172 matches
-
23% transmitere, p=3,1x10-7 pentru DR3, respectiv 76,29% transmitere, p=3,4x10-10 pentru DR4) a confirmat puternica asociere a acestor alele cu DZ tip 1 și pentru populația românească. Datele analizei TDT sugerează că în populația românească efectul diabetogen al DR4 ar fi mai puternic decât cel al DR3, ipoteză susținută și de diferența nesemnificativă dintre frecvența haplotipului DR3/DRY la diabetici (37,74%) și nediabetici (36,40%). Alele HLA DQ - familii 1995 După cum am menționat, pentru toți subiecții
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
din cei 212 probanzi diabetici (90,57%) au fost purtători ai cel puțin unei alele predispozante DQB1*02 (DQ2) sau DQB1*0302 (DQ8), comparativ cu doar 74,26% dintre subiecții neafectați (Guja et al., 1999 b). Studiul distribuției celui mai diabetogen genotip (DQ2/DQ8) a oferit rezultate similare cu cele pentru genotipul DR3/DR4, lucru deloc surprinzător dacă avem în vedere fenomenul de linkage disequilibrium strâns între cele două tipuri de alele HLA DR și DQ. Astfel, frecvența genotipului heterozigot HLA
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
diabetici (25,94%) comparativ cu lotul de nediabetici (6,25%). Ca și în cazul genotipului HLA DR3/DR4, procentul este însă mai mic față de alte populații caucaziene, unde acesta se apropie de 35% (Redondo și Eisenbarth 2002). Analiza distribuției genotipului diabetogen DQ2/DQ8 la pacienții diabetici în funcție de vârsta lor la debutul bolii (fig. 10.8) a arătat că acesta este mai frecvent la diabeticii cu debutul bolii între 5 și 20 de ani (29,03% pentru grupul 5-9 ani; 26,15
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
regiune ca incidență a DZ tip 1 din lume (Ionescu-Tîrgoviște et al., 2001). Interesant, pentru UK, o țară cu incidență medie a DZ tip 1 în Europa (aproximativ 15 cazuri/100 000 locuitori/an), frecvența celor două principale alele HLA diabetogene (estimată tot prin metoda AFBAC) este de 19,3%, valoare intermediară între cea din România și, respectiv, Sardinia. Alele HLA DQ - familii 1999 Analiza celui de al doilea lot de 219 familii (Guja et al., 2004a) a confirmat cea mai
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
mai mare parte a datelor inițiale, cu unele nuanțări însă. Redăm în tabelul 10.5 datele analizei TDT privind transmiterea alelelor HLA-DQ la probanzii diabetici. Pe cel de-al doilea lot independent de familii din România s-a reconfirmat efectul diabetogen extrem de puternic al alelelor HLA-DQB1 DQB1*02 și DQB1*0302. Cu o transmitere de 78% și, respectiv, 81% la probanzii diabetici, aceste alele sunt la fel de diabetogene ca și în țări cu incidență mult mai mare a bolii, precum Sardinia, UK
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
cel de-al doilea lot independent de familii din România s-a reconfirmat efectul diabetogen extrem de puternic al alelelor HLA-DQB1 DQB1*02 și DQB1*0302. Cu o transmitere de 78% și, respectiv, 81% la probanzii diabetici, aceste alele sunt la fel de diabetogene ca și în țări cu incidență mult mai mare a bolii, precum Sardinia, UK și SUA (transmitere de 79% pentru DQB1*02 și 84% pentru DQB1*0302 într-o analiză combinată - (Cucca et al., 2001)). Dintre cei 227 de probanzi
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
SUA (transmitere de 79% pentru DQB1*02 și 84% pentru DQB1*0302 într-o analiză combinată - (Cucca et al., 2001)). Dintre cei 227 de probanzi diabetici, 198 (87,23%) au fost purtători ai cel puțin uneia dintre aceste două alele diabetogene, procent care se dovedește încă o dată mai mic decât cel de peste 95% întâlnit la alte populații caucaziene cu incidență mai mare a bolii (Redondo și Eisenbarth, 2002). Cel mai diabetogen genotip este DQB1*02/DQB1*0302 (alele care codifică moleculele
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
fost purtători ai cel puțin uneia dintre aceste două alele diabetogene, procent care se dovedește încă o dată mai mic decât cel de peste 95% întâlnit la alte populații caucaziene cu incidență mai mare a bolii (Redondo și Eisenbarth, 2002). Cel mai diabetogen genotip este DQB1*02/DQB1*0302 (alele care codifică moleculele HLA DQ2/DQ8), frecvența acestuia fiind de 24,23% la diabetici comparativ cu doar 7,33% la nediabetici (p < 10-06) (Guja et al., 2004a). Pe cel de-al doilea lot
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
