arătat, Vitamina D (1,25 Dihidroxi D3 = calcitriol) are numeroase efecte imunomodulatorii, incluzând inhibarea activării limfocitelor și monocitelor, inhibarea producției de imunoglobuline și de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
și de citokine precum și a expresiei de molecule CD4 și MHC de clasa a II-a pe celulele purtătoare ale acestor antigene (Thomasset 1994). S-a arătat că administrarea de 1,25(OH)2D3 la șoarecii NOD determină prevenirea procesului diabetogen (Mathieu et al., 1994; Gregori et al., 2002), iar suplimentarea rației de Vitamina D la nou născuți și copiii mici ar fi asociată cu o reducere a incidenței diabetului de tip 1 la om (EURODIAB Substudy 2 Study Group 1999
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
menționat totuși că asocierea nu a fost confirmată pe un lot de familii din SUA (Malecki et al., 2000). În concluzie, analiza polimorfismelor genei Receptorului pentru Vitamina D pe lotul de 204 familii din populația românească a sugerat un efect diabetogen al alelei FokI F și unul protector al alelei TaqI T. Rezultatul nu este semnificativ după corecția PTDT conform metodei Bonferroni. Totuși, în cazul reconfirmării pe un lot mai mare de familii DZ tip 1 din România, rezultatele vor atinge
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
familii DZ tip 1 din România, selectate după aceleași criterii. Pentru celelalte polimorfisme, după cum se observă din tabelul 10.7, transmiterea la probanzii diabetici nu a fost semnificativ diferită față de cea la frații lor neafectați, ceea ce nu permite evaluarea rolului diabetogen al acestora. Dată fiind posibilitatea asocierii alelei 590G (și în mai mică măsură a alelei 803G) cu susceptibilitatea pentru DZ tip 1 în România, analiza a fost extinsă și pe cel de-al doilea lot de familii din România. Din
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
am extins analiza și pentru 537 familii din UK, 231 familii din SUA, 250 familii din Irlanda de Nord și 839 familii din Finlanda (Guja et al., 2004d). Analiza combinată a tuturor celor 2280 familii cu DZ tip 1 a infirmat efectul diabetogen al polimorfismelor 590 G/A și 803 A/G asupra riscului de DZ tip 1 la caucazieni. În concluzie, deși analiza inițială a polimorfismelor genei NacT2 pe lotul de 204 familii din România sugera posibila asociere a alelei 590 G
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
cu alte comorbidități este mult mai dificil de efectuat la vârstnici, din cauza efectelor negative exercitate de „îmbătrânirea- metabolică”, degradarea prin vârstă a funcției renale, asocierea macroangiopatiei, dar și a nivelului scăzut de activitate fizică și a utilizării medicamentelor cu potențial diabetogen (8). Riscul cardiovascular este în mod particular crescut din cauza prezenței sindromului metabolic cu cel puțin 10 ani înaintea diagnosticării DZ de tip 2 (9). În 2010 s‑a estimat că există un număr de aproximativ 300 de milioane de persoane
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by Gina Botnariu () [Corola-publishinghouse/Science/91923_a_92418]
-
Factorii care contribuie la declinul toleranței la glucoză odată cu înaintarea în vârstă sunt numeroși (13): ‒ preluarea glucozei de către mușchiul scheletic, mediată de insulină; ‒ vasodilatația în interiorul mușchiului, mediată de insulină; ‒obezitatea;‒activitatea fizică scăzută;‒dieta săracă în carbohidrați;‒medicamente cu potențial diabetogen (diuretice tiazidice, glucocorticoizi). Prezența DZ la vârstnici reprezintă un factor important de morbiditate și mortalitate. Într-un studiu cu o durată de 6 ani, efectuat în Oxford, s-a raportat o incidență a cardiopatiei ischemice, accidentului vascular cerebral (AVC) și
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by Gina Botnariu () [Corola-publishinghouse/Science/91923_a_92418]
-
oxidarea subnormală a lipidelor în mitocondrie ar putea explica și câștigul ponderal asociat T2DM. Această ipoteză este susținută de faptul că aceleași tulburări bioenergetice mitocondriale pot fi întâlnite atât în T2DM cât și în obezitate (11). Inactivitatea (sedentarismul), ca factor diabetogen, poate fi explicată, de asemenea, prin afectarea metabolismului oxidativ mitocondrial. Aceeași tulburare se întâlnește și în procesul îmbătrânirii, în care sinteza de ATP în mușchi scade (20, 21). În fine, atât mușchiul cât și celula β (două celule bogate în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
sunt reprezentate de unele alele ale HLA de clasa a II-a tip DRB1 și DQB1 (Todd et al., 1987; Todd et al., 1989; Sheehy et al., 1989; Conncanon et al., 2005). Este interesant de remarcat că frecvență tipurilor HLA diabetogene în populația generală prezintă o corelație strânsă cu incidență DZ tip 1 în acea populație (Ronningen et al., 2001). Regiunea IDDM1 poate explica aproximativ 40% din agregarea intrafamilială a DZ tip 1, cu un λS specific de locus de aproximativ
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
