1,678 matches
-
în final la creșterea producției de anion superoxid (101). Este interesant de remarcat că nivelurile plasmatice de ET-1 sunt ridicate la pacienții diabetici și la cei cu sindrom de insulinorezistență (73). Există multiple dovezi că hiperinsulinismul duce la creșterea producției endoteliale de ET-1, ceea ce are drept consecință inhibarea producției endoteliale de NO (și antagonizarea efectelor acestuia) și, în final, promovarea disfuncției endoteliale. ET-1 plasmatic este un marker al bolii vasculare diabetice (21, 71), dar poate fi crescut și la pacienții hipertensivi
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
Este interesant de remarcat că nivelurile plasmatice de ET-1 sunt ridicate la pacienții diabetici și la cei cu sindrom de insulinorezistență (73). Există multiple dovezi că hiperinsulinismul duce la creșterea producției endoteliale de ET-1, ceea ce are drept consecință inhibarea producției endoteliale de NO (și antagonizarea efectelor acestuia) și, în final, promovarea disfuncției endoteliale. ET-1 plasmatic este un marker al bolii vasculare diabetice (21, 71), dar poate fi crescut și la pacienții hipertensivi sau aterosclerotici nediabetici. Creșterea expresiei ET-1 în straturile endotelial
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
pacienții diabetici și la cei cu sindrom de insulinorezistență (73). Există multiple dovezi că hiperinsulinismul duce la creșterea producției endoteliale de ET-1, ceea ce are drept consecință inhibarea producției endoteliale de NO (și antagonizarea efectelor acestuia) și, în final, promovarea disfuncției endoteliale. ET-1 plasmatic este un marker al bolii vasculare diabetice (21, 71), dar poate fi crescut și la pacienții hipertensivi sau aterosclerotici nediabetici. Creșterea expresiei ET-1 în straturile endotelial și adventicial al vaselor sanguine, stimulează expansiunea matricei extracelulare prin intermediul unor factori
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
endoteliale de NO (și antagonizarea efectelor acestuia) și, în final, promovarea disfuncției endoteliale. ET-1 plasmatic este un marker al bolii vasculare diabetice (21, 71), dar poate fi crescut și la pacienții hipertensivi sau aterosclerotici nediabetici. Creșterea expresiei ET-1 în straturile endotelial și adventicial al vaselor sanguine, stimulează expansiunea matricei extracelulare prin intermediul unor factori de creștere. Recent s-a demonstrat că administrarea unor inhibitori ai ET1 și ai unor antagoniști ai receptorilor ET-A/ET-B pare a atenua hipertrofia vasculară (21, 95
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
a demonstrat că administrarea unor inhibitori ai ET1 și ai unor antagoniști ai receptorilor ET-A/ET-B pare a atenua hipertrofia vasculară (21, 95). 3.3.3 Mediatorii Sistemului Renină, Angiotensină, Aldosteron (RAS) Angiotensina - II (AT-II) este produsă la nivel endotelial sub acțiunea Enzimei de Conversie a Angiotensinogenului (ACE). În peretele vascular, AT-II reglează tonusul celulelor musculare netede prin interacțiunea cu receptorii săi specifici. În ansamblu, activitatea AT-II este opusă efectelor NO. Pe lângă efectul său vasoconstrictor direct, AT-II promovează disfuncția endotelială
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
endotelial sub acțiunea Enzimei de Conversie a Angiotensinogenului (ACE). În peretele vascular, AT-II reglează tonusul celulelor musculare netede prin interacțiunea cu receptorii săi specifici. În ansamblu, activitatea AT-II este opusă efectelor NO. Pe lângă efectul său vasoconstrictor direct, AT-II promovează disfuncția endotelială prin creșterea sintezei endoteliale de ET-1 precum și a producției de anion superoxid prin inducția NADPH oxidazei vasculare (59). Dincolo de efectele hemodinamice, AT-II pare a juca un rol important în remodelarea vasculară prin efectele sale de promovare a creșterii, stimulând expansiunea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
