5,517 matches
-
acestui tip. Cooperarea între limfocitele imunocompetente nu reclamă compatibilitatea MHC în cazul vaccinurilor cu particule VLP. Acest mod structurat spațial de prezentare a antigenului este avantajos pentru ințierea răspunsului celular când există o expunere cronică la antigen (ca în cazul antigenelor tumorale) care ar putea induce toleranță sau epuizarea limfocitelor T helper. Imunogenitatea VLP chiar în lipsa adjuvantului este promițătoare pentru vaccinurile terapeutice care ar necesita rapeluri numeroase și precauții în privința inducției unor reacții adverse datorate inflamației sau autoimunității (Stanley M., 2003
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
memoria imunologică ajută subiecții vindecați să controleze eficient reinfecțiile cu același tip HPV. Memoria este menținută de limfocite sensibilizate, CD4 sau CD8, cu semiviață lungă. Aceste limfocite de memorie au capacitatea de-a se mobiliza rapid la contactul cu același antigen pentru care reclamă nivele reduse de semnale și factori costimulatori. O parte din limfocitele de memorie sunt rezidente în mucoasă fiind capabile să răspundă prompt, altele se află în organele limfoide loco-regionale unde pot să se diferențieze clonal. În raport cu funcțiile
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
celule răspund la primele semne de infecție când încărcarea virală este foarte mică. Ele nu proliferează clonal dar pot sintetiza citokine și limita diseminarea infecției. A doua fază este mediată de macrofage și limfocitele T helper care procesează și prezintă antigenele virale limfocitelor citotoxice și limfocitelor de memorie. A treia fază este atributul celulelor de memorie mobilizate din ganglionii locoregionali. Aceste celule prolifereză clonal în organele limfoide în urma contactului cu antigenele virale. Clasic, memoria imunologică era asociată numai răspunsului imun adaptativ
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de macrofage și limfocitele T helper care procesează și prezintă antigenele virale limfocitelor citotoxice și limfocitelor de memorie. A treia fază este atributul celulelor de memorie mobilizate din ganglionii locoregionali. Aceste celule prolifereză clonal în organele limfoide în urma contactului cu antigenele virale. Clasic, memoria imunologică era asociată numai răspunsului imun adaptativ. Recent, a fost semnalată participarea răspunsului înnăscut la memorie, prin celulele NK. Celulele NK au o serie de proprietăți comune cu limfocitele citotoxice iar acest aspect lărgește asemănarea. Într-un
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
diferitelor tipuri de HPV este legată de abilitatea lor de a eluda reacția imună. Semnalele esențiale necesare pentru inițierea unui răspuns imun în epiteliul scuamos sunt precare (Kupper T.S., și colab., 2004). Natura non-litică a infecției HPV limitează producerea de antigene care sunt procesate și prezentate sistemului imun adaptativ. Antigenele capsidare sunt sintetizate abundent, spre deosebire de proteinele interne, timpurii, exprimate la niveluri scăzute, în principal, în nucleul celulelor infectate. Acest fapt, împreună cu pierderea semnalelor pro-inflamatorii, împiedică activarea răspunsului imun. Mai mult, producerea
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de a eluda reacția imună. Semnalele esențiale necesare pentru inițierea unui răspuns imun în epiteliul scuamos sunt precare (Kupper T.S., și colab., 2004). Natura non-litică a infecției HPV limitează producerea de antigene care sunt procesate și prezentate sistemului imun adaptativ. Antigenele capsidare sunt sintetizate abundent, spre deosebire de proteinele interne, timpurii, exprimate la niveluri scăzute, în principal, în nucleul celulelor infectate. Acest fapt, împreună cu pierderea semnalelor pro-inflamatorii, împiedică activarea răspunsului imun. Mai mult, producerea proteinelor capsidare înalt imunogene este limitată la celulele superficiale
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
