1,458 matches
-
trei procese patogenice (7, 12): proliferarea intensă a celulelor epiteliale care formează suprafața exterioară a chiștilor; acumularea anormală în cavitățile chistice a fluidelor derivate din filtratul glomerular și, mai ales, din secreția transepitelială; sinteza anormală a unor componente ale matricei extracelulare. În plus, chiștii renali produc o serie de factori (citokine, un factor de activare a chiștilor, lactosylceramid compus cu activitate mitogenă, factori de creștere, chemochine proinflamatorii, enzime lizozomale) capabili de a afecta paracrin dezvoltarea celulelor vecine (fig 4.2). Proliferarea
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
că marea majoritate a chiștilor în ADPKD au un epiteliu care, din punctul de vedere al permeabilității pentru apă, este apropiat de cel al tubului proximal, deci cu permeabilitate foarte mare pentru moleculele de apă (4, 9). 3. Defectele matricei extracelulare în ADPKD, ca și în alte boli renale, se observă o îngroșare a membranei bazale tubulare precum și o alterare a structurii sale (modificarea proteoglicanilor, creșterea sintezei colagenului de tip IV) (3). Interacțiunile dintre celulele epiteliale și componentele interstițiale joacă, în
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
important în dezvoltarea renală, mai ales în diferențierea și polarizarea celulelor epiteliale. Ținând cont de structura și funcția prezumată a policistinei, se poate considera că în ADPKD se produce o tulburare primară ce afectează interacțiunile dintre celulele epiteliale și matricea extracelulară. Se crede că această perturbare interesează receptorii matricei, situați pe membrana celulară și conectați cu citoscheletul (15). La aceste modificări se adaugă o proliferare anormală a fibroblastelor interstițiale (sub acțiunea unor factori de creștere produși de chiști), care ar contribui
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
renali ar trebui să aibă un rol și în patogenia acestor modificări sistemice. Pentru moment, fenomenele nu sunt clare, dar manifestările extrarenale cardiovasculare ar putea fi explicate printr-un defect al membranelor bazale și altor produse ale colagenului din matricea extracelulară care perturbă interacțiunile sale cu celulele. Descoperirea policistinelor și a structurii lor ipotetice obținută prin modelare moleculară pledează pentru o perturbare a acestor interacțiuni în cazul absenței policistinelor. Studiul distribuției subcelulare a policistinelor a confirmat prezența lor în ductele biliare
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
avansate, aceste arii normale se reduc; aspectul microscopic este evaluat drept pierderea parenchimului renal, cu elemente de atrofie ischemică, chiștii fiind delimitați de un perete fibros. Colorații speciale relevă îngroșarea membranei bazale delimitante a chiștilor și expansiunea masivă a matricei extracelulare (MEC), care determină o fibroză importantă. C) ULTRASTRUCTURA ȘI BIOLOGIA MOLECULARĂ îN ADPKD Cele trei tipuri de modificări cu substrat și reflectivitate morfologică ce orientează descifrarea mecanismelor patogenice ale bolii pot fi sistematizate astfel: 1. anomalii de sinteză a MEC
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
MEC și ale membranei bazale (MB) a tubilor, în conexiune dinamică cu proliferarea și dediferențierea celulelor epiteliale din interiorul chiștilor sunt, cu certitudine, implicate în fiziopatologia bolii. 1. Elemente de microscopie electronică și imunohistochimie în membrana bazală tubulară și matricea extracelulară Microscopia electronică (ME) a evidențiat multiple transformări în MB tubulară, descrise ca îngroșări, multistratificări, despicături, destrămări sau fragmentări (12); este de notat faptul că structura normală a MB tubulare comportă diferențe certe față de MB glomerulară și că, foarte probabil, MB
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
