3,158 matches
-
mecanism de tipul celui „al dublei lovituri” preconizat de modelul Knudson. Pacienții cu HNPCC sunt heterozigoți constitutiv (moștenesc o alelă mutantă a genei de la părinți) pentru o mutație de tip „pierdere a funcției”. Celulele lor normale (altele decât cele ale colonului) au încă funcțional sistemul de reparare a erorilor de împerechere și ca urmare, nu exprimă fenotipul MIN+. Celulele în care și cea de a doua copie a acestei gene suferă mutație sau este pierdută, vor evolua pe calea transformării maligne
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
exprimă fenotipul MIN+. Celulele în care și cea de a doua copie a acestei gene suferă mutație sau este pierdută, vor evolua pe calea transformării maligne. Tabelul 20.2 prezintă datele referitoare la determinismul genetic în polipoza și carcinomul de colon. Genele mutatoare în neoplaziile de colon și echivalența lor cu genele mutatoare de la Escherichia coli sunt prezentate în tabelul 20.3. În cazul neoplaziei colorectale se poate constata dezvoltarea carcinomului malign din creșteri epiteliale benigne (adenoame). La rândul lor, adenoamele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și cea de a doua copie a acestei gene suferă mutație sau este pierdută, vor evolua pe calea transformării maligne. Tabelul 20.2 prezintă datele referitoare la determinismul genetic în polipoza și carcinomul de colon. Genele mutatoare în neoplaziile de colon și echivalența lor cu genele mutatoare de la Escherichia coli sunt prezentate în tabelul 20.3. În cazul neoplaziei colorectale se poate constata dezvoltarea carcinomului malign din creșteri epiteliale benigne (adenoame). La rândul lor, adenoamele pot fi clasificate în forme timpurii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
1 cm) sau târzii (peste 1 cm) și cu focare de evoluție carcinomatoasă. Fearon și Vogelstein (1990) au identificat următoarele stadii în evoluția APC: - pierderea constitutivă a unei copii a genei APC din 5q21 este suficientă pentru a induce tapisarea colonului cu polipi adenomatoși, ceea ce sugerează că pierderea sau mutația genei APC poate fi un eveniment timpuriu în dezvoltarea neoplaziilor sporadice; - aproximativ 50% dintre adenoamele intermediare și târzii și numai 10% dintre cele timpurii prezintă mutații în oncogena K-ras (înrudită cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
regiunea deletată, reușind să identifice segmente codificatoare exonice, utilizate pentru a izola o clonă cADN a genei dcc. Gena dcc, localizată în cromozomul uman 18, este o genă supresoare a creșterii tumorale. Ea este transcrisă în celulele epiteliale normale ale colonului, precum și în alte tipuri de celule, dar expresia sa este redusă sau absentă în carcinoamele colorectale. În aceste neoplazii, gena dcc devine ținta unor deleții homozigote sau a mutațiilor punctiforme somatice. In aceleași neoplazii este frecvent deletată regiunea cromozomală 5q21
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
absentă în carcinoamele colorectale. În aceste neoplazii, gena dcc devine ținta unor deleții homozigote sau a mutațiilor punctiforme somatice. In aceleași neoplazii este frecvent deletată regiunea cromozomală 5q21, situsul unei gene responsabilă pentru o formă rară a neoplaziei ereditare de colon (polipoza adenomatoasă familială) care apare cu o frecvență de 1:10000 și în care, la nivelul colonului, se dezvoltă sute și chiar mii de polipi în primii 20 de ani de viață. Netratați chirurgical, unii dintre polipi evoluează în carcinoame
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
punctiforme somatice. In aceleași neoplazii este frecvent deletată regiunea cromozomală 5q21, situsul unei gene responsabilă pentru o formă rară a neoplaziei ereditare de colon (polipoza adenomatoasă familială) care apare cu o frecvență de 1:10000 și în care, la nivelul colonului, se dezvoltă sute și chiar mii de polipi în primii 20 de ani de viață. Netratați chirurgical, unii dintre polipi evoluează în carcinoame de colon. Ca și retinoblastomul, polipoza adenomatoasă familială se moștenește mendelian dominant și studiile de analiză genetică
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
adenomatoasă familială) care apare cu o frecvență de 1:10000 și în care, la nivelul colonului, se dezvoltă sute și chiar mii de polipi în primii 20 de ani de viață. Netratați chirurgical, unii dintre polipi evoluează în carcinoame de colon. Ca și retinoblastomul, polipoza adenomatoasă familială se moștenește mendelian dominant și studiile de analiză genetică de linkage au cartat gena responsabilă în 5q21. Această genă a fost simbolizată apc (Adenomatous Polyposis Coli) și a fost izolată în anul 1991. În
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
subapicale ale anumitor celule, în special cele epiteliale. Această proteină are roluri multiple: în procesul de transducere a semnalului, în aderența intercelulară, în stabilizarea citoscheletului și în reglarea ciclului celular, precum și în apoptoză. Pe baza implicării sale în carcinoamele de colon, ereditare sau sporadice, se admite că gena apc are funcție supresoare a creșterii tumorale, dar activitatea ei biologică nu a fost demonstrată în experiențe de transfer genic. În regiunea 5q21 a fost identificată gena mcc (acronim derivat de la mutated in