infecției la cote scăzute (Kanodia S. et al., 2007). O altă explicație este alterarea adeziunii între celulele Langerhans și celulele epiteliale datorată pierderii expresiei E-chaderinei (mediată de E6), ceea ce explică reducerea densității celulelor Langerhans la situl de infecție, limitând prezentarea antigenelor virale. Infecția persistentă cu HPV 16 depinde, pe de o parte, de nivelul crescut al încărcării virale ca rezultat al replicării virale, pe de altă parte de eludarea răspunsului imun. Încărcarea virală a fost considerată ca marker al infecției persistente
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
imun umoral după vaccinare este de mai multe ori superior celui ce succede infecției naturale dar este limitat strict la specificitatea genotipurilor incluse în vaccin și la epitopii L1. VLP au capacitatea de-a intra în citosolul celulelor prezentatoare de antigen și mobilizează specific efectorii imuni humorali (limfocitele B) și celulari (limfocitele helper și citotoxice). În plus, ele activează celulele foliculare dendritice stimulând răspunsul imun nespecific. Investigațiile interacției VLP cu subseturile de celule dendritice au arătat că celulele Langerhans nu se
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
plus, ele activează celulele foliculare dendritice stimulând răspunsul imun nespecific. Investigațiile interacției VLP cu subseturile de celule dendritice au arătat că celulele Langerhans nu se activează când sunt incubate cu VLP și nu inițiază răspunsurile immune specifice de epitop împotriva antigenelor derivate din L1 (Fausch S.C., și colab., 2002), dar celulele dendritice mieloide sunt activate de către VLP și stimulează celulele T specifice (Lenz P. și colab., 2003). Diferite cascade de semnalizare intracelulară sunt inițiate în celulele dendritice și celulele Langerhans după
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
unei singure proteine structurale care se pot autoasambla. VLP sunt lipsite de ADN fiind neinfecțioase deși rețin imunogenitatea virusului replicat natural. Capacitatea de a genera un răspuns imun puternic în absența infecției reprezintă un avantaj major pentru vaccin. Dimpotrivă, lipsa antigenelor interne ale virusului din VLP afectează spectrul imunității post-vaccinale și reprezintă una din explicațiile insuccesului administrării vaccinului în scop terapeutic, în leziunile precanceroase. Au fost făcute încercări de-a insera proteinele nonstructurale în VLP cu scopul de-a promova proprietățile
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
un răspuns imun semnificativ (ca titru individual de anticorpi, proporție de primitori cu seroconversie și persistență a anticorpilor) numai după scheme complete de imunizare care presupun administrarea a trei doze corect distanțate. Imunitatea consecutivă vaccinurilor HPV este limitată numai la antigenele incluse în vaccin. Principalul scop al vaccinării HPV este reducerea incidenței carcinomului de col uterin invaziv și a leziunilor precanceroase. Scopul secundar al vaccinurilor este reducerea celorlalte cancere etiologic asociate infecției persistente HPV 16/18: adenocarcinomul invaziv de col uterin
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
E6 și E7) s-a concretizat în producerea unor VLP himeră care conțineau proteinele L1, L2 și E7 fuzionate. Mai mult, platforma VLP HPV a fost testată și pentru producerea unor imunogeni destinați tratamentului unor boli autoimune prin încorporarea unor antigene self (Lowry D.R., Howley P.M., 2001). O altă direcție studiată a fost imunizarea anti-SIDA prin includerea în VLP HPV a peptidelor care mimează unul din coreceptorii HIV (CCR5). Trialurile clinice care au confirmat siguranța, inocuitatea și imunogenitatea vaccinului HPV la
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