de Conversie a Angiotensinogenului (ACE). În peretele vascular, AT-II reglează tonusul celulelor musculare netede prin interacțiunea cu receptorii săi specifici. În ansamblu, activitatea AT-II este opusă efectelor NO. Pe lângă efectul său vasoconstrictor direct, AT-II promovează disfuncția endotelială prin creșterea sintezei endoteliale de ET-1 precum și a producției de anion superoxid prin inducția NADPH oxidazei vasculare (59). Dincolo de efectele hemodinamice, AT-II pare a juca un rol important în remodelarea vasculară prin efectele sale de promovare a creșterii, stimulând expansiunea matricei extracelulare (49, 50
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
AT-II pare a juca un rol important în remodelarea vasculară prin efectele sale de promovare a creșterii, stimulând expansiunea matricei extracelulare (49, 50) și a mușchilor netezi vasculari, în special la pacienții diabetici (21). Activitatea ridicată a ACE la nivel endotelial antagonizează acțiunea NO, nu doar prin creșterea nivelului AT-II, dar și prin scăderea concentrațiilor locale de NO și de bradikinină (63). Pe de altă parte, Sistemul renină-angiotensină joacă un rol important și în formarea speciilor reactive de oxigen în peretele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
în peretele vascular, activând calea patogenetică mediată de aceștia (21, 22). Bazându-se pe toate datele de mai sus, în ultimii ani s-a cristalizat ideea că ACE joacă un rol central în reglarea tonusului vascular și în geneza disfuncției endoteliale. Conform acestei teorii, un nivel crescut de activitate a ACE la nivel endotelial va duce la vasoconstricție prin generare excesivă de AT-II dar și prin scăderea producției locale de NO. Mai mult, activitatea crescută a ACE va duce la stimularea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
pe toate datele de mai sus, în ultimii ani s-a cristalizat ideea că ACE joacă un rol central în reglarea tonusului vascular și în geneza disfuncției endoteliale. Conform acestei teorii, un nivel crescut de activitate a ACE la nivel endotelial va duce la vasoconstricție prin generare excesivă de AT-II dar și prin scăderea producției locale de NO. Mai mult, activitatea crescută a ACE va duce la stimularea diferențierii, creșterii și proliferării celulelor netede vasculare precum și la o scădere a efectelor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
NO, cuplat cu o scădere a proceselor locale de fibrinoliză și o creștere a agregabilității plachetare (14). T2DM, insulinorezistența și ateroscleroza sunt toate asociate cu activarea excesivă a sistemului Renină-Angiotensină, cu efecte negative (după cum am arătat mai sus) asupra funcției endoteliale. De aceea, inhibarea acestui sistem ar putea aduce teoretic numeroase beneficii. Și într-adevăr, numeroase studii au arătat că inhibitorii ACE previn sau întârzie progresia macro sau microangiopatiei diabetice (21). La unul dintre primele studii multicentrice care au demonstrat efectul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
fi mediat de reducerea acumulării de matrice extracelulară, așa cum rezultă din unele studii experimentale efectuate la animal (21). Mai mult, inhibitorii ACE (dar mai nou și blocanții receptorilor pentru AT-II) au dovedit a avea un efect benefic pentru îmbunătățirea funcției endoteliale la pacienții cu T2DM (18, 66). Din cele menționate rezultă că administrarea preferențială a inhibitorilor ACE sau a blocanților de receptori AT-II la pacienții diabetici pentru tratamentul HTA este cu atât mai justificată cu cât efectele lor renoprotectoare, și vasoprotectoare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
AT-II la pacienții diabetici pentru tratamentul HTA este cu atât mai justificată cu cât efectele lor renoprotectoare, și vasoprotectoare în general, se exercită prin interceptarea mai multor căi patogenetice implicate în vasculopatia diabetică. 3.3.4 Vasculotrofina (VEGF) VEGF (Vascular Endotelial Growth Factor), denumită și vasculotrofină, este o citokină glicoproteică, homodimerică, cu greutate moleculară de 45 kDa, cu efecte de creștere a permeabilității vasculare și a angiogenezei. Acestea din urmă țin de funcția sa mitogenică pentru celulele endoteliale. Receptorii VEGF transmembranari
