3,095 matches
-
APAF-1 participă la mecanismele tanatogene celulare și la apoptoză. Această proteină citosolică interacționează cu citocromul c eliberat din mitocondrie în prezența dATP și participă astfel la formarea apoptozomului. Deși au fost identificate cel puțin cinci variante de splicing alternativ pentru gena Apaf-1, în toate cazurile au fost identificate regiunile corespunzătoare celor trei domenii esențiale pentru funcțiile proteinei APAF1. Varianta Apaf1-S este considerată forma sălbatică. Ea are o lungime de 3585 bp și conține 12 repetiții WD40. Varianta Apaf1-M are o lungime
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
modificare care determină deschiderea conformației APAF-1. Șapte molecule APAF-1 se atașează unele de altele prin intermediul domeniului CARD și de șapte molecule de caspaza-9, rezultând în final apoptozomul, care va determina activarea caspazelor efectorii (Corvaro și Cecconi, 2004). Mutații heterozigote în gena Apaf-1 (10-15% cazuri) au fost identificate cu o frecvență redusă în cancerele gastrice și colorectale, aceste mutații reprezentând un exemplu de instabilitate microsatelitică și un marker al instabilității genomice (Yamamoto și colab., 2000; Ikenoue și colab., 2001). Cancerele hepatice și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
șase care determină apariția unei variante mai scurte cu 95 aminoacizi, având aceeași succesiune de aminoacizi cu CASP-3 la capătul N-terminal (unde se găsește prodomeniul) și conținând cea mai mare parte a subunităților mari (Huang și colab., 2001). În gena casp-3 s-a dovedit că există mai multe polimorfisme care sunt asociate cu cancerul pulmonar și care au fost desemnate -928A>G, 77G>A, și 17532A>C, acestea conferind un risc mult mai scăzut de a face cancer pulmonar (Jang
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
pulmonar și care au fost desemnate -928A>G, 77G>A, și 17532A>C, acestea conferind un risc mult mai scăzut de a face cancer pulmonar (Jang și colab., 2007). P53 -de la Protein 53 kDa)/TP53 de la Tumor protein p53 Gena tp53 localizată 17p13 are unsprezece exoni dintre care primul necodificator. Proteina P53 are 393 aminoacizi și o structură multidomenică: un domeniu de transactivare (1-42), un domeniu bogat în prolină (63-97), un domeniu de atașare specifică la ADN (102-292), trei semnale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fost relativ recent identificate în structura Bax (Thornborrow și colab., 2002). Puma este în mod direct indusă de P53 ca răspuns la degradarea ADN. Elementul de răspuns la P53 este dispus în primul intron al genei puma. La om, această genă codifică o proteină cu două domenii BH3 desemnate PUMA-a și PUMA-b) (Nakano și Vousden, 2001; Yu și colab., 2001). Inhibarea expresiei genei puma blochează apoptoza. Expresia acestei gene promovează translocarea mitocondrială și multimerizarea BAX, culminând cu inducerea apoptozei. BAX
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
expresiei genei puma blochează apoptoza. Expresia acestei gene promovează translocarea mitocondrială și multimerizarea BAX, culminând cu inducerea apoptozei. BAX este astfel absolut necesar pentru apoptoza indusă de PUMA, fiind o țintă indirectă a P53, prin intermediul PUMA (Yu și colab., 2003). Gena Noxa conține în promotor un singur element de răspuns la P53. Noxa codifică pentru o proteină având numai domeniu BH3, structura acestei proteine sugerând că ea contribuie la calea apoptotica mediată de P53 într-o manieră asemănătoare cu BAX și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de tipul radiațiilor ionizante gamma (Ding și colab., 1998). De asemenea, P53 stimulează activarea CASP-6, ca urmare a degradării ADN direct prin intermediul unui element de răspuns existent în exonul trei al genei care codifică pentru CASP-6 (MacLachlan și El-Deiry, 2002). Gena tp53 în formă mutantă se întâlnește în 40% dintre cancerele de piele. Mutațiile induse de expunerea la radiații UV sugerează existența unui hotspot mutațional cuprins între codonii 196 și 278 ai tp53. De asemenea, mutații în tp53 au fost identificate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
pe proteina AIF. Această proteină este localizată în mod normal în spațiul intramembranar mitocondrial. Semnalele care induc autodistrugerea neuronilor determină eliberarea AIF din mitocondrie, translocarea sa nucleară urmată de atașarea la ADN. Aceste procese determină degradarea cromatinei și moartea celulară. Gena aif (X) conține 16 exoni (Susin și colab., 1999) și generează prin splicing alternativ două variante: aif și aif-exB caracterizate prin utilizarea succesivă a exonilor 2 și 2 b (Loeffler și colab., 2001). Studii recente au permis identificarea unei noi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