ale formulelor de vaccin, fiind definiți ca produși non-toxici care cresc sau modulează răspunsul imun specific. Este foarte importantă structura adjuvantului și abilitatea de a lega și stabiliza particulele din vaccin. Adjuvanții permit o expunere mai bună și îndelungată a antigenului celulelor prezentatoare de antigen (APC). Doza inoculată în studiile clinice premergătoare licențierii vaccinului Gardasil™ a variat între 20/40/40/20 μg pentru cele patru antigene (HPV 6/11/16/18) și 80/80/40/80 μg stabilindu-se prima
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
fiind definiți ca produși non-toxici care cresc sau modulează răspunsul imun specific. Este foarte importantă structura adjuvantului și abilitatea de a lega și stabiliza particulele din vaccin. Adjuvanții permit o expunere mai bună și îndelungată a antigenului celulelor prezentatoare de antigen (APC). Doza inoculată în studiile clinice premergătoare licențierii vaccinului Gardasil™ a variat între 20/40/40/20 μg pentru cele patru antigene (HPV 6/11/16/18) și 80/80/40/80 μg stabilindu-se prima formulă ca doză optim
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
și stabiliza particulele din vaccin. Adjuvanții permit o expunere mai bună și îndelungată a antigenului celulelor prezentatoare de antigen (APC). Doza inoculată în studiile clinice premergătoare licențierii vaccinului Gardasil™ a variat între 20/40/40/20 μg pentru cele patru antigene (HPV 6/11/16/18) și 80/80/40/80 μg stabilindu-se prima formulă ca doză optim echilibrată. Studiile au fost concepute multicentric, dublu orb cu placebo, și, de asemenea, în doze escalate. Criteriul final de apreciere a efectului
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
heterologă; - să fie ieftine, stabile în timp și administrabile noninjectabil; - să aibe și aplicații terapeutice. Progresele în biologia moleculară și imunologie promit optimizarea performanțelor de siguranță și imunogenitate ale vaccinurilor. Între noile procedee de obținere menționăm: vaccinurile subunitare (peptide virale), antigene vectorizate de microorganisme modificate genetic, antigene produse de plante transgenice sau vaccinuri ADN. Fiecare procedeu trebuie însoțit de dezvoltarea unor kituri adecvate de diagnostic pentru evaluarea eficienței vaccinării (Dormitzer PR și colab., 2008). Alternative în studiu pentru vaccinuri HPV de
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
timp și administrabile noninjectabil; - să aibe și aplicații terapeutice. Progresele în biologia moleculară și imunologie promit optimizarea performanțelor de siguranță și imunogenitate ale vaccinurilor. Între noile procedee de obținere menționăm: vaccinurile subunitare (peptide virale), antigene vectorizate de microorganisme modificate genetic, antigene produse de plante transgenice sau vaccinuri ADN. Fiecare procedeu trebuie însoțit de dezvoltarea unor kituri adecvate de diagnostic pentru evaluarea eficienței vaccinării (Dormitzer PR și colab., 2008). Alternative în studiu pentru vaccinuri HPV de nouă generație sunt (Schiller J. și
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
eficienței vaccinării (Dormitzer PR și colab., 2008). Alternative în studiu pentru vaccinuri HPV de nouă generație sunt (Schiller J. și colab., 2006): - Capsomere purificate L1, - Proteine L2 sau petide sintetice mimând epitopii L1, L2, - VLP produse în plante, - Vaccinuri conținând antigene prezentate de bacterii sau virusuri recombinate, - Vaccinuri ADN. Posibilitatea îndeplinirii acestor deziderate poate fi evaluată din recapitularea imunobiologiei infecției HPV naturale. Populația de anticorpi rezultată în urma infecției HPV naturale este policlonală și heterogenă, recunoscând o diversitate de epitopi prezenți la
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Mecanismul acțiunii lor este datorat furnizării de semnale suplimentare, costimulatorii, limfocitelor imunocompetente. Foarte sumar, răspunsul imun consecutiv infecției HPV naturale depinde de sinergia a trei semnale (Fausch S.C. și colab., 2003): - activarea limfocitelor T helper care sunt stimulate de recunoașterea antigenelor virale de către TCR (receptorii celulelor T) - primul semnal; - activarea celulelor prezentatoare de antigen (macrofage dendritice, celulele Langerhans) stimulate de recunoașterea structurilor nonself prin TLR (Toll-like receptors) - al doilea semnal; - sinteza de citokine proinflamatorii - al treilea semnal (De Rosa S.C. și