în jurul anului 1988) cu cele pentru cel de-al doilea lot de 219 familii (colectate în 1999, media debutului bolii în jurul anului 1993) am putut observa că procentajul probanzilor diabetici care nu sunt purtători ai nici uneia dintre alelele HLA DQ diabetogene (DQB1*02 și DQB1*0302) a crescut de la 9,43% la 12,77%. Această observație este concordantă cu scădere procentului de transmitere al acestor alele la probanzii diabetici (de la 81% la 78% pentru DQB1*02 și de la 86% la 81
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
la probanzii diabetici (de la 81% la 78% pentru DQB1*02 și de la 86% la 81% pentru DQB1*0302). O posibilă explicație pentru aceste observații este că în ultimii ani factorii de mediu (dietetici, poluanți, infecții virale, etc.) au devenit mai diabetogeni, astfel încât subiecți cu un grad mai mic de predispoziție genetică pot dezvolta boala. Ipoteza este de altfel susținută de un raport asemănător din Finlanda (Hermann et al., 2003). În ansamblu, analiza alelelor HLA de clasa a II-a tip DR
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
analiza alelelor HLA de clasa a II-a tip DR și DQ a confirmat și pentru populația din România puternica asociere între DZ tip 1 și alelele HLA DR3 și DR4, respectiv DQB1*02 (DQ2) și DQB1*0302 (DQ8). Efectul diabetogen al DQ2 și DQ8 pare a fi la fel de puternic ca și pentru alte țări europene cu incidență mult mai mare a DZ tip 1 (de exemplu, Sardinia). Similar rezultatelor observate la alte populații caucaziene, alelele DQB1*0603, *0301/0304 și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
DQ9). O altă particularitate ar fi procentul crescut (10%) de subiecți diabetici care nu prezintă nici una din alelele HLA DR de mare risc (DR3 și DR4). De asemenea, surprinde procentul mai mic de diabetici purtători ai genotipurilor heterozigote cele mai diabetogene HLA DR3/DR4, respectiv DQ2/DQ8, în special la grupele cu debut al DZ la vârsta de 0-4 ani și > 20 ani. În sfârșit, folosind metoda AFBAC, am estimat că frecvența în populația generală din România a celor mai diabetogene
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
diabetogene HLA DR3/DR4, respectiv DQ2/DQ8, în special la grupele cu debut al DZ la vârsta de 0-4 ani și > 20 ani. În sfârșit, folosind metoda AFBAC, am estimat că frecvența în populația generală din România a celor mai diabetogene alele HLA DQ (DQ2 și DQ8) este mult mai mică comparativ cu alte țări, existând un paralelism între frecvența acestora și incidența DZ tip 1. 10.2. IDDM2 - GENA INSULINEI, CROMOZOMUL 11p15 Pentru lotul studiat din populația românească am ales
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
s-au dovedit a fi markei fideli ai locusului INS-VNTR, considerat a fi adevăratul locus de susceptibilitate IDDM2. Astfel, alelele -23 HphI A și +1127 PstI C se află în linkage disequilibrium aproape complet cu alelele de clasa I INS-VNTR (diabetogene), iar alelele -23 HphI T și +1127 PstI T se află în linkage disequilibrium aproape complet cu alelele de clasa III INS-VNTR (protectoare) (Bennett et al., 1995; Bennett et al., 1996; Bennett et al., 1997). Rezultatele analizei TDT pentru cele
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
indicând rolul protector al acestora. Prin extrapolarea rezultatului, putem susține că și în populația românească alelele de Clasa a III-a INS-VNTR au un efect puternic protector față de apariția DZ tip 1 (fig. 10.10). Este interesant că transmiterea alelelor diabetogene -23 HphI A și +1127 PstI C la probanzii diabetici este mai puternică de la mamă decât de la tată. De exemplu, pentru -23 HphI A, transmitere maternă a fost 85,30%, p=1,9x10-5, comparativ cu transmitere paternă 71,1%, p
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
71,1%, p=0,0033. Situația este similară cu cea observată în UK, Danemarca și Sardinia (Bennett et al., 1996), dar diferită de cea din Franța, SUA și Canada unde se pare că există o transmitere preferențială a alelelor INS-VNTR diabetogene de la tată (Julier et al., 1991; Bennett et al., 1995; Polychronakos et al., 1995). Trebuie subliniat că efectul diabetogen al -23 HphI A pare să fie extrem de puternic în populația românească (Guja et al., 2001a).De exemplu, frecvența alelei -23
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
1996), dar diferită de cea din Franța, SUA și Canada unde se pare că există o transmitere preferențială a alelelor INS-VNTR diabetogene de la tată (Julier et al., 1991; Bennett et al., 1995; Polychronakos et al., 1995). Trebuie subliniat că efectul diabetogen al -23 HphI A pare să fie extrem de puternic în populația românească (Guja et al., 2001a).De exemplu, frecvența alelei -23 HphI A în populația generală din UK este de 72,7% (Bennett et al., 1995), iar în Sardinia de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