formă de roată cu simetrie heptagonală, care țintește activarea procaspazei-9 inițiatoare. Caspaza-9 activată inițiază ulterior o cascadă de caspaze, care cuprinde caspazele efectoare din aval, precum: caspaza-3, -7 și -6, în final având loc moartea celulară. 30.2.1. TNF Gena Tnf (TnfA) a fost clonată în anul 1985 de către Old. Ea are localizarea 6p21.3 și o lungime de aproximativ 3 kb, conținând patru exoni. Ultimul exon codifică pentru mai mult de 80% din proteina secretată (Nedwin și colab., 1985
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
2.2. FAS (APO-1 SAU CD95) Receptorul FAS este o glicoproteină transmembranară de 48 kDa, formată din 319 aminoacizi. Ea aparține familiei de receptori TNF. Capătul său amino-terminal este intracitoplasmatic, iar cel carboxi-terminal este extracitoplasmatic. FAS este codificat de o genă localizată 10q24.1, care are nouă exoni: exonii unu→ cinci codifică pentru regiunea extracelulară, exonul șase pentru zona transmembranară, iar exonii șapte → nouă codifică pentru regiunea intracelulară (Goldsby și colab., 2003). Domeniul extracelular conține 157 aminoacizi și este bogat în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
exonii șapte → nouă codifică pentru regiunea intracelulară (Goldsby și colab., 2003). Domeniul extracelular conține 157 aminoacizi și este bogat în resturi de cisteină, domeniul transmembranar este alcătuit din 17 aminoacizi, iar cel citoplasmatic - din 145 aminoacizi (Huang și colab., 1996). Gena Fas este al șaselea membru al familiei Tnf și de aceea a fost denumită gena Tnfrsf 6. Gena are patru situsuri polimorfe în pozițiile: -1377, -670 (regiunea promotoare), +416 (exon trei) și +836 (exon șapte). Mutațiile care apar în această
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
aminoacizi și este bogat în resturi de cisteină, domeniul transmembranar este alcătuit din 17 aminoacizi, iar cel citoplasmatic - din 145 aminoacizi (Huang și colab., 1996). Gena Fas este al șaselea membru al familiei Tnf și de aceea a fost denumită gena Tnfrsf 6. Gena are patru situsuri polimorfe în pozițiile: -1377, -670 (regiunea promotoare), +416 (exon trei) și +836 (exon șapte). Mutațiile care apar în această genă sunt prezente la 83% dintre cazurile ALPS (de la autoimmune lymphoproliferative syndrome - sindromul limfoproliferativ autoimun
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
bogat în resturi de cisteină, domeniul transmembranar este alcătuit din 17 aminoacizi, iar cel citoplasmatic - din 145 aminoacizi (Huang și colab., 1996). Gena Fas este al șaselea membru al familiei Tnf și de aceea a fost denumită gena Tnfrsf 6. Gena are patru situsuri polimorfe în pozițiile: -1377, -670 (regiunea promotoare), +416 (exon trei) și +836 (exon șapte). Mutațiile care apar în această genă sunt prezente la 83% dintre cazurile ALPS (de la autoimmune lymphoproliferative syndrome - sindromul limfoproliferativ autoimun). Regiunea DD a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Fas este al șaselea membru al familiei Tnf și de aceea a fost denumită gena Tnfrsf 6. Gena are patru situsuri polimorfe în pozițiile: -1377, -670 (regiunea promotoare), +416 (exon trei) și +836 (exon șapte). Mutațiile care apar în această genă sunt prezente la 83% dintre cazurile ALPS (de la autoimmune lymphoproliferative syndrome - sindromul limfoproliferativ autoimun). Regiunea DD a receptorului FAS este codificată de exonul nouă. Analiza RMN a demonstrat faptul că acest DD se află între resturile 202-319, iar partea centrală
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este cuprinsă între pozițiile 210 și 305 (Huang și colab., 1996). Regiunea lui FAS din 15 resturi carboxi-terminale (305-319) are rol reglator negativ în apoptoză. În limfomul nazal, s-a identificat o regiune deletată de 23 perechi de nucleotide din gena Fas care este localizată între nucleotidele 496-513 (Shen și colab., 2002). Pre-ARNm Fas va genera, prin splicing alternativ, opt variante de ARNm care sunt traduse în șapte tipuri de proteine. Receptorul FAS care induce apoptoza este isoforma-1, o proteină transmembranară
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
FAS L) are un domeniu de aminoacizi hidrofili la mijloc și un segment carboxi-terminal la exterior. Regiunea extracelulară are 150 aminoacizi, fiind similară cu regiunile omoloage ale membrilor familiei TNF. La om și șoarece acest ligand este codificat de o genă de pe cromozomul unu, având cinci exoni. FAS L este o proteină transmembranară de tip II, cu greutatea de 40kDa (Suda și colab., 1997). Calea apoptotică inițiată de interacțiunea FAS-FAS L are următoarele etape (fig. 30.2): a) FAS L leagă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la șoarece și la om. FADD este o proteină de 23kDa formată din 208 aminoacizi și conține un domeniu al morții carboxi-terminal omolog domeniului morții din APO-1 și din receptorul TNF de tip I (Chinnaiyan și colab., 1995). La om, gena Fadd este localizată 11q13.3 și are 3,6 kb fiind alcătuită din doi exoni. Amplificarea acestei regiuni a fost detectată în unele probe de adenocarcinom de sân (Kim și colab., 1996). Gena Fadd se află în apropierea lui Iddm4
