13,001 matches
-
a genelor a căror transcripție este modulată, cauzând un efect paradoxal, de represie a transcripției lor . 2. Mutații ale genei care codifică GHRH Până în prezent nu s-a descoperit nici o familie de nanici care să prezinte o mutație inactivatoare a genei pentru GHRH, chiar dacă lipsa expresiei acestei gene la șoareci va determina apariția unui retard statural comparabil cu cel din deficitul de GH . 3. Mutații care modifică receptivitatea celulelor somatotrope la hormonii care le influențează secreția de GH a) Mutații ale
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
cauzând un efect paradoxal, de represie a transcripției lor . 2. Mutații ale genei care codifică GHRH Până în prezent nu s-a descoperit nici o familie de nanici care să prezinte o mutație inactivatoare a genei pentru GHRH, chiar dacă lipsa expresiei acestei gene la șoareci va determina apariția unui retard statural comparabil cu cel din deficitul de GH . 3. Mutații care modifică receptivitatea celulelor somatotrope la hormonii care le influențează secreția de GH a) Mutații ale genei care codifică GHRH-R Până în prezent au
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
pentru GHRH, chiar dacă lipsa expresiei acestei gene la șoareci va determina apariția unui retard statural comparabil cu cel din deficitul de GH . 3. Mutații care modifică receptivitatea celulelor somatotrope la hormonii care le influențează secreția de GH a) Mutații ale genei care codifică GHRH-R Până în prezent au fost descrise mai multe familii ce prezintă mutații homozigote ale genei de pe cromozomul 7 care codifică receptorul pentru GHRH (GHRH-R) fie mutații punctiforme, fie deleții care determină sinteza unor forme trunchiate de GHRH-R, incapabile
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
cel din deficitul de GH . 3. Mutații care modifică receptivitatea celulelor somatotrope la hormonii care le influențează secreția de GH a) Mutații ale genei care codifică GHRH-R Până în prezent au fost descrise mai multe familii ce prezintă mutații homozigote ale genei de pe cromozomul 7 care codifică receptorul pentru GHRH (GHRH-R) fie mutații punctiforme, fie deleții care determină sinteza unor forme trunchiate de GHRH-R, incapabile de a lega GHRH și de a fi stimulate. Pacienții din aceste familii au o talie extrem de
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
stimulată în urma administrării de GHRH exogen, dar răspund excelent la terapia cu GH, și nu riscă să formeze anticorpi anti-GH. Spre deosebire de homozigoți, heterozigoții au un deficit statural mult mai puțin important, având modificări moderate ale axei somatotrope . c) Mutații ale genei care codifică receptorii secretagogilor GH Până în prezent, s-a demonstrat existența a trei familii având mutații inactivatoare ale receptorului pentru GH-relină, transmise într-o manieră autozomal dominantă. Mutațiile inhibă activitatea constituțională a receptorilor, dar aceștia își păstrează totuși capacitatea de
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
transmise într-o manieră autozomal dominantă. Mutațiile inhibă activitatea constituțională a receptorilor, dar aceștia își păstrează totuși capacitatea de a fi stimulați de către GH-relină. Copiii din aceste familii sunt invariabil obezi, uneori având un deficit statural marcat . c) Mutații ale genelor care codifică receptorii pentru somatostatină Până în prezent nu s-a demonstrat existența familiilor cu mutații activatoare ale receptorilor somatostatinergici care să determine un deficit secretor de GH prin inhibiție excesivă, respectiv talie mică . 4. Anomalii genetice ale sintezei și secreției
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
cea care determină sinteza de GH placentar, gena hipofizară a fost denumită GH1, iar cea placentară GH2. în prezent sunt cunoscute patru tipuri familiale de deficit izolat de GH, dintre care trei sunt sau pot fi cauzate de mutații ale genei pentru GH1 : a) GHD izolat de tip IA GHD-IA e o formă severă de GHD izolat care se transmite autozomal recesiv. Ea e caracterizată prin deleții majore, mici sau mutații punctiforme ale genei pentru GH, care duc la imposibilitatea sintezei
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
sau pot fi cauzate de mutații ale genei pentru GH1 : a) GHD izolat de tip IA GHD-IA e o formă severă de GHD izolat care se transmite autozomal recesiv. Ea e caracterizată prin deleții majore, mici sau mutații punctiforme ale genei pentru GH, care duc la imposibilitatea sintezei GH, inclusiv în perioada fetală. Lipsa completă a GH va duce nu doar la o întârziere rapidă a creșterii, ci și la un răspuns ineficient la terapia cu GH, din cauza formării rapide a
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
