1,464 matches
-
de malonil-CoA. Acest intermediar biochimic reprezintă un alt component al „senzorului de carburanți” din celula β. Creșterea i.c. a malonil-CoA inhibă captarea mitocondrială a acizilor grași cu lanț lung la nivelul carnitin-palmitoil-transferazei-1 (CPT1), stimulând în schimb reesterificarea lor. Homeostazia intracelulară a acizilor grași (reglată de funcția de senzor metabolic a Malonil-CoA) constituie un element esențial pentru funcția normală β pancreatică (194). Alterarea homeostaziei lipidice β-celulare, însoțită de acumularea sau depleția de lipide în aceste celule, joacă un rol important în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
au descoperit celelalte două proteinkinaze. Ele se prescurtează: PKA, PKC și PKB; b) Protein-tirozin-kinazele - catalizează fosforilarea resturilor tirozinice în moleculele țintă. Ele sunt de două tipuri: cele care sunt parte a domeniului extracelular al unor receptori membranari și cele complet intracelulare (care fac parte din evenimentele biochimice post-receptor); c) Proteinele fosfatazice - catalizează desfacerea fosforului din enzima activă, pe care o inactivează (o readuce în forma inactivă). d) Proteinkinazele de activarea mitogenică (MAPK) - participă în inducerea acțiunii mitogene a insulinei. e) Kinaza
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
reprezentativ intermediar biochimic pentru homeostazia energetică a organismului. Nivelul glucozei sanguine este controlat strâns de către reglarea precisă a eliberării insulinei din celulele β pancreatice (46). Această funcție homeostatică depinde de captarea glucozei în celulele β și de căile „de sensibilizare” intracelulară care influențează ritmul exocitozei. Teoretic toate etapele importante (pe care le vom expune oarecum didactic în 7 segmente) pot fi influențate de factori endocrini (glucagonul, GLP1 - peptidul glucagonic și GIP - peptidul insulinotrop glucozo-dependent), nervoși (simpatic/parasimpatic) sau factori metabolici (alții
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
a glucozei. De altfel, metabolismul glucozei activează toate căile de semnalizare intra-β-celulară, influențând toate kinazele: calmodulinkinaza, proteinkinaza A, proteinkinaza C, kinazele reglate extracelular, proteinkinazele de activare mitogenică (MAPK) și kinazele fosfatidil inozitol 3. Aceste efecte sunt mediate de creșterea concentrației intracelulare a calciului, la rândul ei indusă de depolarizarea membranei celulare. În paralel, depolarizarea membranei celulare activează și factorii de transcripție NF-kB. În forma lui inactivă, NF-kB este un complex alcătuit din 3 subunități: o subunitate de 50 kDa, alta de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
compensată de „capacitatea” lor mare, ceea ce asigură o rapidă pătrundere în interiorul celulei β. Mica afinitate a GLUT2 pentru glucoză ține de terminalul COOH al aminoacidului 32. Figura 6. Transportorul de glucoză cuprinde 12 domenii aminoacidice transmembranare care încep și sfârșesc intracelular, la o extremitate cu NH3, la cealaltă cu COOH Transportorii GLUT1 și GLUT2 din celula β (dar și GLUT4) se găsesc dispuși în interiorul celulei, de unde, pentru a facilita transportul, trebuie deplasați către membrana celulară. Prin această membrană (ca și prin
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
parte din clasa de enzime denumite hexokinaze, întrucât ele influențează fosforilarea hexozelor. Există patru izoforme, notate I - IV. Glucokinaza este identică cu hexokinaza IV. Aceasta nu fosforilează decât glucoza, de unde și denumirea ei. Toate hexokinazele sunt enzime esențiale pentru metabolismul intracelular al glucozei. Ele mediază fosforilarea glucozei, transformând-o în glucoză-6-P. Prin aceasta se declanșează procesul de metabolizare a glucozei (glicoliza anaerobă, urmată apoi de glicoliza aerobă). Hexokinazele I - III sunt proteine cu greutatea moleculară de ~ 100 kDa și au afinitate
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
