173 matches
-
un control la distanță mare asupra unor clusteri genici. La eucariote, cromozomii sunt organizați spațial în teritorii cromozomale (Meaburn și Misteli, 2007) și funcțional în domenii de expresie genică numite domenii cromatinice, delimitate după toate probabilitățile prin mecanisme de modificare epigenetică a histonelor. Atunci când unei fragmentări spontane a cromozomului urmează un proces de translocație cromozomală și o genă este adusă într-un domeniu cromatinic nou, sau această genă este introdusă într-un genom nou, prin transgeneză experimentală se poate înregistra o
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
riscul inegal pentru CHC, chiar în aceeași regiune geografică și cu expunere aproximativ egală la factorii de risc de mediu, se presupune că factorii genetici joacă un rol important ca factori de susceptibilitate. Progresele majore în domeniul geneticii, transcriptomicii și epigeneticii reprezintă trepte spre predicția individuală a riscului de carcinogeneza hepatică și spre o medicină personalizată [2]. CHC se caracterizează printr-o heterogenicitate marcată fenotipica și moleculară, încă departe de a fi elucidata [3]. Genetică în CHC a făcut progrese importante
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
proces de eliberare „spontană și activă” [149, 150]. ADN CIRCULANT LIBER (cf ADN) Cuprinde ADN-ul genomic, epigenomic, mitocondrial și viral [151]. Importantă pentru diagnosticul și prognosticul CHC constă în faptul că cf ADN este purtătorul unor caracteristici genetice și epigenetice identice cu cele ale ADN-ului tumoral, ceea ce îl transformă în veritabil biomarker în CHC [151, 152]. Modificări genetice Prin posibilitățile tehnice actuale se pot determina o serie de modificări genetice la nivelul cfADN: mutații, SNP, perturbarea balanței alelice, pierderea
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
AFP-L3. Prin această triplă combinație se obține o acuratețe diagnostica de 76,2%. Scăderea valorii cfADN după hepatectomia cu intenție de radicalitate indică importanța acestei determinări cu valoare de marker pentru evaluarea eficienței măsurilor terapeutice chirurgicale sau nonchirurgicale [157]. Modificări epigenetice ADN-ul liber circulant poartă pe langă modificările genetice și markeri epigenetici. Modificările metilării ADN reprezintă evenimente care se produc precoce în cursul procesului de carcinogeneza [160]. Perturbările mecanismelor epigenetice cuprind modificări de metilare (hipometilarea globală sau hipermetilarea), dar și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
2%. Scăderea valorii cfADN după hepatectomia cu intenție de radicalitate indică importanța acestei determinări cu valoare de marker pentru evaluarea eficienței măsurilor terapeutice chirurgicale sau nonchirurgicale [157]. Modificări epigenetice ADN-ul liber circulant poartă pe langă modificările genetice și markeri epigenetici. Modificările metilării ADN reprezintă evenimente care se produc precoce în cursul procesului de carcinogeneza [160]. Perturbările mecanismelor epigenetice cuprind modificări de metilare (hipometilarea globală sau hipermetilarea), dar și modificări ale histonelor: acetilare, metilare, fosforilare, ubicvitilare etc [161]. Metilarea ADN determina
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
pentru evaluarea eficienței măsurilor terapeutice chirurgicale sau nonchirurgicale [157]. Modificări epigenetice ADN-ul liber circulant poartă pe langă modificările genetice și markeri epigenetici. Modificările metilării ADN reprezintă evenimente care se produc precoce în cursul procesului de carcinogeneza [160]. Perturbările mecanismelor epigenetice cuprind modificări de metilare (hipometilarea globală sau hipermetilarea), dar și modificări ale histonelor: acetilare, metilare, fosforilare, ubicvitilare etc [161]. Metilarea ADN determina modificări ale funcției genelor, care nu se datoreaza modificărilor secvențelor ADN [162]. Cele mai studiate aspecte constau în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
