721 matches
-
ani o viziune mitocondriocentrică a apoptozei, cu o anumită dinamică evolutivă care poate fi sintetizată în: - Fază de inițiere, în care sunt emise diferite semnale apoptogene ce converg spre mitocondrii; prima modificare detectabila fiind perturbarea rapidă până la anularea potențialului transmembranar mitocondrial și formarea unor pori tranzitorii de permeabilitate (PTPĂ în membrana mitocondriala internă (MMIĂ. Că o consecință, MMI se întinde, spațiul intermembranar se mărește, cele două membrane se unesc și conduc la permeabilizarea tranzitorie a ambelor membrane (Zamzami N. și Kroemer
PROBLEME DE PATOLOGIE GENERALĂ by IOAN PAUL () [Corola-publishinghouse/Science/91479_a_92289]
-
care poate fi sintetizată în: - Fază de inițiere, în care sunt emise diferite semnale apoptogene ce converg spre mitocondrii; prima modificare detectabila fiind perturbarea rapidă până la anularea potențialului transmembranar mitocondrial și formarea unor pori tranzitorii de permeabilitate (PTPĂ în membrana mitocondriala internă (MMIĂ. Că o consecință, MMI se întinde, spațiul intermembranar se mărește, cele două membrane se unesc și conduc la permeabilizarea tranzitorie a ambelor membrane (Zamzami N. și Kroemer G., 2001Ă. Tumefierea mitocondriala în această fază este reversibila, considerent pentru
PROBLEME DE PATOLOGIE GENERALĂ by IOAN PAUL () [Corola-publishinghouse/Science/91479_a_92289]
-
pori tranzitorii de permeabilitate (PTPĂ în membrana mitocondriala internă (MMIĂ. Că o consecință, MMI se întinde, spațiul intermembranar se mărește, cele două membrane se unesc și conduc la permeabilizarea tranzitorie a ambelor membrane (Zamzami N. și Kroemer G., 2001Ă. Tumefierea mitocondriala în această fază este reversibila, considerent pentru care ea este apreciată adesea ca fiind fiziologica (Fig. 1.2.A. Fig. 1.2. Structura electronomicroscopică a mitocondriei Matricea Crista Membrana internă Membrana externă TANATOLOGIA 15 - Fază de decizie se concretizează prin
PROBLEME DE PATOLOGIE GENERALĂ by IOAN PAUL () [Corola-publishinghouse/Science/91479_a_92289]
-
este reversibila, considerent pentru care ea este apreciată adesea ca fiind fiziologica (Fig. 1.2.A. Fig. 1.2. Structura electronomicroscopică a mitocondriei Matricea Crista Membrana internă Membrana externă TANATOLOGIA 15 - Fază de decizie se concretizează prin sporirea permeabilizării membranare mitocondriale și intrarea în scenă a unor factori proapoptogeni că: citocromii c, factorul inductor al apoptozei (AIFĂ, factorul 1 activator al apoptozei (Apaf - 1Ă și unele oncogene din cele 2 subfamilii Bcl-2, respectiv subfamilia Bax cu proteinele Bax, Bak și Bok
PROBLEME DE PATOLOGIE GENERALĂ by IOAN PAUL () [Corola-publishinghouse/Science/91479_a_92289]
-
îmbogățite în membranele aparatului Golgi: Caspaza 2, TNF-RI, CD95, * Caspaza 12 participa intens și în procesul inflamator. IOAN PAUL18 GD3 sintetaza, etc. Activitatea sintetazei GD3, a fost implicată în conversia ceramidei în GD3, care este capabilă să inducă permeabilizarea membranelor mitocondriale și activarea caspazelor 2, care intervin în moartea lentă. Lizozomii și apoptoza Lizozomii conțin numeroase hidrolaze catabolice care actioneaza optim într-un mediu cu pH acid. Catepsinele lizozomale au fost implicate în apoptoza de tip ÎI sau moartea autofagică. Liberarea
PROBLEME DE PATOLOGIE GENERALĂ by IOAN PAUL () [Corola-publishinghouse/Science/91479_a_92289]
-
principal pare să revină unor fenomene fizico-chimice că: tensiunea superficială a plasmalemei, potențialul electric de suprafață, prezența sau absența unor coloizi de apărare, etc. Faza de internalizare este legată de mișcările amiboidale ale celulei iar procesarea este dependentă de aparatul mitocondrial, producătorul de energie necesară lizării sistemelor membranare celulare și de complexul lizozomal. Posedă capacitate de atrocitoză în primul rând celulele sistemului monocitar-macrofagic, apoi epiteliile și mai ales epiteliul tubilor contorți renali și hepatocitele. Unii cercetători (Chevremont, 1957Ă au sugerat chiar