și o altă cale independentă de ele. Aceasta poate fi activată de creșterea AGL plasmatici și metabolizarea lor. Aceasta presupune concentrații crescute de Acetil-CoA, Malonil-CoA și, evident, a lanțurilor lungi de Acetil-CoA. Acestea din urmă vor produce acilarea unor proteine intracelulare și inducerea insulinosecreției pe o cale metabolică separată de cea a glucozei. 3.6.6. Depolarizarea membranei β-celulare În 1968, Dean și Matthews (45) au publicat primele date privind activitatea electrică în celulele β pancreatice, folosind tehnica de „patch-clamp” descrisă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
celulare face joncțiunea între stimul (creșterea glucozei sanguine) și efect (insulinosecreția). După cum arătam mai înainte, depolarizarea membranei β-celulare are loc în momentul închiderii canalelor KATP, urmată rapid de deschiderea canalului CaVOLT. Primul eveniment (închiderea canalelor KATP ) va opri „rectificarea” K+ intracelular (adică ieșirea acestui cation din celulă), fapt care va scădea electronegativitatea i.c. de la circa -70 mV la o valoare situată în jur de circa -30 mV. Această scădere însă se face după un model precis. Când concentrația glucozei crește
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
declanșată de creșterea glucozei din mediu este paralelă cu secreția de insulină. La rândul ei, aceasta din urmă este paralelă cu poziția deschisă a canalelor de CaVOLT prin care calciul pătrunde în celulă și, evident, cu concentrația crescută a calciului intracelular. Cât privește mecanismul responsabil de natura oscilatoare a activității selective β-celulare și paralelismul cu concentrația glucozei, el rămâne încă necunoscut. El este legat de variațiile i.c. ale calciului și poate ale activității canalelor KATP. Se poate concluziona că secreția
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
caracterul pulsator al insulinei este atenuat în ficat, fiind numai schițat în periferie. Mai multe aspecte ale funcției β-celulare se caracterizează prin oscilații: glicoliza și concentrațiile metaboliților intermediari, generarea moleculelor de ATP (167), potențialul de membrană și mai ales concentrația intracelulară a Ca+2 (162). Aceste oscilații sunt sincrone cu pulsațiile secretorii insulinice (168). Explicațiile posibile ale caracterului pulsator al insulinosecreției sunt următoarele: activitatea electrică intrinsecă (de tip pacemaker) în celula β; fluxuri glicolitice oscilatorii în celula β; sistem feedback negativ
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
participa în creșterea Ca+2 citoplasmatic: inhibiția extruziei Ca+2 din celule; mobilizarea Ca+2 sechestrat în organitele celulare și stimularea influxului de Ca+2 prin canalele de Ca+2 (fig.11). Este interesant de notat că oscilațiile Ca+2 intracelular apar sincron în toate regiunile insulelor intacte. El este prezent și în pancreasul izolat, în insulele izolate și chiar în celulele β izolate. Pacemakerul secreției impulsionale (mai evidentă pentru secreția bazală) ar trebui să fie localizat în celula β. Totuși
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
activabile, care explică latența mică dintre creșterea glicemică și eliberarea de insulină (fig.12). Cu toată „discreția” fazei precoce insulinosecretorii, rolul său în homeostazia glicemică pare fundamental (81, 82). Un rol important în procesul exocitozei este jucat de proteinele motorii intracelulare. Principala funcție a acestor proteine citoskeletice este aceea a transportului și a poziționării în celulă a diferitelor organite stabile (mitocondrii, lizozomi etc.) sau tranzitorii (vezicule secretorii). Kinezina a fost prima proteină motorie celulară implicată în inducerea deplasărilor mitocondriale rapide sau
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
promovate de proteinele motorii denumite kinezine. Figura 13 redă schematic ansamblul de transport al veziculelor secretorii din aparatul Golgi către fața interioară a membranei celulare, în vederea eliberării produsului său secretor, după prealabila fuziune cu membrana celulară. Asemenea sisteme de transport intracelular sunt multiple și adaptate mărimii moleculelor ce urmează a fi transportate, flexibilității lor și vitezei necesare transportului. Proteinele motorii care se deplasează de-a lungul filamentelor actinice sunt membre ale superfamiliei miozinelor. Proteinele motorii care se deplasează de-a lungul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