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
derivat de la mutated in colorectal carcinomas = care suferă mutație în carcinoame colorectale). Aceasta este cea de a doua genă supresoare de tumori din regiunea respectivă, dar nu este afectată la pacienții cu polipoză adenomatoasă familială. Aproximativ 1% dintre neoplaziile de colon derivă din polipoza adenomatoasă familială. Forma comună a carcinomului colorectal este reprezentată de carcinomul colorectal ereditar nepolipozic (HNPCC). Gena responsabilă a fost cartată în 2p, fiind izolată și caracterizată ca o clonă supresoare a creșterii tumorale. Carcinoamele de colon de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de colon derivă din polipoza adenomatoasă familială. Forma comună a carcinomului colorectal este reprezentată de carcinomul colorectal ereditar nepolipozic (HNPCC). Gena responsabilă a fost cartată în 2p, fiind izolată și caracterizată ca o clonă supresoare a creșterii tumorale. Carcinoamele de colon de tip HNPCC, ca și unele tumori sporadice, se caracterizează prin instabilitate genetică, în particular prin destabilizarea secvențelor repetitive din ADN, ceea ce sugerează un defect de împerechere, adică formarea unor perechi eronate în procesul de reparare a ADN. Studiile moleculare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
doua genă cu funcție asemănătoare, desemnată mlh1 este cartată în cromozomul 3. Cele două gene suferă mutații care conduc indirect la dezvoltare tumorală, de fapt consecința unei înalte frecvențe a mutațiilor, generate de o reparare defectuoasă a ADN. Neoplazia de colon este un exemplu ilustrativ de cooperare multigenică, în declanșarea stării de transformare malignă. În acest proces este incriminată oncogena ras. Gena apc, localizată în brațul lung al cromozomului 5, condiționează în urma mutației sinteza unor proteine incomplete care se evidențiază în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
exemplu ilustrativ de cooperare multigenică, în declanșarea stării de transformare malignă. În acest proces este incriminată oncogena ras. Gena apc, localizată în brațul lung al cromozomului 5, condiționează în urma mutației sinteza unor proteine incomplete care se evidențiază în neoplazia de colon. Dar instalarea condiției de transformare malignă a colonului nu poate fi asigurată doar de mutația genei apc. Neoplazia de colon este declanșată numai dacă concomitent cu mutația acestei gene, se produce o mutație în protooncogena ras, care devine oncogenă activă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de transformare malignă. În acest proces este incriminată oncogena ras. Gena apc, localizată în brațul lung al cromozomului 5, condiționează în urma mutației sinteza unor proteine incomplete care se evidențiază în neoplazia de colon. Dar instalarea condiției de transformare malignă a colonului nu poate fi asigurată doar de mutația genei apc. Neoplazia de colon este declanșată numai dacă concomitent cu mutația acestei gene, se produce o mutație în protooncogena ras, care devine oncogenă activă ras. Mai mult încă, alături de efectul mutațional sinergic
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
localizată în brațul lung al cromozomului 5, condiționează în urma mutației sinteza unor proteine incomplete care se evidențiază în neoplazia de colon. Dar instalarea condiției de transformare malignă a colonului nu poate fi asigurată doar de mutația genei apc. Neoplazia de colon este declanșată numai dacă concomitent cu mutația acestei gene, se produce o mutație în protooncogena ras, care devine oncogenă activă ras. Mai mult încă, alături de efectul mutațional sinergic al celor două gene apc și ras, pentru transformarea malignă ireversibilă a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
numai dacă concomitent cu mutația acestei gene, se produce o mutație în protooncogena ras, care devine oncogenă activă ras. Mai mult încă, alături de efectul mutațional sinergic al celor două gene apc și ras, pentru transformarea malignă ireversibilă a celulei de colon este necesară inactivarea prin mutație a două gene supresoare de tumori: gena p53 și gena dcc. Prin mutația combinată a celor patru gene, unii dintre polipii care tapetează colonul se malignizează, declanșându-se astfel neoplazia de colon. Probabilitatea ca astfel
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