beneficia de terapia cu IGF-I recombinant (vezi mai jos). b) GHD izolat de tip IB GHD-IB e o formă autozomal recesivă de GHD izolat mai puțin severă, care se transmite tot autozomal recesiv. în aceste familii, mutațiile sau rearanjamentele genei pentru GH determină sinteza unei molecule modificate de GH, care uneori mai are un oarecare efect tisular. Sinteza acestei proteine GH-like încă din perioada embrionară determină o toleranță imună față de GH, adică împiedică recunoașterea GH ca proteină non-self de către sistemul
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
de către sistemul imunitar. în acest mod, pacienții cu GHD-IB pot beneficia de tratament cu GH recombinant fără a dezvolta autoanticorpi anti-GH, adică fără a dezvolta rezistență la tratament . în multe familii din categoria GHD-IB nu se observă mutații la nivelul genei pentru GH, mutațiile putând fi localizate în amonte, la nivelul regiunii-promotor a genei pentru GH. în până la 10% dintre cazurile catalogate ca fiind GHD-IB s-a demonstrat existența unor mutații la nivelul fragmentului transmembranar și intracelular ale GHRHR, care mai
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
cu GH recombinant fără a dezvolta autoanticorpi anti-GH, adică fără a dezvolta rezistență la tratament . în multe familii din categoria GHD-IB nu se observă mutații la nivelul genei pentru GH, mutațiile putând fi localizate în amonte, la nivelul regiunii-promotor a genei pentru GH. în până la 10% dintre cazurile catalogate ca fiind GHD-IB s-a demonstrat existența unor mutații la nivelul fragmentului transmembranar și intracelular ale GHRHR, care mai prezervă o activitate de stimulare a secreției de GH, însă mult diminuată . c
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
transmembranar și intracelular ale GHRHR, care mai prezervă o activitate de stimulare a secreției de GH, însă mult diminuată . c) GHD izolat de tip II GHD-II e o formă autozomal dominantă de GHD, unde au fost descrise diverse mutații ale genei pentru GH ce determină o clivare aberantă a GH. Molecula mutantă de GH poate fi co-secretată uneori cu molecula normală (wild-type). GH mutant poate inhiba acumularea intracelulară și secreția GH normal, fenomen parțial reversibil la unii pacienți, atunci când se inițiază
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
la unii pacienți, atunci când se inițiază terapia cu GH recombinant . d) GHD izolat de tip III GHD-III e o formă de GHD izolat cu transmisie legată de cromozomul X (X-linked), în care nu s-a descris nici o mutație la nivelul genei pentru GH. Acest tip de GHD e însoțit adesea de hipogamaglobulinemie și sensibilitate crescută la infecții . II. Deficit de GH asociat cu modificări de linie mediană într-un număr relativ important de cazuri, deficitul sever de GH este asociat cu
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
având o singură mutație) și o cohortă europeană de peste 80 de pacienți cu 19 mutații descrise. Pe lângă aceste cohorte, mai există rapoarte sporadice care însumează cca 100 de pacienți. în ce privește pacienții cu insensibilitate la acțiunea GH cauzate de mutațiile altor gene decât cea pentru GH, ei sunt extrem de rari, până acum fiind descriși doar șase pacienți . Afecțiuni cronice în cazul mutațiilor genei care codifică receptorul pentru GH, acestea pot fi situate în domeniul extracelular, cel transmembranar sau intracelular . Chiar dacă fragmentul extracelular
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
rapoarte sporadice care însumează cca 100 de pacienți. în ce privește pacienții cu insensibilitate la acțiunea GH cauzate de mutațiile altor gene decât cea pentru GH, ei sunt extrem de rari, până acum fiind descriși doar șase pacienți . Afecțiuni cronice în cazul mutațiilor genei care codifică receptorul pentru GH, acestea pot fi situate în domeniul extracelular, cel transmembranar sau intracelular . Chiar dacă fragmentul extracelular reprezintă doar 40% din totalul receptorului, dintre cele peste 60 de mutații descrise până în prezent aproape 90% sunt localizate la acest
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
și a GHBP. Dozarea GHBP nu are aplicabilitate practică importantă în ce privește tratamentul, dar este informativă cu privire la prognosticul afecțiunii, întrucât deficitul statural este mai puțin important în cazurile cu GHBP normal sau crescut . Insensibilitatea la acțiunea GH prin mutații ale altor gene decât gena care codifică receptorul pentru GH include pacienți cu mutații ale genei pentru IGF-I există doar doi pacienți descriși până acum. Cei doi pacienți aveau talie foarte mică încă de la naștere. în plus, pacienții sufereau de surditate și
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
este informativă cu privire la prognosticul afecțiunii, întrucât deficitul statural este mai puțin important în cazurile cu GHBP normal sau crescut . Insensibilitatea la acțiunea GH prin mutații ale altor gene decât gena care codifică receptorul pentru GH include pacienți cu mutații ale genei pentru IGF-I există doar doi pacienți descriși până acum. Cei doi pacienți aveau talie foarte mică încă de la naștere. în plus, pacienții sufereau de surditate și retard mintal, dovedind diferențe între pacienții cu deficit de funcționalitate a GH și