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
I (Chinnaiyan și colab., 1995). La om, gena Fadd este localizată 11q13.3 și are 3,6 kb fiind alcătuită din doi exoni. Amplificarea acestei regiuni a fost detectată în unele probe de adenocarcinom de sân (Kim și colab., 1996). Gena Fadd se află în apropierea lui Iddm4, un locus de susceptibilitate la diabet, dar nu se cunoaște dacă alterările genei Fadd contribuie la formele familiale de diabet insulino-dependent. FADD are două domenii funcționale bine caracterizate, unul DED amino-terminal și altul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și pentru activitatea apoptotică (Eberstadt și colab., 1998). 30.2.4.1. Proteina TRADD (de la TNFR1-associated death domain protein, adică proteina TNFR1 asociată domeniului morții) Proteina TRADD de la om conține 312 aminoacizi, are 34247 Da și este codificată de o genă localizată 16q22. Declanșarea apoptozei are loc prin trimerizarea lui TNFR1 indusă de TNF. Aceasta cauzează interacțiunea dintre domeniile morții TNFR1 și selectarea TRADD prin intermediul propriului său DD. TRADD interacționează cu capătul carboxi-terminal al domeniului morții FADD, care poate utiliza apoi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sunt activate prin interacțiunea cu DISC; caspaza-9 este activată de către apoptosom, iar caspazele efectoare (din aval) 3, 6 și 7 clivează proteinele implicate în evenimentele apoptotice (Shi, 2005). Zece dintre cele 11 gene umane legate de apoptoză prezintă omologie cu gena ced-3 de la nematodul C. elegans. Caspazele sunt exprimate ca precursori zimogenici de 30-50 kDa și devin proteaze active numai după clivarea lor specifică. În general, structura unei caspaze este conservată, conținând un prodomeniu la capătul amino-terminal și un domeniu proteazic
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proteine reglatoare precum FLIP. 30.2.5.1. Caspaza-1 (ICE) Caspazele -1, -8 și -10 activează caspaza-3. Primul omolog (ICE) al lui ced-3 de la nematod, identificat la mamifere, a fost enzima transformantă a interleukinei 1β (IL-1β) (Xue și colab., 1996). Gena ced-3 prezintă omologie de 29% la nivelul structurii primare cu această enzimă. Liniile celulare stabilizate secretă forma matură IL-1β fără a induce apoptoza. Șoarecii cu mutații în gena Ice, care sunt incapabili de a genera IL-1β activă, nu manifestă un
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a fost enzima transformantă a interleukinei 1β (IL-1β) (Xue și colab., 1996). Gena ced-3 prezintă omologie de 29% la nivelul structurii primare cu această enzimă. Liniile celulare stabilizate secretă forma matură IL-1β fără a induce apoptoza. Șoarecii cu mutații în gena Ice, care sunt incapabili de a genera IL-1β activă, nu manifestă un deficit apoptotic pronunțat. Într-un model apoptotic in vitro, extractele obținute din celulele DU249 de la puiul de găină nu au clivat substratul primar al lui ICE, PRO-IL-1β. Activitatea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ADP-ribozo) polimeraza (PARP), în fragmente apoptotice specifice. ICE pur nu a clivat PARP, sugerând că PRICE este distinctă de ICE (Tewari și colab., 1995). 30.2.5.2. Caspaza-2 (ICH-1) Caspaza-2 este cea de a doua caspază identificată la mamifere. Gena care codifică pentru această caspază este localizată în cromozomul 6. La om, caspaza-2 este formată din 452 aminoacizi și are o masă moleculară de 50685Da. Este un heterotetramer format din doi heterodimeri antiparaleli, fiecare alcătuit dintr-o subunitate P18 și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sunt hipermetilate (Fulda și colab., 2001). Cap. 30. Apoptoza în tumorigeneză 480 30.2.5.3. Caspaza-10 (MCH4, FLICE 2) Caspaza-10 umană conține 479 aminoacizi, are 54,6 kDa și prezintă două subunități: P23/17 și respectiv P12. Mutațiile în gena pentru caspaza-10 interferă cu inducția apoptozei prin supraexpresia CD95 sau a lui TRAIL. Acest mecanism indică faptul că supraexprimarea genelor pentru aceste proteine în tumori poate avea un efect dominant negativ. 30.2.6. FOLDERUL „MORȚII” Folderul morții este format
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
propagarea infecțiilor virale. Ulterior, proteinele IAP au fost identificate și la vertebrate (Rothe și colab., 1995). Prima proteină din această clasă descoperită la mamifere este NAIP sau BIRC1 (de la Baculoviral IAP Repeat Containing protein 1) și este codificată de o genă candidat pentru atrofia musculară spinală (Roy și colab., 1995). Din această cauză, datele referitoare la rolurile acestei gene se referă mai ales la efectele sale în timpul dezvoltării embrionare (Ingram-Crooks și colab., 2002) și asupra sistemului nervos central (Xu și colab
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]