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
VEGF) VEGF (Vascular Endotelial Growth Factor), denumită și vasculotrofină, este o citokină glicoproteică, homodimerică, cu greutate moleculară de 45 kDa, cu efecte de creștere a permeabilității vasculare și a angiogenezei. Acestea din urmă țin de funcția sa mitogenică pentru celulele endoteliale. Receptorii VEGF transmembranari au structura tirozin-kinazică autofosforilantă cu afinitate pentru VEGF în domeniul picomolilor. Țesutul cardiac (miocitele în primul rând) exprimă VEGF mRNA, posedând și receptorii tirozin-kinazici specifici. Hipoxia (infarctul miocardic) crește expresia VEGF și a receptorilor lor specifici, semnificând
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
stimulată de factorul de creștere derivat din trombocite (PDGF) și de TGF?. În diabetul zaharat, modularea expresiei SPARC poate avea semnificație pentru remodelarea vasculară, prin intermediul sintezei proteinelor matriceale dependente de metalo-proteinazele implicate în homeostazia matricei extracelulare (46, 90). 4. Disfuncția endotelială 4.1 Definiție și caracteristici generale (39, 82, 94, 97) Termenul de disfuncție endotelială este folosit pentru a desemna o tulburare complexă și fără limite precise, incluzând scăderea producției sau a disponibilității de NO, și/sau un dezechilibru între forțele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
zaharat, modularea expresiei SPARC poate avea semnificație pentru remodelarea vasculară, prin intermediul sintezei proteinelor matriceale dependente de metalo-proteinazele implicate în homeostazia matricei extracelulare (46, 90). 4. Disfuncția endotelială 4.1 Definiție și caracteristici generale (39, 82, 94, 97) Termenul de disfuncție endotelială este folosit pentru a desemna o tulburare complexă și fără limite precise, incluzând scăderea producției sau a disponibilității de NO, și/sau un dezechilibru între forțele vasoconstrictorii/vasodilatatorii. În diabetul zaharat, factori metabolici multipli (generatori de radicali liberi) și factori
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
sau retina), contribuie în mod constant la inducerea leziunilor macro și microvasculare, diseminate și precoce (21). Această asociere este regăsită aproape constant în nefropatia sau în retinopatia diabetică, caracterizând deopotrivă atât leziunile micro cât și macrovasculare din această boală. Disfuncția endotelială se întâlnește însă în numeroase alte situații (tabelul 3). Termenul de disfuncție endotelială se aplică și modificărilor funcționale și apoi structurale ce apar la nivelul vaselor în cursul procesului aterosclerotic, privite ca reacție de răspuns a vaselor față de factorii tradiționali
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
și precoce (21). Această asociere este regăsită aproape constant în nefropatia sau în retinopatia diabetică, caracterizând deopotrivă atât leziunile micro cât și macrovasculare din această boală. Disfuncția endotelială se întâlnește însă în numeroase alte situații (tabelul 3). Termenul de disfuncție endotelială se aplică și modificărilor funcționale și apoi structurale ce apar la nivelul vaselor în cursul procesului aterosclerotic, privite ca reacție de răspuns a vaselor față de factorii tradiționali de risc vascular: HTA, dislipidemie, fumat etc. Asemănarea până la identitate între leziunile vasculare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
în cele două condiții. Amploarea tulburărilor vasculare din diabetul zaharat face ca la acești pacienți procesul să se instaleze mai rapid și să fie mai diseminat. După cum vom vedea, creșterea producției moleculelor de adeziune (pentru leucocite și trombocite), creșterea permeabilității endoteliale, creșterea oxidării LDL, creșterea producției de citokine, creșterea producției de radicali liberi și proliferarea mușchiului neted vascular sunt procese regăsite deopotrivă la diabetici și la ateroscleroticii nediabetici, sau la care tulburările de reglare a metabolismului glucidic nu au atins încă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