proliferarea celulară interstițială și mărirea MEC. Reglarea se face în manieră autocrină, însăși fibroblastele ADPKD, sintetizând și eliberând cantități crescute de aFGF. aFGF se leagă de heparan-sulfații din matrice (formă inactivă); ulterior va fi eliberat, ceea ce implică o activitate proteolitică extracelulară; în acest sens, fibroblastele secretă cantități mari de proteinază, apar activatori ai plasminogenului, care vor transforma plasminogenul în plasmină; plasmina va cliva miezul proteic al heparan-sulfaților, separând FGF care rămâne activ dar, concomitent, protejat de alte posibile degradări proteolitice. Fibroblastele
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
consecutiv, eliberează mai mult aFGF biologic activ de la nivelul membranei. 2. Celulele de tapetare chistică procese de proliferare și dediferențiere Dezvoltarea chistului nu poate fi explicată decât prin coexistența unei proliferări celulare. Această proliferare este reglată prin mecanisme intracelulare și extracelulare, și anume: acțiunea factorilor de creștere solubili, expresia receptorilor pentru factorii de creștere, existența semnalului de transducție relevant în activitatea mitogenă; expresia proto-oncogenelor; MEC sediul de localizare a factorilor de creștere, reglator al diferențierii celulare și modelării tisulare. Hiperplazia celulară
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
celor de Cl apicale (27). S-a remarcat că, odată cu inițierea secreției, stimulată de AMPc, se pierde din volumul celular. Anomaliile transportului de fluide sunt legate de defectele de polarizare analizate anterior; fixarea ionilor de Na este condusă spre zona extracelulară sanguină, prin împingerea în această direcție a Na celular, cu ajutorul APT-azei Na-K din zona bazo-laterală. Pompele sodice sunt și ele localizate defectuos; ele vor direcționa secreția din regiunea bazo-laterală spre cea apicală, astfel încât fluidul se va acumula în cavitatea chistică
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
sau abdominal (sub arterele renale, deasupra bifurcației aortei, pe artele iliace, unde pot fi însoțite de dilatații mici, fuziforme sau saculare). Asociat uneori cu fenomene de degenerescență chistică a mediei, anevrismul de aortă poate fi încadrat în categoria afecțiunilor matricei extracelulare, cu determinism genetic. Morfologic, anevrismele pot fi clasificate după formă (saculare, fuziforme) și dimensiune (riscul de ruptură fiind corelat cu mărimea). 6. Anevrismul arterelor intracerebrale, tip berry Acest tip de anevrism (3, 14, 15, 21, 26) afectează în special teritoriul
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
individul respectiv nu a moștenit boala (9). La început, chiștii sunt puțini și mici, adesea unilaterali; numărul și dimensiunile lor cresc progresiv, pe tot parcursul vieții, prin mecanisme complexe ce implică creșterea proliferării celulare, alterarea secreției și anomalii ale matricei extracelulare (vezi capitolul 5). La vârsta de 50 de ani, mai ales la bărbați, volumul chiștilor poate fi enorm, rinichii atingând până la 40 cm lungime și 8 kg în greutate (6). Datorită creșterii de volum a chiștilor, rinichii sunt palpabili în
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
aldosteronului sunt normale. Explicație: creșterea concentrației acestora a existat în perioada de inițiere a HTA, când ischemia a determinat stimularea sintezei de renină. Intrarea în acțiune a axului menționat a determinat retenția de sare și apă, care au crescut volumul extracelular și în acest fel au restabilit presiunea de perfuzie normală a rinichiului, suprimând secreția de renină găsită în concentrație normală la distanță de momentul inițierii. În covârșitoarea majoritate a cazurilor, investigarea HTA secundare din ADPKD nu surprinde faza de inițiere
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
de aici creșterea progresivă a presiunii arteriale în paralel cu creșterea volemiei. Rinichiul nu-și recapătă capacitatea de a reacționa adaptat prin natriureză la nici o valoare a presiunii arteriale, oricât de mare, și la nici o valoare a sodiemiei și volumului extracelular, oricât de mari. Aceasta se pare că se explică prin creșterea (patologică) a concentrației de renină de la nivelul parenchimului renal, care determină vasoconstricție intrarenală (cel mai probabil aferent de arteriola aferentă), și în acest fel nu permite creșterea fluxului sanguin