paracrină. Imageria în rezonanță magnetică, precum și tehnicile de imagerie nucleară, au făcut posibilă obținerea unor rezoluții spațiale și funcționale înalte. Pot fi puși în evidență astfel unii liganzi marcați pentru identificarea unor molecule specifice: receptori, antigene și chiar proteinele exprimate intracelular (208). Pentru identificarea celulelor β pancreatice, de exemplu, au fost dezvoltați anticorpi monoclonali IC2 marcați cu un chelator radioizotopic pentru imagerie nucleară. Administrarea i.v. a acestor anticorpi conduce la acumularea lor specifică în celulele β, permițând o evaluare indirectă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
apoptotică legată de ligandul FasL, o alta legată de TNF? (TRAIL - „TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand”). Acest ligand este o proteină transmembranară de 40 kDa, înrudită structural atât cu ligandul Fas cât și cu TNF?. El induce apoptoza prin segmentul său intracelular. TRAIL acționează prin receptori specifici, declanșând apoptoza pe calea dependentă de caspaze. Ea funcționează și în celulele β pancreatice umane, fiind prezente în forma inactivă (Fig 21). S-a constatat că atacul unei citokine asupra unei gene țintă, aflate în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
puțin 13 membri diferiți. Ele au fost implicate în numeroase răspunsuri celulare incluzând proliferarea și diferențierea celulară, inflamația și apoptoza. Modelul redat în figura 22 reprezintă o hipersimplificare a unor mecanisme extrem de complexe care antrenează zeci sau sute de molecule intracelulare, capabile să explice deteriorarea severă a structurii și funcției β-celulare. Trebuie avut în vedere că mecanismele în discuție au fost studiate mai ales la modele animale de diabet, unde ele au putut fi urmărite în dinamica lor. Se presupune că
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de T2DM că 9% din moleculele de insulină erau glicozilate pe NH2 terminal al fenilalaninei lanțului B. În consecință, activitatea insulinică ar putea fi diminuată cu acest procent. Dacă la aceasta se adaugă glicozilarea receptorului insulinic sau a unor enzime intracelulare implicate în metabolismul glucozei, activitatea insulinică este încă și mai mult scăzută (insulinorezistența periferică). Lipsa unui suport solid în explicarea fenomenului (presupus, spunem noi) al glucotoxicității a condus la conturarea altor mecanisme „toxice β-celulare” cunoscute sub denumirea de „lipotoxicitate” sau
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
se bazează pe principiul mișcării browniene și evaluează mobilitatea moleculelor de apă dintr-un țesut. Viteza cu care moleculele de apa se deplasează diferă la nivelul compartimentelor intra si extracelular, fiind influențată de interacțiunea cu membranele celulare și macromolecule - mobilitatea intracelulară este relativ redusă datorită membranelor celulare [15]. ADC (coeficient aparent de difuzie) este expresia cantitativă a difuziei, caracteristică țesuturilor, și depinde de proporția componentelor intra și extracelulare. Valoarea ADC tinde să scadă cu creșterea celularității (caracteristică tumorilor maligne) sau densității
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92190_a_92685]
-
inhibate prin agenți chelatori ai ionilor de calciu sau blocanți ai canalelor de calciu (96). Antagoniștii canalelor de calciu sunt compuși care interferă cu cascada evenimentelor implicate în dezvoltarea aterosclerozei. Aceste efecte sunt mediate nu doar prin interacțiunea cu calciul intracelular, dar și printr-o puternică activitate antioxidantă, caracteristică acestei clase. Un efect pozitiv al blocanților canalelor de calciu, în special de tip dihidropiridinic, asupra funcției endoteliale în diferite paturi vasculare, a fost documentată la pacienți cu hipertensiune arterială esențială și
Mic ghid al practicianului HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ by Florin Mitu () [Corola-publishinghouse/Science/1679_a_3046]
-
cu agenți stimulatori ai eritropoiezei reprezintă o cauză de creștere a valorilor TA. Date recente arată că agenții stimulatori ai eritropoiezei determină creșterea valorilor TA prin efect direct și independent de efectele asupra eritropoiezei (17). Hiperparatiroidismul secundar crește concentrația calciului intracelular, care poate genera vasoconstricție și, în consecință, creșterea valorilor TA (18). Prin prisma mecanismelor patogenice ale HTA renoparenchimatoase, la acești subiecți, tratamentul HTA implică, în plus față de dieta hiposodată, diuretice și IECA, includerea vitaminei D sau a analogilor vitaminei D