gene apc și ras, pentru transformarea malignă ireversibilă a celulei de colon este necesară inactivarea prin mutație a două gene supresoare de tumori: gena p53 și gena dcc. Prin mutația combinată a celor patru gene, unii dintre polipii care tapetează colonul se malignizează, declanșându-se astfel neoplazia de colon. Probabilitatea ca astfel de evenimente mutaționale multiple să se realizeze sincron este extrem de mică. Mai curând, evenimentele mutaționale se desfășoară succesiv, în timp, ceea ce explică creșterea incidenței neoplaziei de colon odată cu înaintarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a celulei de colon este necesară inactivarea prin mutație a două gene supresoare de tumori: gena p53 și gena dcc. Prin mutația combinată a celor patru gene, unii dintre polipii care tapetează colonul se malignizează, declanșându-se astfel neoplazia de colon. Probabilitatea ca astfel de evenimente mutaționale multiple să se realizeze sincron este extrem de mică. Mai curând, evenimentele mutaționale se desfășoară succesiv, în timp, ceea ce explică creșterea incidenței neoplaziei de colon odată cu înaintarea în vârstă. Probabil, astfel se explică și apariția
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
care tapetează colonul se malignizează, declanșându-se astfel neoplazia de colon. Probabilitatea ca astfel de evenimente mutaționale multiple să se realizeze sincron este extrem de mică. Mai curând, evenimentele mutaționale se desfășoară succesiv, în timp, ceea ce explică creșterea incidenței neoplaziei de colon odată cu înaintarea în vârstă. Probabil, astfel se explică și apariția unor neoplazii numai la unele persoane care suferă diferite traumatisme (lovituri, fracturi). La persoanele la care traumatismul este urmat de neoplazie, probabil că șocul traumatic a fost precedat de mutația
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a acestei regiuni de ADN uman, fiind desemnată nf1. Gena a fost ulterior identificată ca situs al mutațiilor în linia germinală la bolnavii cu neurofibromatoză și este o genă supresoare a creșterii tumorale. În unele tumori sporadice de carcinom de colon și astrocitom s-au descris mutații somatice ale genei nf1. Neurofibromatoza tip 2 are o incidență de 1 la 40 000 și este cauzată de inactivarea unei alte gene supresoare a creșterii tumorale, desemnată nf2, localizată 22q12. Gena vhl a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
variabilă, în diferite populații umane, în funcție de interferența genomului uman cu factori carcinogeni de mediu, incluzând condițiile microsociale și stilul de viață. La om se cunosc peste 50 de tipuri de neoplazii ereditare, moștenite dominant printre care: retinoblastomul, neoplazia familială de colon, cu cele două variante (polipoza adenomatoasă familială și neoplazia ereditară nonpolipozică), neoplazia ereditară de sân și ovar, sindromul Li-Fraumeni. Prototipul acestora este retinoblastomul. Mutația ereditară, transmisă pe linia germinală, nu este însă suficientă pentru instalarea condiției oncogenice. Ea conferă numai
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tumori, de la unul și același pacient, cu markeri distribuiți în întreg genomul uman, se poate descoperi localizarea genelor supresoare de tumori. Unele dintre evenimentele LOH sunt specifice anumitor tumori, așa cum este LOH la 5q21, lângă gena APC din neoplazia de colon, pe când altele sunt comune mai multor tipuri diferite de tumori, așa cum este cazul LOH din 17p, lângă gena tp53. Evident, dacă ADN din celule normale (din sânge, de exemplu) este homozigot pentru un marker particular, markerul respectiv nu oferă informație
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
unul dintre cele mai frecvente sindroame ereditare asociate cu tumori maligne (colorectale, endometrale, ovariene, gastrice, pancreatice, laringiene, ale căilor urinare), manifestate până la vârsta de 50 de ani. Gena susceptibilității cu localizare 2p a fost desemnată fcc - acronim derivat de la „Familial Colon Cancer”- iar mai recent aceasta a fost desemnată hnpcc acronim derivat de la „Hereditary Non Polyposis Colon Cancer”, întâlnit în sindromul Lynch I. Descoperirea faptului că gena hnpcc este similară structural-funcțional cu gena mut-S de la bacterii, implicată în recunoașterea erorilor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
laringiene, ale căilor urinare), manifestate până la vârsta de 50 de ani. Gena susceptibilității cu localizare 2p a fost desemnată fcc - acronim derivat de la „Familial Colon Cancer”- iar mai recent aceasta a fost desemnată hnpcc acronim derivat de la „Hereditary Non Polyposis Colon Cancer”, întâlnit în sindromul Lynch I. Descoperirea faptului că gena hnpcc este similară structural-funcțional cu gena mut-S de la bacterii, implicată în recunoașterea erorilor din ADN, a fost cea mai surprinzătoare din întreaga biologie moleculară a neoplaziilor (Ștefănescu și Călin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
antioncogenelor sunt implicate în etiopatogeneza neoplaziilor, s-a demonstrat că și mutația genelor de stabilitate genomică poate fi un factor concurențial al instalării condiției de transformare malignă. În condiție de instabilitate genomică, asociată la aproape 15% dintre tumorile maligne de colon, sporadice și ereditare, nenumărate situsuri microsatelitice ale genomului uman sunt afectate de mutații. Mutațiile apărute la nivelul microsateliților se întâlnesc în tumorile cu fenotip RER+, adică fenotip mutator, cu erori în replicare. Genele h msh2 (2p 16), hmlh (3p 21-23
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]