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
acest nivel); reducerea complianței pereților patului vascular venos cu reducerea capacității de rezervor de sânge pe care acesta îl are. S-a demonstrat că diferența de concentrație a factorului natriuretic atrial între normotensivii și hipertensivii ADPKD există și la volume extracelulare identice; în acest fel, a fost scos din cauză factorul încărcare hidrosalină. Măsurătorile care s-au efectuat la nivelul sistemului circulator venos al hipertensivilor cu ADPKD au demonstrat că există tonus venos crescut și există o complianță scăzută a venelor
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
DOPA, cu atât: va reabsorbi mai puțin sodiu și va sintetiza și apoi excreta mai multă dopamină la pacienții normotensivi, aportul crescut de sare determină reactiv creșterea sintezei renale de dopamină, în vederea reducerii reabsorbției de sodiu și evitării creșterii volumului extracelular. Se presupune că, în ADPKD, peretele afectat al chistului nu mai este capabil să preia suficientă DOPA din sânge și în acest fel ATP-aza rămâne disponibilă pentru reabsorbția sodiului, aceasta contribuind la instalarea HTA. Studii efectuate în acest sens au
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
o conferă și prin încetinirea vitezei de degradare a funcției renale. Capitolul 7 MANIFESTĂRILE EXTRARENALE îN ADPKD Boala polichistică renală cu transmitere autosomal dominantă (ADPKD) este o afecțiume multisistemică, produsă foarte probabil prin defecte ale interacțiunilor dintre celule și matricea extracelulară (7). Acest fapt determină o varietate de manifestări extrarenale ce implică numeroase organe și sisteme. în sinteză, aceste manifestări pot fi (4, 7, 9): gastrointestinale: chiști hepatici, fibroză hepatică congenitală, dilatații idiopatice ale căilor biliare, colangiosarcoame; chiști pancreatici; diverticuli de
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
PKD1. Nu dau complicații și deci nu contribuie la morbiditatea sau mortalitatea din ADPKD (13). C) DIVERTICULOZA COLONICˆ Pacienții cu ADPKD și insuficiență renală cronică par a fi mai predispuși la diverticuloză colonică (produsă printr-un defect în formarea matricei extracelulare a colonului) și la complicațiile acesteia: diverticulita și perforația spontană a colonului (7, 11). Nu există încă posibilitatea de a diagnostica precoce diverticuloza colonică, deoarece această manifestare a ADPKD apare la pacienții vârstnici, cu afectare chistică masivă atât renală, cât
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
nivel valvular (degenerescența mixomatoasă), cât și vascular (degenerescența chistică a mediei), prezența constantă a rupturilor fibrelor de colagen au determinat studierea aprofundată a componentelor țesutului conjunctiv, constatându-se mai ales alterări ale proporției și modului de dispunere a componentelor matriciale extracelulare: colagen tip IV, proteoglicani, undulină, fibronectină, tenascină (Calvet și Kanwar, 1993, cit. 7). Ipoteza patogenică cea mai plauzibilă pare a fi aceea a unui defect primar la nivel molecular al elementelor extracelulare ale matricei conjunctivale, responsabil de reducerea rezistenței structurale
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
proporției și modului de dispunere a componentelor matriciale extracelulare: colagen tip IV, proteoglicani, undulină, fibronectină, tenascină (Calvet și Kanwar, 1993, cit. 7). Ipoteza patogenică cea mai plauzibilă pare a fi aceea a unui defect primar la nivel molecular al elementelor extracelulare ale matricei conjunctivale, responsabil de reducerea rezistenței structurale (9); unele anomalii ar fi legate însă mai degrabă de creșteri necontrolate în cadrul unui proces reparator compensator, ca de ex. în prolapsul valvular (Lis et al., 1987). Condiționarea genetică a acestor anomalii
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