primul lot de familii. Analiza combinată a lotului complet de 423 de familii a indicat o transmitere de 79,44% a alelei -23 HphI A la probanzii diabetici (pTDT = 2,8 x 10-15), efect comparabil cu cel al celor mai diabetogene allele HLA pentru populația din România. Putem afirma în final că principala caracteristică a analizei locusului IDDM2 la populația din România este asocierea deosebit de puternică a alelei -23 HphI A cu DZ tip 1. Deoarece această alelă se află în
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
fi adevăratul IDDM2), putem trage concluzia că și pentru populația din România s-a dovedit rolul IDDM2 în susceptibilitatea genetică pentru DZ tip 1. Chiar mai mult, în lotul analizat asocierea a fost aproape la fel de puternică cu a celor mai diabetogene alele HLA-DQB1. Creșterea susceptibilității conferite de alelele de clasa I INS VNTR, respectiv creșterea efectului protector al alelelor de clasa III INS VNTR, ar putea fi explicată prin background-ul genetic diferit al populației românești (în special în ceea ce privește distribuția alelelor
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
analiza transmiterii haplotipurilor ICAM-1 241G/R - 469 E/K de la părinții heterozigoți la copiii diabetici și respectiv frații lor neafectați. Astfel, am identificat un haplotip protector 241G - 469K (transmitere la probanzii diabetici 32,39%, p = 2,75x10-5) și un haplotip diabetogen 241G - 469E (transmitere la probanzii diabetici 63,57%, p = 0,0013). Transmiterea acestor haplotipuri la frații nediabetici ai probanzilor a fost 47,77% și respectiv 51,16% (fig. 10.13). Pentru a testa posibila interacțiune dintre alelele ICAM-1 469 E
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
probanzii diabetici 63,57%, p = 0,0013). Transmiterea acestor haplotipuri la frații nediabetici ai probanzilor a fost 47,77% și respectiv 51,16% (fig. 10.13). Pentru a testa posibila interacțiune dintre alelele ICAM-1 469 E/K cu alte alele diabetogene (în special ale IDDM1), am analizat transmiterea acestor alele la probanzii diabetici împărțiți pe subloturi în funcție de tipurile HLA DR. Rezultatele au indicat o transmitere semnificativ crescută a alelei 469 E la probanzii diabetici homozigoți DR4/DR4 sau heterozigoți DR4/DRX
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
nesemnificativ după corecția valorii PTDT conform metodei Bonferroni. Astfel, transmiterea a fost 60,97% (p* > 1) pentru subiecții DR3/DRX și 54,05% (p* > 1) pentru subiecții heterozigoți DR3/DR4. Datele de mai sus arată că, pentru populația românească, alela diabetogenă ICAM-1 469E este transmisă preferențial la probanzii diabetici purtători ai HLA DR4, sugerând existența unei posibile interacțiuni între cei doi loci: IDDM1 și ICAM-1. Am efectuat, de asemenea, analiza distribuției pe loturile de probanzi diabetici, respectiv subiecți neafectați, a genotipurilor
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
la probanzii diabetici (57,14% transmitere, p=0,013) comparativ cu transmiterea la frații neafectați ai acestora (53,37% transmitere, p=0,19). Am putut identifica aceleași haplotipuri 241G/469K protector (41,11% transmitere, p=0,017) și 241G/469E diabetogen (59,21% transmitere, p=0,013) ca și în cazul populației românești. Nu am putut confirma transmiterea preferențială a alelei 469 E la probanzii purtători ai antigenului HLA DR4 (51,51% transmitere, p=0,5), dar am identificat o transmitere
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
lot mult mai mare de familii, cuprinzând pe lângă familiile românești și familii din UK, Finlanda, SUA și Norvegia, a indicat că efectul alelei 469E este neutru iar alela 241R ar avea un rol protector (Nejentsev et al., 2003) și nu diabetogen așa după cum s-a observat pe familiile din România. În concluzie, analiza polimorfismelor ICAM-1 469 E/K și 241 G/R a stabilit posibila asociere a alelei 469 E cu DZ tip 1 pentru populația diabetică românească, datele trebuind însă
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
pe familiile DZ tip 1 din România, coroborate cu cele obținute pe alte populații caucaziene, sugerează o contribuție redusă a IDDM12 la susceptibilitatea genetică pentru DZ tip 1 și care probabil nu se manifestă decât în contextul prezenței unor alele diabetogene la nivelul altor loci asociați bolii. 10.5. GENA RECEPTORULUI VITAMINEI D, CROMOZOMUL 12q12-14 După cum am arătat, Vitamina D (1,25 Dihidroxi D3 = calcitriol) are numeroase efecte imunomodulatorii, incluzând inhibarea activării limfocitelor și monocitelor, inhibarea producției de imunoglobuline și de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]