1,678 matches
-
Această structură complexă exprimă marea posibilitate a vaselor din diferite teritorii de a se adapta celor mai variate regimuri de presiune sau a celor mai variate agresiuni fizice sau biochimice, printr-o plasticitate uimitoare. 3.3 Funcția secretorie a celulei endoteliale Studiul atent al endoteliului vascular în diferite condiții a condus la o adevărată explozie de informații privind capacitatea celulei endoteliale de a produce și elibera paracrin sau direct în circulație, numeroși compuși biochimici, cei mai mulți de natură peptidică, a căror rol
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
presiune sau a celor mai variate agresiuni fizice sau biochimice, printr-o plasticitate uimitoare. 3.3 Funcția secretorie a celulei endoteliale Studiul atent al endoteliului vascular în diferite condiții a condus la o adevărată explozie de informații privind capacitatea celulei endoteliale de a produce și elibera paracrin sau direct în circulație, numeroși compuși biochimici, cei mai mulți de natură peptidică, a căror rol este indicat în tabelul 2. 3.3.1 Oxidul Nitric După cum menționam înainte, în 1987, Palmer și col. (70) au
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
din endoteliu (EDRF) ca fiind una din cele mai mici molecule bioactive: monoxidul de azot (sau oxidul nitric - NO). NO este sintetizat pornind de la atomul de azot furnizat de L-Arginină în cursul conversiei sale la L-citrulină (78). În celulele endoteliale, această reacție este mediată de izoforma specifică endotelială (tip III) a enzimei Nitric Oxid Sintetază (eNOS). eNOS este din punct de vedere structural o proteină multimerică având funcție de enzimă oxido-reducătoare. Ea catalizează reacția în cursul căreia se produc NO și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
mai mici molecule bioactive: monoxidul de azot (sau oxidul nitric - NO). NO este sintetizat pornind de la atomul de azot furnizat de L-Arginină în cursul conversiei sale la L-citrulină (78). În celulele endoteliale, această reacție este mediată de izoforma specifică endotelială (tip III) a enzimei Nitric Oxid Sintetază (eNOS). eNOS este din punct de vedere structural o proteină multimerică având funcție de enzimă oxido-reducătoare. Ea catalizează reacția în cursul căreia se produc NO și L-citrulină din precursorii L-Arginină, NADPH și oxigen
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
FAD (Flavin Adenin Dinucleotid) și FMN (Flavin Mononucleotid). Este interesant de remarcat că în condiții de relativă „carență” pentru tetrahidropterină și L-Arginină, eNOS poate produce anion superoxid în loc de NO (102). Activitatea eNOS este reglată și prin bradikinina de la nivel endotelial care, prin interacțiunea cu receptorii endoteliali de tip ?2, stimulează activitatea enzimei și producția locală de NO (12). NO are un timp de înjumătățire plasmatic foarte scurt (doar câteva secunde), fiind rapid oxidat la nitrat de către oxigenul molecular, oxihemoglobină și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
Flavin Mononucleotid). Este interesant de remarcat că în condiții de relativă „carență” pentru tetrahidropterină și L-Arginină, eNOS poate produce anion superoxid în loc de NO (102). Activitatea eNOS este reglată și prin bradikinina de la nivel endotelial care, prin interacțiunea cu receptorii endoteliali de tip ?2, stimulează activitatea enzimei și producția locală de NO (12). NO are un timp de înjumătățire plasmatic foarte scurt (doar câteva secunde), fiind rapid oxidat la nitrat de către oxigenul molecular, oxihemoglobină și, mia ales, de către anionul superoxid. Majoritatea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
foarte scurt (doar câteva secunde), fiind rapid oxidat la nitrat de către oxigenul molecular, oxihemoglobină și, mia ales, de către anionul superoxid. Majoritatea acțiunilor biologice ale NO sunt mediate de cGMP celular produs în urma stimulării guanilat ciclazei (4). NO eliberat de către celulele endoteliale acționează pe mai multe tipuri de celule, incluzând celulele musculare netede vasculare, fibroblaști, fibre nervoase, leucocite și trombocite. Principalul rol al NO este reprezentat de reglarea tonusului vascular. În plus, NO este un inhibitor puternic al proceselor de adeziune și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
de celule, incluzând celulele musculare netede vasculare, fibroblaști, fibre nervoase, leucocite și trombocite. Principalul rol al NO este reprezentat de reglarea tonusului vascular. În plus, NO este un inhibitor puternic al proceselor de adeziune și agregabilitate plachetară. De asemenea, NO endotelial are rol, după cum vom arăta mai târziu, în reglarea expresiei unor diferite gene cu rol în procesul aterosclerotic. În plus, NO scade permeabilitatea vasculară la particulele de LDL și scade rata oxidării acestor molecule. În sfârșit, NO inhibă proliferarea fibrelor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
