3,095 matches
-
sunt două aspecte bine cunoscute, rolul proteinelor IAP în cancerogeneză a fost foarte puțin studiat. Până în prezent, această relație a fost studiată mai ales pentru proteina Survivin, amplificarea cantitativă a acesteia fiind demonstrată în mai multe tipuri de cancer. În ceea ce privește gena NAIP, s-a observat că supraexpresia acesteia este asociată cu cancerul de ovar, diverse adenocarcinoame, limfoame, cancerul de pancreas și cancerul de sân. 30.3.3.1. Gena pentru proteina Survivin Gena pentru proteina Survivin a fost identificată pe baza
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cantitativă a acesteia fiind demonstrată în mai multe tipuri de cancer. În ceea ce privește gena NAIP, s-a observat că supraexpresia acesteia este asociată cu cancerul de ovar, diverse adenocarcinoame, limfoame, cancerul de pancreas și cancerul de sân. 30.3.3.1. Gena pentru proteina Survivin Gena pentru proteina Survivin a fost identificată pe baza omologiei de structură a produsului său Survivin cu proteinele IAP în celulele umane B limfoblastice (Ambrosini și colab., 1997). Această proteină reprezintă un membru unic al familiei IAP
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
demonstrată în mai multe tipuri de cancer. În ceea ce privește gena NAIP, s-a observat că supraexpresia acesteia este asociată cu cancerul de ovar, diverse adenocarcinoame, limfoame, cancerul de pancreas și cancerul de sân. 30.3.3.1. Gena pentru proteina Survivin Gena pentru proteina Survivin a fost identificată pe baza omologiei de structură a produsului său Survivin cu proteinele IAP în celulele umane B limfoblastice (Ambrosini și colab., 1997). Această proteină reprezintă un membru unic al familiei IAP, atât din punct de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
din punct de vedere structural cât și funcțional, deoarece ea are un singur domeniu BIR și o regiune α-helix carboxi-terminală, iar nivelul expresiei sale este corelat cu fazele ciclul celular, în mitoză înregistrându-se nivelul cantitativ maxim al acestei proteine. Gena survivin este localizată în cromozomul 17 și conține patru exoni. Până la această dată au fost descrise patru variante de Survivin rezultate în urma unui splicing alternativ. Aceste variante rezultă prin: păstrarea exonului 2 (izoforma Survivin-2B), eliminarea exonului 3 (Mahotka și colab
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
nodulii metastazici decât în carcinoamele primare (Ryan și colab., 2005). Principalele caracteristici ale proteinei Survivin sunt reprezentate de rolul dual în apoptoză și diviziunea celulară și de expresia diferențiată în celulele tumorale, în comparație cu țesutul normal. Astfel, s-a observat că gena pentru Survivin este puternic exprimată în perioada embrionară și fetală, dar este nedetectabilă în cele mai multe dintre țesuturile normale adulte, cu excepția timusului, celulelor stem CD34+ derivate din măduva spinării și a epiteliului colonic bazal (Gianani și colab., 2001). Totodată, o supraexpresie
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
colab., 1998). Expresia survivin se corelează cu un prognostic nefavorabil pentru neuroblastom (Adida și colab., 1998) și cu un indice apoptotic scăzut, în cancerul gastric (Lu și colab., 1998) sau de colon (Kawasaki și colab., 1998). 30.3.3.2. Gena NAIP Acțiunea anti-apoptotică a proteinei NAIP, precum și a altor membri ai familiei, IAP a fost pusă în evidență în diverse sisteme celulare, manifestându-se cu precădere asupra diferențierii și supraviețuirii motoneuronilor (Deveraux și colab., 1999; Gotz și colab., 2000). Proteina
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
gene amprentate, copia paternă se replică mai devreme decât cea maternă (Kitsberg și colab., 1993). Clusterii amprentați sau regiunile apropiate acestora prezintă frecvențe diferite ale recombinării meiotice, cu creșterea ratei de recombinare în timpul meiozei paterne (Paldi și colab., 1995). O genă amprentată se poate exprima în mai multe izoforme, se poate exprima specific doar întrun țesut sau într-o anumită perioadă de dezvoltare a organismului. Aceste caracteristici îngreunează identificarea și confirmarea de noi gene amprentate. Utilizarea analogiei dintre genele cartate pe
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fuseseră raportate ca fiind amprentate. Se pare că regiunile 15q12 și 7q21.3 conțin exclusiv gene amprentate cunoscute. În regiunea 11p15.5 au fost identificate pe lângă genele amprentate cunoscute (H19 și IGF2) încă cinci gene amprentate nou identificate, incluzînd și gena PKP3 - o oncogenă implicată în cancerul pulmonar (Furukawa și colab., 2005). De asemenea, a fost introdus un nou criteriu de identificare a genelor amprentate bazat pe expresia maternă sau paternă a genei amprentate, cu includerea a 19 gene exprimate matern
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