WT1 și un nivel crescut al AFP [165]. Este important de semnalat faptul că procesul de metilare a promotorilor diferitelor gene supresoare se întâlnește și în codițiile premaligne, care preced CHC: infecția VHB sau VHC, ciroze, noduli displazici și modificările epigenetice ar putea servi că un biomarker pentru screening-ul pacienților cu risc crescut de CHC [87]. Majoritatea cercetărilor au investigat procesele epigenetice la nivel tisular, dar concordanță modificărilor în ADN-ul circulant cu cel tumoral a confirmat existența acestora și în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
supresoare se întâlnește și în codițiile premaligne, care preced CHC: infecția VHB sau VHC, ciroze, noduli displazici și modificările epigenetice ar putea servi că un biomarker pentru screening-ul pacienților cu risc crescut de CHC [87]. Majoritatea cercetărilor au investigat procesele epigenetice la nivel tisular, dar concordanță modificărilor în ADN-ul circulant cu cel tumoral a confirmat existența acestora și în periferie. Evidențierea hipermetilării RASSF1A se corelează cu prognosticul nefavorabil de supraviețuire [166], iar metilarea aberantă a insulei CpG a genei GSTP1
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
acestora și în periferie. Evidențierea hipermetilării RASSF1A se corelează cu prognosticul nefavorabil de supraviețuire [166], iar metilarea aberantă a insulei CpG a genei GSTP1 are rol în diagnosticul precoce și supravegherea neinvazivă [167]. Se semnalează posibilitatea existenței unei adevărate semnături epigenetice prin prezența în ser la peste jumătate dintre cazurile de CHC a hipermetilării a cinci gene (CDKL2, CDKN2A, HIST1H3G, ȘTEAP 4 și ZNF154) cu rol potențial diagnostic [168]. Scăderea valorii serice a indicelui de metilare a p16 INK4a după hepatectomie
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
este o arie de cercetare în continuă expansiune, cu scopul de a stabili susceptibilitatea pentru un anumit tip de localizare a cancerului, evoluția sa sau răspunsul la tratament [5]. În mod cert, CP este rezultatul interacțiunii complexe dintre factorii genetici, epigenetici și factorii de mediu, un loc important revenind fumatului [6, 7]. POLIMORFISMUL ENZIMELOR DE FAZĂ I ȘI II Enzimele de fază I și II modulează acțiunea xenobioticelor printr-un proces de biotransformare, cele de fază I având rol în bioactivare
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
de fază II [13]. METILENTETRAHIDROFOLAT REDUCTAZA (MTHFR) Cunoscând rolul folatului în menținerea stabilității ADN și în prevenirea cancerului [28] nu este surprinzătoare implicarea polimorfismelor MTHFR în susceptibilitatea față de diferitele localizări ale cancerului inclusiv pentru CP. Metilarea ADN este un mecanism epigenetic major, cu rol în expresia genelor, menținerea integrității și stabilității ADN, prevenirea modificărilor cromozomiale și apariției mutațiilor. În general, deficiențele de folați și donori metil se asociază cu hipometilarea ADN, influențând expresia unor gene. Au fost evidențiate două polimorfisme nonsinonime
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
stem canceroase intrinseci, prezente în tumora primitivă și existente încă din stadiile inițiale de tumorigeneză și celule stem induse, care reprezintă celule canceroase diferențiate care au suferit un proces de tranziție epitelial-mezenchimală (EMT), ca rezultat al unor procese genetice și epigenetice [82]. La nivelul acestor celule se produce o subreglare a markerilor epiteliali, care confereau adeziunea intercelulară și față de matricea extracelulară și o suprareglare a markerilor mezenchimali, căpătând capacitatea de migrare, invazivitate și creșterea rezistenței la apoptoză [83]. Identificarea acestui proces
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