și genă LYP/PTPN22 de pe cromozomul 1p13 (Bottini et al., 2004; Smyth et al., 2005). În rest, în urma unor studii de tip Genome Wide Scan au mai fost identificate cel putin alte 18 regiuni asociate cu DZ tip 1 („gene diabetogene” notate IDDM3, IDDM4 etc.) (Conncanon et al., 2005), genele aflate în spatele acestora nefiind însă încă identificate iar rolul lor exact încă rămâne a fi dovedit. Mai multe argumente vin să susțină importantă factorilor de mediu în etiopatogenia DZ tip 1
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
antigenele virale (sau proteinele din lapte) cu antigene ?-celulare, astfel încât atacul imun îndreptat inițial împotriva antigenelor exogene va afecta apoi și proteinele „self” pancreatice. Această ipoteză a primit numele de „Teoria mimetismului molecular”. Altă ipoteză este că factorii de mediu diabetogeni pot modifica structura proteinelor din compoziția celulei ?-pancreatice, astfel încât acestea devin antigenice. În consecință, împotriva lor se va declanșa un proces de distrugere autoimuna, care va duce la scăderea progresivă a numărului de celule ?-pancreatice secretoare de insulină. Identificarea factorilor
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
sau chiar anilor. De aceea, relația stabilită între apariția diabetului de tip 1 și unele infecții virale recente (parotidita, rubeola, mononucleoza infecțioasă, infecții cu virus citomegalic etc.) ar trebui interpretată că o intervenție a factorului viral în agravarea unui proces diabetogen latent, cu trecerea din faza de autoimunitate în faza clinic manifestă. Mai multe virusuri au fost descrise ca fiind asociate cu DZ tip 1, atât la om, cât și la diferite specii animale. Redam în tabelul 2.1 principalele virusuri
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
rapoarte privind creșterea riscului de DZ tip 1 în cazul dietelor bogate în proteine, atât la oameni (Dahlquist et al., 1990) cât și la modelele experimentale animale (Elliot et al., 1988). De aceea, unii autori au emis ipoteza că influența „diabetogena” a laptelui de vacă s-ar datora mai degrabă conținutului ridicat de proteine și nu unui compus proteic particular. De altfel, trebuie spus de la început că ipoteza intervenției laptelui de vacă în etiopatogenia DZ tip 1 a fost, este și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
1997 din provincia Yorkshire, UK (Parslow et al., 1997). Rolul zincului. Căutarea unei asociații între deficitul alimentar de zinc și apariția DZ tip 1 a pornit de la rolul cunoscut al zincului în toxicitatea β-celulară indusă de alloxan. Astfel, alloxanul, agent diabetogen folosit curent pentru inducerea diabetului experimental la animale, este un agent chelator care își exercită efectul toxic prin reducerea nivelului de zinc liber. Niveluri reduse de zinc au fost puse în evidență în serul copiilor cu DZ tip 1 nou
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
care nu este întâlnit la subiecții de control (Panina-Bordignon et al., 1995). În ceea ce privește mecanismul prin care GAD ar fi implicat în generarea autoimunității anti-β-celulare, datele actuale nu sunt foarte clare. O ipoteză ar fi că la purtătorii anumitor profiluri HLA diabetogene, GAD poate determina direct apariția unui răspuns imun anti-β-celular. În sprijinul acestei ipoteze vine observația că unele clone de limfocite Ț reactive la peptide tip GAD pot induce insulița și DZ la șoarecii NOD „naivi” (Zekzer et al., 1998). O
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
a-gama-globulinemie congenitala) (Martin et al., 2001) a venit să demonstreze că limfocitele B și autoanticorpii anti-β-celulari nu sunt esențiale pentru apariția DZ tip 1. Ar fi interesant de remarcat faptul că în acest caz, pacientul era purtător al celui mai diabetogen genotip HLA: DR3-DQ2 / DR4-DQ8. Un alt argument împotriva implicării directe a autoanticorpilor în distrugerea celulelor β este reprezentat de lipsă de eficacitate a metodelor de imunoterapie îndreptate împotriva răspunsului imun umoral (plasmafereză sau terapie cu anticorpi anti- imunoglobuline) în prevenirea
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
2.1) și cu cât titrul acestora este mai ridicat. Ar fi de remarcat că autoanticorpii anti-β-celulari apar de regulă în ordinea IAA, GADA, ICĂ, ultimii apărând anticorpii IA-2A (Kupila et al., 2002). În cazul copiilor cu haplotipuri HLA puternic diabetogene și provenind din populații cu risc înalt pentru DZ tip 1 (cum ar fi cele scandinavice), seroconversia poate apărea chiar și după doar 3-6 luni de viață, aproximativ 3% din acești copii devenind pozitivi pentru cel puțin unul din autoanticorpii
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
număr mic din cazurile de insulinorezistență pot fi explicate prin mutații genice ce produc modificări la diferitele niveluri de acțiune ale insulinei (receptorul insulinic, GLUT 4, hexokinaza II etc.). Mult mai frecvenți, dar și mai puțin cunoscuți, sunt alți factori diabetogeni incluzând: etnia, activitatea fizică, aportul dietetic, obezitatea, obezitatea abdominală. Cu vârsta s-a observat și o scădere a numărului transportorilor GLUT 4 în mușchi (50), ce poate contribui la apariția insulinorezistenței. Alte mecanisme mult studiate au fost: defectele ce pot
Tratat de diabet Paulescu by Carmina Alexandru, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92225_a_92720]