proliferarea mușchiului neted vascular sunt procese regăsite deopotrivă la diabetici și la ateroscleroticii nediabetici, sau la care tulburările de reglare a metabolismului glucidic nu au atins încă pragul clinic. În Tabelul 3 pot fi regăsite numeroasele condiții în care disfuncția endotelială este prezentă. În prezent, patogenia leziunilor vasculare (în special cea de origine diabetică) se bazează pe ipoteza „pro-inflamatorie” susținută de prezența în sânge a markerilor biochimici încadrați în ceea ce s-a numit „proteine reactive de fază acută”. În fapt, acești
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
special cea de origine diabetică) se bazează pe ipoteza „pro-inflamatorie” susținută de prezența în sânge a markerilor biochimici încadrați în ceea ce s-a numit „proteine reactive de fază acută”. În fapt, acești markeri inflamatori se mențin multă vreme după injuria endotelială inițială, cronicizându-se sau chiar permanentizându-se. Răspunsul pro-inflamator al endoteliului față de diferite agresiuni s-ar putea datora unor defecte primare (genetice) ale celulei endoteliale, ceea ce ar justifica definiția potrivit căreia diabetul este prin excelență „o boală vasculară”. În cazul de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
proteine reactive de fază acută”. În fapt, acești markeri inflamatori se mențin multă vreme după injuria endotelială inițială, cronicizându-se sau chiar permanentizându-se. Răspunsul pro-inflamator al endoteliului față de diferite agresiuni s-ar putea datora unor defecte primare (genetice) ale celulei endoteliale, ceea ce ar justifica definiția potrivit căreia diabetul este prin excelență „o boală vasculară”. În cazul de față, defectul endotelial este pus în evidență în condițiile tulburărilor metabolice caracteristice disfuncției insulinosecretorii. Asocierile variabile între diabet și disfuncția endotelială redate în tabelul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
sau chiar permanentizându-se. Răspunsul pro-inflamator al endoteliului față de diferite agresiuni s-ar putea datora unor defecte primare (genetice) ale celulei endoteliale, ceea ce ar justifica definiția potrivit căreia diabetul este prin excelență „o boală vasculară”. În cazul de față, defectul endotelial este pus în evidență în condițiile tulburărilor metabolice caracteristice disfuncției insulinosecretorii. Asocierile variabile între diabet și disfuncția endotelială redate în tabelul 4, explică apropierea (uneori până la identitate) dintre complicațiile vasculare angiopatice diabetice și cele aterosclerotice. Disfuncția endotelială joacă un rol
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
genetice) ale celulei endoteliale, ceea ce ar justifica definiția potrivit căreia diabetul este prin excelență „o boală vasculară”. În cazul de față, defectul endotelial este pus în evidență în condițiile tulburărilor metabolice caracteristice disfuncției insulinosecretorii. Asocierile variabile între diabet și disfuncția endotelială redate în tabelul 4, explică apropierea (uneori până la identitate) dintre complicațiile vasculare angiopatice diabetice și cele aterosclerotice. Disfuncția endotelială joacă un rol important în procesul aterosclerotic. Afectarea vasodilatației dependente de endoteliu în arterele coronare conduce la vasoconstricție paradoxală, cu reducerea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
de față, defectul endotelial este pus în evidență în condițiile tulburărilor metabolice caracteristice disfuncției insulinosecretorii. Asocierile variabile între diabet și disfuncția endotelială redate în tabelul 4, explică apropierea (uneori până la identitate) dintre complicațiile vasculare angiopatice diabetice și cele aterosclerotice. Disfuncția endotelială joacă un rol important în procesul aterosclerotic. Afectarea vasodilatației dependente de endoteliu în arterele coronare conduce la vasoconstricție paradoxală, cu reducerea perfuziei miocardice și accentuarea ischemiei. Aceeași disfuncție endotelială interferă cu remodelarea fiziologică a arhitecturii vasului, prin aceasta contribuind (alături de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]