PROBLEME DE PATOLOGIE GENERALĂ by IOAN PAUL () [Corola-publishinghouse/Science/91479_a_92289]
-
respiratory burst phagocytosisă, cu generarea de produși toxici ai oxigenului. 3. Uciderea microbilor sau/și degradarea fagolizozomului În raport de conținutul străin ingerat lizozomii secundări pot fi clasificați în: a. heterolizozomi sau lizozomi cu conținut eterogen; b. autolizozomi conținând resturi mitocondriale, citomembrane rugoase sau netede; și c. corpi reziduali, reprezentați prin material lamelar, aranjat concentric, figurile mielinice. Fiecare tip lizozomal determina un anumit tip de fagie, de digestie lizozomală, respectiv: heterofagia, autofagia și crinofagia. Heterofagia include totalitatea fenomenelor implicate în transportul
PROBLEME DE PATOLOGIE GENERALĂ by IOAN PAUL () [Corola-publishinghouse/Science/91479_a_92289]
-
față de o varietate de tumori (transplantate, induse chimic sau viral), reducând rata creșterii, diseminarea metastazică și creșterea perioadei de latență a dezvoltării tumorii. Macrofagele citotoxice generează NO și distrug celula țintă prin inhibiția aconitazei (enzimă a ciclului Krebs), a respirației mitocondriale și a sintezei ADN. 29.6. MECANISME DE SCĂPARE (EVAZIUNE IMUNOLOGICĂ) A CELULELOR TUMORALE Pe suprafața celulelor maligne se găsesc antigene tumorale. Ele sunt antigene cu specificitate tumorală pentru celulele T (TSTA), mai concentrate sau mai diluate. Antigenele CMH normale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a organismului, în embriogeneză, precum și în diferite procese patologice (carcinogeneză, boli autoimune, infecții virale). Există două căi principale, interconectate, ale apoptozei: una intrinsecă și alta extrinsecă. 30.1. CALEA APOPTOTICĂ INTRINSECĂ Calea apoptotică intrinsecă este indusă mai ales de către stresul mitocondrial, șocuri termice, leziuni în ADN și este inițiată prin eliberarea intracelulară a factorilor de semnalizare din mitocondrie. Semnalele de stres primite determină atașarea la membrana exterioară a mitocondriei a proteinelor proapoptotice din citoplasmă BAX și BID. Totuși, semnalele generate de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
factorilor de semnalizare din mitocondrie. Semnalele de stres primite determină atașarea la membrana exterioară a mitocondriei a proteinelor proapoptotice din citoplasmă BAX și BID. Totuși, semnalele generate de această legare nu sunt suficiente pentru a determina eliberarea totală a conținutului mitocondrial. Proteina proapoptotică intramitocondrială BAK are capacitatea de a determina eliberarea totală a citocromului c și a conținutului din spațiul intramitocondrial-intermembranar. Citocromul c eliberat în citoplasmă poate forma un complex cu ATP și cu enzima APAF-1. Acest complex împreună cu caspaza 9
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și a conținutului din spațiul intramitocondrial-intermembranar. Citocromul c eliberat în citoplasmă poate forma un complex cu ATP și cu enzima APAF-1. Acest complex împreună cu caspaza 9 (caspază inițiatoare) formează apoptozomul care activează caspaza 3 (caspază efectoare). Tot în spațiul intramembranar mitocondrial este dispus și AIF (factor inductor al apoptozei) care faciliteaza fragmentarea ADN, cât și proteinele SMAC/DIABLO care inhibă IAP-urile (inhibitori apoptotici), (fig. 30.1). O particularitate a proteinei BAX este absența din regiunea C-terminală a unui secvențe
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
apoptotici), (fig. 30.1). O particularitate a proteinei BAX este absența din regiunea C-terminală a unui secvențe semnal de ancorare la nivelul membranei (Tremblais și colab., 1999). Proteinele BAX și BAK permit citocromului c să traverseze VDAC (canal anionic mitocondrial dependent de voltaj din membrana mitocondrială externă) independent de lipozomi. În condiții normale această traversare este blocată de BCL-X(L) (Shimizu și colab., 1999). Omologii BCL-2, BAK, BAX, FAS și FASL au rol important în dezvoltare (Hanke, 2000). Bax are