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
mică în contextul unei dimensiuni normale a craniului, nu era prezent. Retardul mintal s-ar datora rolului intrauterin al IGF-I de stimulare a maturării sistemului nervos central . La alți doi pacienți s-a dovedit existența unei mutații inactivatoare a genei care codifică STAT 5b, un mediator esențial al efectelor intracelulare ale GH implicat în activarea transcripției genei care codifică IGF-I. Pacienții aveau și imunodeficiență, cu infecții supraadăugate, dovedind că STAT 5b este un mediator intracelular comun al activității unor
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
intrauterin al IGF-I de stimulare a maturării sistemului nervos central . La alți doi pacienți s-a dovedit existența unei mutații inactivatoare a genei care codifică STAT 5b, un mediator esențial al efectelor intracelulare ale GH implicat în activarea transcripției genei care codifică IGF-I. Pacienții aveau și imunodeficiență, cu infecții supraadăugate, dovedind că STAT 5b este un mediator intracelular comun al activității unor citokine secretate de celule ale sistemului imunitar, care influențează activitatea limfocitelor T . Așa cum am menționat în capitolele
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
GH cu un răspuns normal la testele de stimulare, dar au un nivel mai mic de IGF-I și IGFBP 3, asociat unei talii mici. Acești copii, catalogați anterior ca având o talie mică idiopatică, pot avea mutații subtile ale genei receptorului pentru GH, cauzând rezistență moderată la acțiunea GH, așa cum s-a și demonstrat în unele cazuri, sau în mutații localizate la nivelul proteinelor situate în aval de receptorul pentru GH . Pacienții cu rezistență parțială la acțiunea GH sunt mai
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
18(5), 515-521). În fine, așa cum am menționat în capitolele anterioare, nu rareori deficitul de GH din nanismul hipofizar este însoțit de un deficit pluritrop, la care se poate adăuga deficitul de TSH. Acest lucru este evident în cazul mutației genelor PROP1 sau Pit1, ori în cazul modificărilor de axă mediană, cât și în cazul formelor lezionale de nanism hipofizar, tumorale, infiltrative, infecțioase sau de altă natură . Mai mult, inițierea terapiei de substituție cu hormon de creștere recombinant poate fenotipiza un
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
ereditară (genetică) de rahitism apare o creștere izolată a excreției renotubulare de fosfor. Gena mutantă implicată e cunoscută sub numele PHEX (phosphate regulating with homologies to endopeptidases on the X-chromosome). Denumirea vine de la existența unei omologii între această genă și genele care codifică endopeptidaze. Este posibil ca PHEX să codifice o endopeptidază care să activeze în exces fibroblast growth factor 23 (FGF-23). FGF-23 este un factor proteic ce are capacitatea de a scădea reabsorbția renală de fosfat și de a crește
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
retestarea după 18 ani a multor pacienți diagnosticați anterior cu deficit parțial de GH este o dovadă suplimentară a suprapunerii dintre deficitul parțial de GH și statura mică idiopatică . Recent s-a demonstrat existența mai multor haplotipuri ale regiunii-promotor a genei pentru GH. Aceste haplotipuri conferă o funcționalitate diferită a genei unele o fac mai sensibilă, iar altele mai rezistentă la stimuli decât haplotipul care caracterizează majoritatea populației. Indivizii care vor avea un haplotip sensibilizant vor răspunde exploziv la teste de
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
deficit parțial de GH este o dovadă suplimentară a suprapunerii dintre deficitul parțial de GH și statura mică idiopatică . Recent s-a demonstrat existența mai multor haplotipuri ale regiunii-promotor a genei pentru GH. Aceste haplotipuri conferă o funcționalitate diferită a genei unele o fac mai sensibilă, iar altele mai rezistentă la stimuli decât haplotipul care caracterizează majoritatea populației. Indivizii care vor avea un haplotip sensibilizant vor răspunde exploziv la teste de stimulare ale GH, chiar dacă în mod real ar putea exista
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
dar răspunsul la stimularea cu GHRP e aplatizat, deoarece GHRH endogen nu mai poate ajunge la hipofiză. Testele combinative de acest gen ar putea da, așadar, informații cu privire la tipul de leziune. Așa cum am menționat mai sus , probabil în funcție de haplotipul promotorului genei pentru GH, există pacienți care pot răspunde normal la teste de stimulare, dar care să aibă o secreție integrată de GH scăzută în 24 ore. Acești pacienți sunt diagnosticați cu așa-zisa disfuncție neurosecretorie și beneficiază și ei de tratament
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]