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
sumar, răspunsul imun consecutiv infecției HPV naturale depinde de sinergia a trei semnale (Fausch S.C. și colab., 2003): - activarea limfocitelor T helper care sunt stimulate de recunoașterea antigenelor virale de către TCR (receptorii celulelor T) - primul semnal; - activarea celulelor prezentatoare de antigen (macrofage dendritice, celulele Langerhans) stimulate de recunoașterea structurilor nonself prin TLR (Toll-like receptors) - al doilea semnal; - sinteza de citokine proinflamatorii - al treilea semnal (De Rosa S.C. și colab., 2004). În vaccinare, spre deosebire de infecția naturală, semnalele 2 și 3 sunt furnizate
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
limitat de imunogeni face ca vaccinurile în uz să acopere numai 70% din cancerele HPV induse (fig. 24). Corecția acestui aspect s-ar putea realiza prin includerea altor genotipuri între imunogenii din vaccin. Interferența imună limitează însă numărul la 4-8 antigene diferite administrate simultan (Da Silva D.M. și colab., 2001). Adiția unor noi imunogeni în vaccinurile polivalente HPV implică, de asemenea, sporirea prețului și creșterea riscului unor reacții adverse. Frecvența reacțiilor adverse este proporțională cu cantitatea de proteină prezentă în vaccin
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
unor noi imunogeni în vaccinurile polivalente HPV implică, de asemenea, sporirea prețului și creșterea riscului unor reacții adverse. Frecvența reacțiilor adverse este proporțională cu cantitatea de proteină prezentă în vaccin. VACCINURI TERAPEUTICE Realizarea unor VLP himeră, care să conțină atât antigenele proteinei capsidare cât și ale oncoproteinelor E6 și E7 reprezintă strategia cea mai avansată pentru obținerea unor vaccinuri terapeutice (van der Burg S.H. și colab., 2007). Vaccinurile HPV au fost dezvoltate după obținerea expresiei proteinei capsidare L1 în celule eukariote
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
au funcționat chiar la paciente imunizate natural și, mai mult, 56% dintre ele au eradicat prezența ADN HPV 16 (Kaufmann A.M. și colab., 2007). Pentru aprecierea performanțelor terapeutice rezumăm în tabelul 19 rezultatele a două studii care au utilizat drept antigen oncoproteinele E6 și E7. Un alt vaccin terapeutic, specific tipului HPV16, TG 4001 (MVA-HPV-IL2), este bazat pe un vector vaccinia (MVA) înalt atenuat, non-propagativ, care a fost inginerizat pentru a produce antigene HPV16 și un endoadjuvant. Ca imunoterapie a femeilor
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
rezultatele a două studii care au utilizat drept antigen oncoproteinele E6 și E7. Un alt vaccin terapeutic, specific tipului HPV16, TG 4001 (MVA-HPV-IL2), este bazat pe un vector vaccinia (MVA) înalt atenuat, non-propagativ, care a fost inginerizat pentru a produce antigene HPV16 și un endoadjuvant. Ca imunoterapie a femeilor diagnosticate cu boli associate infecției HPV, TG 4001 are ca țintă alertarea sistemul imun împotriva celulelor infectate cu HPV16 care au început transformare precanceroasă (celule care prezintă antigene E6 și E7 HPV16
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
inginerizat pentru a produce antigene HPV16 și un endoadjuvant. Ca imunoterapie a femeilor diagnosticate cu boli associate infecției HPV, TG 4001 are ca țintă alertarea sistemul imun împotriva celulelor infectate cu HPV16 care au început transformare precanceroasă (celule care prezintă antigene E6 și E7 HPV16). Vaccinul TG 4001 stimulează și activitatea de eliminare a sistemului imun sintetizând un adjuvant (interleukina 2). În trialurile clinice de fază II, TG 4001 și-a demonstrat eficacitatea la femeile cu CIN 2/3. Rezultatele trialului
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]