partea distală a cromozomului 7, în timp ce la om este amplasat în regiunea 11p15.5. În ambele cazuri, alela paternă inactivă a genei H19 este metilată, iar alela maternă activă este nemetilată (Bartolomei și colab., 1993; Ferguson și colab., 1993). Pentru gena Igf2/IGF2, alela paternă este activă. Ambele gene sunt exprimate în timpul dezvoltării fetale și postnatale timpurii și sunt strâns relaționate, fiind amprentate reciproc. Astfel, pierderea imprintingului pentru gena IGF2 este relaționată cu pierderea expresiei H19 (Webber și colab., 1998). În urma
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
activă este nemetilată (Bartolomei și colab., 1993; Ferguson și colab., 1993). Pentru gena Igf2/IGF2, alela paternă este activă. Ambele gene sunt exprimate în timpul dezvoltării fetale și postnatale timpurii și sunt strâns relaționate, fiind amprentate reciproc. Astfel, pierderea imprintingului pentru gena IGF2 este relaționată cu pierderea expresiei H19 (Webber și colab., 1998). În urma experimentelor efectuate de Li și colaboratorii săi (1992), s-a constatat că reducerea activității metiltransferazei determină expresia alelei paterne H19 normal silențiată și inactivarea alelei paterne IGF2 normal
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și colaboratorii (2000) au arătat că în această zonă există trei regiuni care acționează ca silențiatori specifici de țesut (reprezentați sub formă de „pătrățele negre”, în figura 31.5). Una dintre aceste regiuni este situată la nivelul DMD și silențiază gena H19 a cromozomului patern, iar celelalte două regiuni silențiază IGF2 din cromozomul matern. Regiunea localizată între IGF2 și H19 silențiază IGF2 în mușchi, în timp ce DMR1 acționează în alte țesuturi mezodermice (Peters, 2000). Când DMR1 este inactivat prin knockout se pierde
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
nici disomie uniparentală, dar la care a fost identificată o metilare aberantă a cromozomului 15 și ca urmare o alterare a imprintingului genetic. În 20% dintre cazurile de AS sporadic și 75% dintre cele familiale, au fost identificate mutații în gena UBE3A. Gena este amprentată la nivelul creierului și codifică pentru ubiquitin protein ligaza având rol în „marcarea” proteinelor care urmează a fi degradate. Gena este exprimată predominant în celulele Purkinje ale cerebelului și în hipocamp, iar amprentarea prezintă specificitate de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
uniparentală, dar la care a fost identificată o metilare aberantă a cromozomului 15 și ca urmare o alterare a imprintingului genetic. În 20% dintre cazurile de AS sporadic și 75% dintre cele familiale, au fost identificate mutații în gena UBE3A. Gena este amprentată la nivelul creierului și codifică pentru ubiquitin protein ligaza având rol în „marcarea” proteinelor care urmează a fi degradate. Gena este exprimată predominant în celulele Purkinje ale cerebelului și în hipocamp, iar amprentarea prezintă specificitate de țesut: gena
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
20% dintre cazurile de AS sporadic și 75% dintre cele familiale, au fost identificate mutații în gena UBE3A. Gena este amprentată la nivelul creierului și codifică pentru ubiquitin protein ligaza având rol în „marcarea” proteinelor care urmează a fi degradate. Gena este exprimată predominant în celulele Purkinje ale cerebelului și în hipocamp, iar amprentarea prezintă specificitate de țesut: gena se exprimă matern la nivelul creierului și are expresie bialelică în restul țesuturilor (Clayton-Smith și colab., 2003). O parte dintre mecanismele genetice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Gena este amprentată la nivelul creierului și codifică pentru ubiquitin protein ligaza având rol în „marcarea” proteinelor care urmează a fi degradate. Gena este exprimată predominant în celulele Purkinje ale cerebelului și în hipocamp, iar amprentarea prezintă specificitate de țesut: gena se exprimă matern la nivelul creierului și are expresie bialelică în restul țesuturilor (Clayton-Smith și colab., 2003). O parte dintre mecanismele genetice responsabile de apariția PWS-AS se regăsesc și în determinismul sindroamelor Russell-Silver și Beckwith-Wiedemann (asociat cu unele cancere
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
BWS este de 1000 de ori mai mare decât în populația normală (Webber și colab., 1998). BWS este extrem de heterogen din punct de vedere genetic, putând fi determinat atât de disomia uniparentală, de anomalii cromozomale, mutații de origine maternă în gena CDKN1C sau metilarea aberantă a regiunilor H19DMR1 și KvDMR 1. Regiunea amprentată 11p.15 conține două regiuni centrale de amprentare notate ICR: ICR1 (telomerică) reglează expresia IGF2 și H19, în timp ce ICR2 (centromerică) controlează expresia CDKN1C, LIT1 și a altor factori
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
colab., 1994). De asemenea, cuplarea expresiei bialelice a genei IGF2 cu inactivarea H19 a fost observată și în țesuturile învecinate tumorii Wilms. În tabelul 31.2 este prezentată relația dintre diverse tipuri de tumori și pierderea imprinting-ului pentru locusul IGF2-H19. Gena p57 localizată 11p15.5 care codifică pentru un inhibitor al unei kinaze ciclin dependente este exprimată matern. Silențierea epigenetică a acestei gene a fost raportată pentru unele tumori, inclusiv pentru pacienții cu sindrom Beckwith-Wiedemann (Thompson și colab., 1996). Imunogenetică și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