în carcinogeneză și prin semnificațiile lor multiple, de la diagnostic la tratament, acest domeniu reprezintă o direcție promițătoare de investigații. ACIZII NUCLEICI LIBERI ADN CIRCULANT LIBER ADN circulant liber provine din ADN-ul genomic al țesutului tumoral, conservând modificările genetice și epigenetice ale țesutului primar, reprezentând prin aceasta un important potențial diagnostic, prognostic și de monitorizare în diferite procese maligne [96,97]. Modificările constatate în ADN-ul liber circulant sunt atât de ordin genetic cât și epigenetic. Markeri genetici Mutațiile K-ras Sunt
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
tumoral, conservând modificările genetice și epigenetice ale țesutului primar, reprezentând prin aceasta un important potențial diagnostic, prognostic și de monitorizare în diferite procese maligne [96,97]. Modificările constatate în ADN-ul liber circulant sunt atât de ordin genetic cât și epigenetic. Markeri genetici Mutațiile K-ras Sunt prezente în țesutul tumoral al adenocarcinomului ductal pancreatic în peste 90% dintre cazuri, ele fiind detectate în principal la nivelul codonului 12, dar într-o proporție mai mică de cazuri și la nivelul codonilor 13
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
sensibilitatea la chimioterapie pe bază de cisplatină [105]. Detectarea acestor mutații genetice și probabil a altora prin secvențarea ADN în familiile cu cancer, a devenit posibilă printr-un test sangvin simplu, deschizând o cale nouă în diagnosticul cancerului [106]. Markeri epigenetici Modificările epigenetice, care constau în metilarea aberantă la nivelul insulelor CpG, modificări posttranslaționale ale histonei sau remodelarea cromatinei sunt intens studiate în cancer [107]. În cancerul pancreatic, studiul profilului global de metilare la nivelul a 1505 sedii de metilare CpG
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
chimioterapie pe bază de cisplatină [105]. Detectarea acestor mutații genetice și probabil a altora prin secvențarea ADN în familiile cu cancer, a devenit posibilă printr-un test sangvin simplu, deschizând o cale nouă în diagnosticul cancerului [106]. Markeri epigenetici Modificările epigenetice, care constau în metilarea aberantă la nivelul insulelor CpG, modificări posttranslaționale ale histonei sau remodelarea cromatinei sunt intens studiate în cancer [107]. În cancerul pancreatic, studiul profilului global de metilare la nivelul a 1505 sedii de metilare CpG pentru 807
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
stimularea pancreasului cu secretină. Markeri genetici Mutațiile K-ras sunt evidențiate în bilă cu o sensibiliate și specificitate diagnostică de 99%, respectiv 89% [111]. Mutațiile p53 au fost prezente la nivelului exonilor 5-8 în 40-50% dintre pacienții cu CP [112]. Markeri epigenetici Prin utilizarea platformei MSP (methylation specific PCR) se poate obține profilul de metilare a numeroase gene și se cuantifică metilarea ADN [113]. În sucul pancreatic s-au evidențiat o serie de gene care suferă un proces aberant de metilare: SPARC
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
În sucul pancreatic s-au evidențiat o serie de gene care suferă un proces aberant de metilare: SPARC, TFPI-2, ppENK, care au o sensibilitate moderată, dar o specificitate înaltă [114]. Prin diversificarea cercetărilor s-au identificat în sucul pancreatic modificări epigenetice la nivelul ciclinei D, ppENK, TFPI2 (tissue factor pathway inhibitor 2), neuronal pentazinei 2 (NPTX2), E1 FOXE1 (forthead box protein), care au valoare predictivă pentru CP cu o sensibilitate de 82% si specificitate de 100% [115]. MICRO ARN (mi-R
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