musculare netede vasculare (10). Prin toate cele de mai sus, NO poate fi considerată ca fiind o moleculă antiaterogenă (16). Reactivitatea mare a NO îi conferă calitatea/defectul de „sabie cu două tăișuri” (72). Sintetizat în cantități adecvate de către celulele endoteliale, neuroni sau macrofage, NO contribuie, printre altele, la reglarea presiunii arteriale, la comunicarea interneuronală, la apărarea imună, acționând și ca agent antitrombotic, prin scăderea adeziunii leucocitelor și trombocitelor la endoteliu. Dimpotrivă, producerea excesivă și necontrolată a NO se asociază cu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
apărarea imună, acționând și ca agent antitrombotic, prin scăderea adeziunii leucocitelor și trombocitelor la endoteliu. Dimpotrivă, producerea excesivă și necontrolată a NO se asociază cu boli severe precum șocul septic, accidentul vascular cerebral, diabet sau diferite boli inflamatorii cronice. Sinteza endotelială de NO poate fi stimulată de numeroși factori fizici sau biochimici. Aceștia includ stresul de flux („shear flow”) sau cel de tensiune (distensia vasului sincronă cu contracția miocardică), tensiunea scăzută a oxigenului arterial, și alții. Dintre toți acești factori, hipoxia
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
biochimici. Aceștia includ stresul de flux („shear flow”) sau cel de tensiune (distensia vasului sincronă cu contracția miocardică), tensiunea scăzută a oxigenului arterial, și alții. Dintre toți acești factori, hipoxia este frecvent întâlnită în diferite condiții. După cum se știe, celulele endoteliale, ca și alte celule eucariote, depind de metabolismul aerob, desfășurat în mitocondrii, furnizor de molecule de ATP, produse preferențial prin arderea glucozei în ciclul Krebs. Hipoxia poate conduce la disfuncție endotelială prin vasoconstricția prelungită determinată de producerea excesivă de endotelină
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
frecvent întâlnită în diferite condiții. După cum se știe, celulele endoteliale, ca și alte celule eucariote, depind de metabolismul aerob, desfășurat în mitocondrii, furnizor de molecule de ATP, produse preferențial prin arderea glucozei în ciclul Krebs. Hipoxia poate conduce la disfuncție endotelială prin vasoconstricția prelungită determinată de producerea excesivă de endotelină 1, de creșterea expresiei genei enzimei de conversie a angiotensinogenului, de scăderea producției de NO, de alterarea sistemului intracelular de semnalizare dependent de AMPc și GMPc precum și de inducerea expresiei moleculelor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
enzimei de conversie a angiotensinogenului, de scăderea producției de NO, de alterarea sistemului intracelular de semnalizare dependent de AMPc și GMPc precum și de inducerea expresiei moleculelor de adeziune leucocitară (99). Reacția proinflamatorie este indusă de răspunsul citokinic (secretor) al celulelor endoteliale prin producerea de IL1, IL6, IL8 și TNF?. Producția acestora poate fi mediată de generarea excesivă a speciilor reactive de oxigen. Acestea pot activa factorii nucleari de transcriere precum NF-kB și în special proteina denumită factorul 1 indus de hipoxie
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
de oxigen. Acestea pot activa factorii nucleari de transcriere precum NF-kB și în special proteina denumită factorul 1 indus de hipoxie (HIF1 - „Hipoxia-Inducible Factor 1”), capabilă să activeze multe din genele implicate în asigurarea homeostaziei vasculare: eritropetina, factorul de creștere endotelială (VEGF), transportorii de glucoză, hem-oxigenaza 1 și sintetaza endotelială a oxidului nitric (99). Mai recent, NO s-a arătat a fi implicat direct în controlul complicatei mașinării a transcripției unor gene. Una din primele gene identificate ca țintă a NO
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
precum NF-kB și în special proteina denumită factorul 1 indus de hipoxie (HIF1 - „Hipoxia-Inducible Factor 1”), capabilă să activeze multe din genele implicate în asigurarea homeostaziei vasculare: eritropetina, factorul de creștere endotelială (VEGF), transportorii de glucoză, hem-oxigenaza 1 și sintetaza endotelială a oxidului nitric (99). Mai recent, NO s-a arătat a fi implicat direct în controlul complicatei mașinării a transcripției unor gene. Una din primele gene identificate ca țintă a NO pentru reglarea transcripțională a fost aceea a sintetazei inducibile
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
enzimele antioxidante precum și a unor proteine antiapoptotice. De asemenea, NO scade expresia MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein 1) precum și a unor molecule de adeziune cum ar fi P-Selectina, Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (VCAM-1) și Intercellular Adhesion Molecule-1 (ICAM-1). Importantă pentru disfuncția endotelială este relația dintre speciile reactive de oxigen și oxidul nitric. Una dintre consecințele importante ale creșterii producției de anion superoxid ca răspuns la diferiți stimuli (angiotensină II, hipertensiune sau hipercolesterolemie, de exemplu) este inactivarea oxidului nitric. Reacția dintre superoxid și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
răspuns la diferiți stimuli (angiotensină II, hipertensiune sau hipercolesterolemie, de exemplu) este inactivarea oxidului nitric. Reacția dintre superoxid și NO conduce la formarea de peroxinitrit. O producție „normală” de specii reactive de oxigen reprezintă un stimul fiziologic pentru multe procese endoteliale. În schimb, excesul lor, stimulează o serie de gene sensibile la starea redox precum moleculele de adeziune intercelulară și întreg cortegiul de markeri ai disfuncției endoteliale despre care vom vorbi pe parcurs. Altă consecință importantă a producției excesive de specii