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a proteinei BAX este absența din regiunea C-terminală a unui secvențe semnal de ancorare la nivelul membranei (Tremblais și colab., 1999). Proteinele BAX și BAK permit citocromului c să traverseze VDAC (canal anionic mitocondrial dependent de voltaj din membrana mitocondrială externă) independent de lipozomi. În condiții normale această traversare este blocată de BCL-X(L) (Shimizu și colab., 1999). Omologii BCL-2, BAK, BAX, FAS și FASL au rol important în dezvoltare (Hanke, 2000). Bax are efecte pleiotropice. Mutațiile în această genă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de proteine (Stephen și colab., 2004). BID este proteina proapoptotică care conține doar domeniul BH3. Semnalele care activează caspaza-8 determină și clivarea formei citoplasmatice a BID (22 kDa) într-o variantă truncată -tBID (15 kDa) care este translocată în membrana mitocondrială unde exercită roluri esențiale în inducerea apoptozei. Proteina BID contribuie la inserția proteinei BAX în membrana mitocondrială externă și la deschiderea canalului VDAC. În formă activată proteina BAX determină formarea unui por oligomeric în membrana mitocondrială externă care va determina
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
activează caspaza-8 determină și clivarea formei citoplasmatice a BID (22 kDa) într-o variantă truncată -tBID (15 kDa) care este translocată în membrana mitocondrială unde exercită roluri esențiale în inducerea apoptozei. Proteina BID contribuie la inserția proteinei BAX în membrana mitocondrială externă și la deschiderea canalului VDAC. În formă activată proteina BAX determină formarea unui por oligomeric în membrana mitocondrială externă care va determina permeabilizarea acesteia și va favoriza eliberarea citocromului c și a altor factori proapoptotici care vor activa caspazele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este translocată în membrana mitocondrială unde exercită roluri esențiale în inducerea apoptozei. Proteina BID contribuie la inserția proteinei BAX în membrana mitocondrială externă și la deschiderea canalului VDAC. În formă activată proteina BAX determină formarea unui por oligomeric în membrana mitocondrială externă care va determina permeabilizarea acesteia și va favoriza eliberarea citocromului c și a altor factori proapoptotici care vor activa caspazele. Astfel, BID reprezintă un activator direct al BAX (Singh și colab., 2002). Capacitatea BID de a inhiba activarea BAX
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
are în componența sa șase exoni și o lungime de aproximativ 2200 perechi de nucleotide. Proteina BAK are o greutate moleculară de aproximativ 23 400 Daltoni și este alcătuită din 211 aminoacizi. Ea este localizată pe fața internă a membranei mitocondriale, unde este menținută în stare inactivă prin heterodimerizare cu MCL1 (membru antiapoptotic al familiei BCL-2) (Cuconati și colab., 2003). În absența MCL1, BAK oligomerizează, permeabilizează membrana mitocondrială și permite eliberarea citocromului c în citoplasmă (Wei și colab., 2000). Rezultate recente
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este alcătuită din 211 aminoacizi. Ea este localizată pe fața internă a membranei mitocondriale, unde este menținută în stare inactivă prin heterodimerizare cu MCL1 (membru antiapoptotic al familiei BCL-2) (Cuconati și colab., 2003). În absența MCL1, BAK oligomerizează, permeabilizează membrana mitocondrială și permite eliberarea citocromului c în citoplasmă (Wei și colab., 2000). Rezultate recente dovedesc că la oligomerizarea BAK la nivelul membranei mitocondriale participă în mod direct și P53 (Leu și colab., 2004). Mutațiile în gena Bak s-au dovedit a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu MCL1 (membru antiapoptotic al familiei BCL-2) (Cuconati și colab., 2003). În absența MCL1, BAK oligomerizează, permeabilizează membrana mitocondrială și permite eliberarea citocromului c în citoplasmă (Wei și colab., 2000). Rezultate recente dovedesc că la oligomerizarea BAK la nivelul membranei mitocondriale participă în mod direct și P53 (Leu și colab., 2004). Mutațiile în gena Bak s-au dovedit a fi implicate în diferite tipuri de cancere (exemplu, cancerul gastrointestinal și uterin) (Rosen, 1998). În foarte multe probe de cancer uterin au