legată de interferarea acestui mecanism (fig. 31.8). Centrul de control al imprintării prezintă un locus de legare pentru CTCF, la care acesta se leagă doar dacă este nemetilat. Legarea CTCF blochează activitatea enhancerului localizat în regiunea din aval de gena H19 și modifică expresia acesteia. Metilarea situsului de legare a CTCF previne legarea acestuia și permite enhancerului activarea IGF2. Expresia bialelică în cancer determină supraexpresia IGF2. Perturbarea metilării ADN a fost asociată cu procese de dezvoltare anormale, inclusiv cancer, printr-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
din regiunile promotoare (Jain, 2003), a fost implicată în inducerea tumorigenezei colorectale pierderea imprintingului mai multor gene, dintre care amintim IGF2, PEG1 (Nishihara și colab., 2000) sau LIT1 (Tanaka și colab., 2001). Cea mai cunoscută modificare este pierderea imprintingului pentru gena IGF2, care codifică pentru factorul de creștere cu același nume, și se asociază cu hiperexpresia acestei gene. Deși studiile lui Nakagawa (Nakagawa și colab., 2001) au raportat relația dintre pierderea imprinting-ului IGF2 și hipermetilarea H19, ulterior este decelată relația dintre
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sân prelevate de la 30 de pacienți (Wu și colab., 1997). În urma experimentului, s-a putut constata modificarea imprintingului normal, 30% dintre pacienți prezentând expresia bialelică a IGF2. În carcinoamele de sân invazive, s-a constatat pierderea imprinting-ului pentru PEG1 o genă imprintată din cromozomul 7 (Kobayashi și colab., 1997), cu rol în progresia și/sau invazia tumorală (Pedersen și colab., 1999). De asemenea, în regiunea 1p31 a fost identificată o genă amprentată care codifică pentru un factor de creștere desemnat NOEY2
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sân invazive, s-a constatat pierderea imprinting-ului pentru PEG1 o genă imprintată din cromozomul 7 (Kobayashi și colab., 1997), cu rol în progresia și/sau invazia tumorală (Pedersen și colab., 1999). De asemenea, în regiunea 1p31 a fost identificată o genă amprentată care codifică pentru un factor de creștere desemnat NOEY2 (Yu și colab., 1999). Această genă poate juca un rol important în dezvoltarea cancerelor de sân și ovarian. Gena pentru factorul de creștere NOEY2 este o genă amprentată matern, pierderea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și colab., 1997), cu rol în progresia și/sau invazia tumorală (Pedersen și colab., 1999). De asemenea, în regiunea 1p31 a fost identificată o genă amprentată care codifică pentru un factor de creștere desemnat NOEY2 (Yu și colab., 1999). Această genă poate juca un rol important în dezvoltarea cancerelor de sân și ovarian. Gena pentru factorul de creștere NOEY2 este o genă amprentată matern, pierderea expresiei sale rezultând prin pierderea heterozigozității pentru alela neamprentată. 31.2.3. CANCERUL DE PROSTATĂ ȘI
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
colab., 1999). De asemenea, în regiunea 1p31 a fost identificată o genă amprentată care codifică pentru un factor de creștere desemnat NOEY2 (Yu și colab., 1999). Această genă poate juca un rol important în dezvoltarea cancerelor de sân și ovarian. Gena pentru factorul de creștere NOEY2 este o genă amprentată matern, pierderea expresiei sale rezultând prin pierderea heterozigozității pentru alela neamprentată. 31.2.3. CANCERUL DE PROSTATĂ ȘI IMPRINTING-UL GENETIC Modificările metilării ADN și a imprinting-ului genetic pot fi utilizate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fost identificată o genă amprentată care codifică pentru un factor de creștere desemnat NOEY2 (Yu și colab., 1999). Această genă poate juca un rol important în dezvoltarea cancerelor de sân și ovarian. Gena pentru factorul de creștere NOEY2 este o genă amprentată matern, pierderea expresiei sale rezultând prin pierderea heterozigozității pentru alela neamprentată. 31.2.3. CANCERUL DE PROSTATĂ ȘI IMPRINTING-UL GENETIC Modificările metilării ADN și a imprinting-ului genetic pot fi utilizate pentru detecția precoce și diagnosticul cancerului de prostată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
unui agent infecțios, din grupa virusurilor extrem de periculoase pentru viața omului. Condiția esențială, sine qua non,pentru asigurarea securității vaccinării genetice este ca în cadrul constructului plasmidic să nu fie introduse secvențe ce aparțin genelor care condiționează patogenitatea/infecțiozitatea agentului infecțios. Gena de origine virală inserată în plasmidul recombinant (vaccin ADN) trebuie să rămână funcțională și să codifice proteina cu rol de antigen ce va fi prezentat celulelor sistemului imunitar. Vaccinul ADN este un plasmid ADN de expresie, nereplicativ, care include în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]