par a fi normale (Henney et al., cit. 5). Identificarea genelor PKD1 și PKD2 a permis ulterior identificarea proteinelor codificate de aceste gene, numite policistine. Ele sunt proteine membranare și, foarte probabil, sunt implicate în interrelațiile dintre celule și matricea extracelulară. Pentru moment, nu se știe încă ce rol pot avea în țesutul vascular. Pentru a explica creșterea masei ventriculare stângi la bolnavii cu ADPKD, s-au avansat mai multe ipoteze: creșterea masei elementelor contractile compensator alterării interstițiului miocardic (Subra et
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
a explica creșterea masei ventriculare stângi la bolnavii cu ADPKD, s-au avansat mai multe ipoteze: creșterea masei elementelor contractile compensator alterării interstițiului miocardic (Subra et al., cit. 12) sau activarea sistemului renină-angiotensină (11); mai probabilă pare ipoteza defectului matricei extracelulare care se întâlnește în ADPKD. 1. Pacienții cu ADPKD supuși terapiei de supleere renală au un diametru aortic mai mare decât persoanele martor de aceeași vârstă și sex, dar această diferență nu este semnificativ statistică (Torra et al., 1996). C
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
a peretelui arterial, la care se poate adăuga presiunea crescută. Ronkainen incriminează un defect, cantitativ sau calitativ, al colagenului de tip III, constituent major al peretelui arterial (11). în ADPKD, defectul peretelui s-ar putea produce prin alterări ale matricei extracelulare. Leblanc (1992) constată că 25% din pacienții cu ADPKD erau normotensivi, fapt ce susține patogeneza nehipertensivă a anevrismelor intracraniene. Manifestările clinice și diagnostic Clinic, anevrismele intracerebrale, în funcție de mărime, de situația topografică și condițiile patologice asociate (în special HTA) pot fi
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
determinând vasodilatație. În șocul septic, producerea scapătă de sub control a NO explică vasodilatația periferica masivă. Radicalii liberi de oxigen (RLO) determina leziuni endoteliale care duc la creșterea permeabilității vasculare. Inactivarea antiproteazelor de către RLO lasă libere proteaze care vor distruge matricea extracelulara. Agenții care inițiază fagocitoza pot determina eliberarea RLO din leucocite, iar expresia lor cantitativa este dependentă de sistemul oxidativ NADPH care generează superoxid . Acesta duce la apă oxigenata și radicali hidroxil care în combinație cu NO da produși toxici tamponați
Chirurgie generală. Vol. I. Ediția a II-a by Conf. Dr. Teodor Stamate, Dr. Dragoş Pieptu () [Corola-publishinghouse/Science/751_a_1223]
-
preponderent în primele 6 8 ore, se produce o hipoproteinemie cu valori ce pot coborî sub 50% din valoarea normală. Proteinele accumulate în interstițiu formează după 12 ore, un gel,care prin presiunea oncotică mare va atrage apă în spațiul extracelular conducând la obstrucția vaselor limfatice și diminuarea clearance-ului edemului, ceea ce va favoriza ulterior depunerea de fibrina. Astfel se produce o adevarată sigilare a țesuturilor atinse de leziunea de arsură. Presiunea oxigenului în celule scade ca urmare a creșterii distanței dintre
Chirurgie generală. Vol. I. Ediția a II-a by Conf. Dr. Teodor Stamate, Dr. Dragoş Pieptu () [Corola-publishinghouse/Science/751_a_1223]
-
coloizilor proteici și neproteici), ceea ce este un deziderat aproape imposibil de atins în condițiile în care modificările se produc cu rapiditate în primele 8 ore. Alterarea membranei celulare în condițiile șocului postcombustional, conduce la mobilizarea apei și sodiului din spațiul extracelular spre cel intracelular, proces minimalizat prin reluarea cât mai precoce a perfuziei tisulare. Reacția generală este direct proporțională cu amploarea lezunii locale. Arsura determina o pierdere a integrității capilare și o extravazare a fluidelor plasmatice în spațiul interstițial. Imediat dupa
Chirurgie generală. Vol. I. Ediția a II-a by Conf. Dr. Teodor Stamate, Dr. Dragoş Pieptu () [Corola-publishinghouse/Science/751_a_1223]