Mic ghid al practicianului HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ by Florin Mitu () [Corola-publishinghouse/Science/1679_a_3046]
-
condițiile unor deficiențe de reglare, care determină perturbarea mecanismului de reparare al ADN-ului și modificarea ciclului celular, apoptoza contribuie la instalarea unor condiții patologice. Apoptoza este un fenomen multifactorial, produs prin activarea specifică a unei familii de proteinaze cisteinice intracelulare numite caspaze (Alnemri et al., 1996). Procesul apoptotic se poate realiza prin două căi diferite. Calea intrinsecă (calea mitocondrială, tip I) este reglementată de proteine apoptotice, membre ale familiei Bcl-2 și de caspaze specifice, prin implicarea mitocondriilor care eliberează proteine
CERCETĂRI HISTOLOGICE, HISTOCHIMICE ŞI ELECTRONOMICROSCOPICE ÎN VENELE VARICOASE by FLORIN COMŞA () [Corola-publishinghouse/Science/506_a_757]
-
degenerative colagenice și musculare (Coleridge Smith, 1997, Elsharawy et al., 2007). La nivelul mediei, examenul electronomicroscopic pune în evidență: (i) transformarea celulelor musculare netede, prin apariția potențialul fagocitic, prin transformarea fenotipului contractil în fenotip secretor și, posibil, prin creșterea conținutul intracelular de apă care conduce la modificări hipertrofice, și nu hiperplazice (Kockx et al., 1998, Wali, Eid, 2001, Urbanek et al., 2004, Elsharawy et al.,2007); (ii) dezvoltarea importantă a rețelei de fibre colagenice (Jurukova, Milenkov, 1982, Venturi et al., 1996
CERCETĂRI HISTOLOGICE, HISTOCHIMICE ŞI ELECTRONOMICROSCOPICE ÎN VENELE VARICOASE by FLORIN COMŞA () [Corola-publishinghouse/Science/506_a_757]
-
Totuși, identificarea de celule endoteliale cu vacuole lipidice intracitoplasmatice a ridicat problema unei suferințe endoteliale hipoxice precoce - explicabilă prin existența de leziuni focale endoteliale, nesurprinse prin secțiunile pentru microscopie electronică, datorită cărora lipidele intraluminale migrează prin perete și se depun intracelular - fapt care ar putea explica procesul tromboflebitei superficiale clinice, care uneori complică cazurile de vene varicoase. În opinia noastră, celulele endoteliale ar putea dezvolta proprietăți fagocitare, fagocitând lipide - dar acesta ipoteză trebuie confirmată. Nu au fost observate însă aspecte de
CERCETĂRI HISTOLOGICE, HISTOCHIMICE ŞI ELECTRONOMICROSCOPICE ÎN VENELE VARICOASE by FLORIN COMŞA () [Corola-publishinghouse/Science/506_a_757]
-
funcții ale celulelor musculare netede din tunica medie, inclusiv contracția, migrarea și proliferarea. Consecutiv rupturilor/discontinuităților endoteliale, stratul subendotelial devine expus fluxului sangvin, fapt care favorizează aderența celulelor sanguine (trombocite, eritrocite) și a lipidelor, care penetrează în perete - localizarea lor intracelulară sugerând un mecanism de fagocitoză. Perturbarea metabolismului endotelial duce la alterări ultrastructurale care determină restructurarea peretelui vascular. În țesutul conjunctiv subendotelial apar modificări ale matricei extracelulare, structura continuă a laminei elastice interne se dezorganizează, și celule musculare netede distorsionate și
CERCETĂRI HISTOLOGICE, HISTOCHIMICE ŞI ELECTRONOMICROSCOPICE ÎN VENELE VARICOASE by FLORIN COMŞA () [Corola-publishinghouse/Science/506_a_757]
-
observate și fibre de colagen în curs de distrugere, cu localizare atât centrală, cât și periferică, precum și fibre elastice dispuse intravacuolar - fapt care indică caracterul continuu și progresiv al degradării care începe în spațiile extracelulare, sub acțiunea colagenazei și continuă intracelular, prin intervenția lizozomilor (Woessner, 1968). Ultrastructural, colagenul prezent intracelular diferă de colagenul normal, având dimensiuni similare cu fibrilele extracelulare și fiind organizat în grupuri mici (Staubesand, 1977, Jurukova, Milenkov, 1982, Wali, Eid, 2001). Ca un indicator al proceselor degenerative, celula
CERCETĂRI HISTOLOGICE, HISTOCHIMICE ŞI ELECTRONOMICROSCOPICE ÎN VENELE VARICOASE by FLORIN COMŞA () [Corola-publishinghouse/Science/506_a_757]