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
producție „normală” de specii reactive de oxigen reprezintă un stimul fiziologic pentru multe procese endoteliale. În schimb, excesul lor, stimulează o serie de gene sensibile la starea redox precum moleculele de adeziune intercelulară și întreg cortegiul de markeri ai disfuncției endoteliale despre care vom vorbi pe parcurs. Altă consecință importantă a producției excesive de specii reactive de oxigen este modificarea funcției metalo-proteinazelor, care, după cum am menționat, sunt enzime importante în procesul de remodelare vasculară și miocardică (46, 100). Poate cea mai
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
mecanice (100). Pe de altă parte, eNOS poate media producția unor mari cantități de anion superoxid care pot inhiba (distruge chiar) tetrahidrobiopterina (cofactor al eNOS). Scăderea funcției eNOS conduce la producția scăzută de NO și, în ultimă instanță, la disfuncție endotelială (6). Recent s-a constatat că, la pacienții diabetici, disfuncția endotelială precoce s-ar putea datora unei biodisponibilități scăzute de tetrahidrobiopterină. Date recente (92) arată că NO poate fi unul dintre mediatorii acțiunii leptinei asupra endoteliului, stimulând captarea de glucoză
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
mari cantități de anion superoxid care pot inhiba (distruge chiar) tetrahidrobiopterina (cofactor al eNOS). Scăderea funcției eNOS conduce la producția scăzută de NO și, în ultimă instanță, la disfuncție endotelială (6). Recent s-a constatat că, la pacienții diabetici, disfuncția endotelială precoce s-ar putea datora unei biodisponibilități scăzute de tetrahidrobiopterină. Date recente (92) arată că NO poate fi unul dintre mediatorii acțiunii leptinei asupra endoteliului, stimulând captarea de glucoză la acest nivel (metabolismul glucozei modulat de NO). Folosind o metodă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
leptina poate modula tonusul vascular printr-un mecanism local, implicând eliberarea de NO. Ei constată o considerabilă creștere a fosforilării sintetazei oxidului nitric pe Ser 1177 atunci când vasul a fost pretratat cu leptină. La nivel renal (țintă majoră a disfuncției endoteliale în diabetul zaharat) s-a constatat că celulele mezangiale (profund implicate în patogenia nefropatiei diabetice) exprimă greu sintetaza inducibilă a NO atunci când sunt expuse la IL1? și la TNF?. Același efect îl are însăși excesul prducției de NO, prin modularea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
biochimic protrombotic (95). Endotelina posedă în plus acțiuni mitogene puternice, conducând la hipertrofie vasculară. Endotelina se poate lega pe două tipuri de receptori: ET-A (prezent pe celulele netede vasculare) care mediază vasoconstricția și ET-B (prezent mai ales pe celulele endoteliale) și care mediază vasodilatația prin eliberarea de NO și prostaciclină (30). Astfel, un studiu efectuat pe voluntari sănătoși a arătat că blocarea selectivă a receptorilor de tip ET-A duce la vasodilatație mediată de NO, efect inhibat prin blocarea și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
vasodilatație mediată de NO, efect inhibat prin blocarea și a receptorilor ET-B (93). Blocarea receptorilor pentru ET-1 ameliorează vasodilatația mediată insulinic la animalele de experiență, sugerând că răspunsurile vasomotorii mediate de insulină reflectă (cel puțin parțial) un echilibru între producția endotelială de NO și respectiv ET-1 (95). ET-1 pare să medieze acțiunile cardiovasculare și renale ale angiotensinei II. În plus, ET-1 pare să afecteze funcția endotelială prin inducția acțiunii NADPH oxidazei endoteliale ceea ce duce în final la creșterea producției de anion
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
sugerând că răspunsurile vasomotorii mediate de insulină reflectă (cel puțin parțial) un echilibru între producția endotelială de NO și respectiv ET-1 (95). ET-1 pare să medieze acțiunile cardiovasculare și renale ale angiotensinei II. În plus, ET-1 pare să afecteze funcția endotelială prin inducția acțiunii NADPH oxidazei endoteliale ceea ce duce în final la creșterea producției de anion superoxid (101). Este interesant de remarcat că nivelurile plasmatice de ET-1 sunt ridicate la pacienții diabetici și la cei cu sindrom de insulinorezistență (73). Există
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
insulină reflectă (cel puțin parțial) un echilibru între producția endotelială de NO și respectiv ET-1 (95). ET-1 pare să medieze acțiunile cardiovasculare și renale ale angiotensinei II. În plus, ET-1 pare să afecteze funcția endotelială prin inducția acțiunii NADPH oxidazei endoteliale ceea ce duce în final la creșterea producției de anion superoxid (101). Este interesant de remarcat că nivelurile plasmatice de ET-1 sunt ridicate la pacienții diabetici și la cei cu sindrom de insulinorezistență (73). Există multiple dovezi că hiperinsulinismul duce la
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]