datelor de laborator. Studiile referitoare la interacția energiei radiante cu țesuturile organismului au contribuit la conturarea ideii moderne care susține că: „procesul de carcinogeneză este multifactorial și multistadial, indus de factorii carcinogeni (de orice natură) care produc leziuni genetice și epigenetice în celulele susceptibile, celule care astfel dobândesc avantaje selective de creștere și se înscriu într-o expansiune clonală ca rezultat al activării protooncogenelor și inactivarea genelor tumoral supresoare“. 1.2.2. Carcinogeneza cu factori chimici Prima semnalare a implicării unor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Blocarea miARN se produce la nivelul unui „anumit pas“ al biosintezei miARN. Unele dintre „deranjamentele“ pe care unele virusuri le produc în structura miARN-urilor celulare, duc la carcinogeneză (M. S. Kumar și colab., 2007).64 d) Virusurile induc modificări epigenetice în celula gazdă. Așa cum se știe, prin epigeneză se înțelege ansamblul de modificări chimice care modifică expresia genomului fără a-i altera secvenționalizarea. Sunt transmise în cursul desfășurării mitozei. În ultimii ani, o serie de virusuri oncogene au fost cercetate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
înțelege ansamblul de modificări chimice care modifică expresia genomului fără a-i altera secvenționalizarea. Sunt transmise în cursul desfășurării mitozei. În ultimii ani, o serie de virusuri oncogene au fost cercetate pentru potența lor de a modula schimbări de tip epigenetic (metilări ale ADN, modificări ale histonelor, remodelări cromatinice. Oricum, posibilitatea ca anumite proteine codificate de virusuri să modeleze prin mecanisme epigenetice expresia unor miARN celulare este reală 65 și demonstrată și în cazul unor retrovirusuri netumorigene: cazul infecției cu HIV
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ultimii ani, o serie de virusuri oncogene au fost cercetate pentru potența lor de a modula schimbări de tip epigenetic (metilări ale ADN, modificări ale histonelor, remodelări cromatinice. Oricum, posibilitatea ca anumite proteine codificate de virusuri să modeleze prin mecanisme epigenetice expresia unor miARN celulare este reală 65 și demonstrată și în cazul unor retrovirusuri netumorigene: cazul infecției cu HIV. Reiese că miARN codificați de virusurile oncogene sunt folosiți pentru a modela atât propria lor expresie genică virală, cât și expresia
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a respectivilor factori exo- sau endogeni încă puțin cunoscută în ce privește ponderea diferiților agenți implicați, este apariția 278÷326 PCRIAM 06.02.2015 20:41 Page 322 | 323 celulei transformate canceros, cu un nou fenotip, generat de modificările de tip genetic și epigenetic care s-au produs și s-au perpetuat în interiorul clonei respective. Este meritul lui A.G. Knudson și al lui P.C. Novel care, în 1975 și respectiv 1976, au emis ipoteza după care factorii carcinogeni acționează asupra ADN-ului celular. Modul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Pe de altă parte, așa cum au arătat în 2001 J.B. Gutierrez și A.L. Salsamendi, unii promotori pot să lezeze indirect ADN-ul celular, prin procese de oxidare. S-a crezut multă vreme că promoția este asociată exclusiv unor fenomene epigenetice și că în acest proces nu este implicat aparatul genetic al celulei. S-a scris, în schimb, despre implicarea unor dezordini la nivelul translației proteinelor, despre dereglări ale receptorilor celulari etc. În prezent se acceptă ideea după care promoția implică
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în această etapă se poate vorbi despre cancer, deoarece leziunile histologice post-inițiere și, mai ales, cele ce corespund fazei de promoție, sunt clasate ca fiind precanceroase. Fenotipul celular neoplazic este dobândit nu numai prin mecanisme de tip genetic, ci și epigenetic. În timpul desfășurării progresiei, proliferarea celulară este independentă de prezența stimulatorilor creșterii. Progresia se caracterizează prin ireversibilitate, instabilitate genetică, creștere rapidă, invazivitate, metastazare și modificarea unor parametri morfologici biochimici și metabolici ai celulelor afectate. Angiogeneza, ca fenomen epigenetic, este esențială pentru
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]