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
se regăsesc 12-13 repetiții WD40. Analiza structurii proteinei APAF-1 sugerează că atașarea nucleotidelor induce modificări conformaționale ale acesteia care vor determina apariția unei structuri permisive pentru formarea apoptozomului activator al caspazei 9 în care APAF1 reprezintă regiunea centrală. Activarea căii mitocondriale determină eliberarea citocromului c care induce modificarea conformației Apaf-1 prin atașarea de domeniul CARD al proteinei. Atașarea ulterioară a unei molecule ATP induce o nouă modificare care determină deschiderea conformației APAF-1. Șapte molecule APAF-1 se atașează unele de altele prin intermediul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
primul intron al genei puma. La om, această genă codifică o proteină cu două domenii BH3 desemnate PUMA-a și PUMA-b) (Nakano și Vousden, 2001; Yu și colab., 2001). Inhibarea expresiei genei puma blochează apoptoza. Expresia acestei gene promovează translocarea mitocondrială și multimerizarea BAX, culminând cu inducerea apoptozei. BAX este astfel absolut necesar pentru apoptoza indusă de PUMA, fiind o țintă indirectă a P53, prin intermediul PUMA (Yu și colab., 2003). Gena Noxa conține în promotor un singur element de răspuns la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
unui element de răspuns la P53 situat în promotorul genei Apaf-1 (Kannan și colab., 2001; Moroni și colab., 2001; Robles și colab., 2001; Rozenfeld- Granot și colab., 2002). Proteína P53 intervine în reglarea apoptozei și prin acțiune directă la nivel mitocondrial. Localizarea P53 în membrana mitocondrială are loc ca urmare a răspunsului la stimulii apoptotici și precede eliberarea cyt c și activarea CASP-3. Mihara și colaboratorii (2003) au dovedit că P53 promovează și permeabilizarea membranei mitocondriale externe formând complexe cu proteinele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
P53 situat în promotorul genei Apaf-1 (Kannan și colab., 2001; Moroni și colab., 2001; Robles și colab., 2001; Rozenfeld- Granot și colab., 2002). Proteína P53 intervine în reglarea apoptozei și prin acțiune directă la nivel mitocondrial. Localizarea P53 în membrana mitocondrială are loc ca urmare a răspunsului la stimulii apoptotici și precede eliberarea cyt c și activarea CASP-3. Mihara și colaboratorii (2003) au dovedit că P53 promovează și permeabilizarea membranei mitocondriale externe formând complexe cu proteinele BCL-XL și BCL-2, atașându-se
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
prin acțiune directă la nivel mitocondrial. Localizarea P53 în membrana mitocondrială are loc ca urmare a răspunsului la stimulii apoptotici și precede eliberarea cyt c și activarea CASP-3. Mihara și colaboratorii (2003) au dovedit că P53 promovează și permeabilizarea membranei mitocondriale externe formând complexe cu proteinele BCL-XL și BCL-2, atașându-se direct la aceste proteine prin domenii de legare la ADN (Mihara și colab., 2003). P53 activează direct CASP-8 ca urmare a acțiunii unor stimuli apoptotici de tipul radiațiilor ionizante gamma
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
codon 273) (Petitjean și colab., 2007). AIF -de la Apoptosis-Inducing Factor În cazul neuronilor nu există în apoptoză o cale a caspazelor ci un mecanism alternativ bazat pe proteina AIF. Această proteină este localizată în mod normal în spațiul intramembranar mitocondrial. Semnalele care induc autodistrugerea neuronilor determină eliberarea AIF din mitocondrie, translocarea sa nucleară urmată de atașarea la ADN. Aceste procese determină degradarea cromatinei și moartea celulară. Gena aif (X) conține 16 exoni (Susin și colab., 1999) și generează prin splicing
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]