1,678 matches
-
până la identitate) dintre complicațiile vasculare angiopatice diabetice și cele aterosclerotice. Disfuncția endotelială joacă un rol important în procesul aterosclerotic. Afectarea vasodilatației dependente de endoteliu în arterele coronare conduce la vasoconstricție paradoxală, cu reducerea perfuziei miocardice și accentuarea ischemiei. Aceeași disfuncție endotelială interferă cu remodelarea fiziologică a arhitecturii vasului, prin aceasta contribuind (alături de tromboza sau ruptura plăcii de aterom) la instalarea unor sindroame coronariene acute (95). Recent, McAlister și col. (62) au constatat o corelație între greutatea mică la naștere (asociată târziu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
sindroame coronariene acute (95). Recent, McAlister și col. (62) au constatat o corelație între greutatea mică la naștere (asociată târziu în cursul vieții cu frecvență crescută a sindromului de insulinorezistență) și factorul vonWilebrand. Valorile crescute ale acestui marker al disfuncției endoteliale la persoanele adulte tinere care au avut la naștere o greutate mai mică sugerează prezența disfuncției endoteliale foarte precoce în cursul vieții. Interesant, ceilalți factori de risc vascular (lipide, fibrinogen, hiperglicemie, insulinemie și HTA) nu au fost semnificativ diferite între
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
naștere (asociată târziu în cursul vieții cu frecvență crescută a sindromului de insulinorezistență) și factorul vonWilebrand. Valorile crescute ale acestui marker al disfuncției endoteliale la persoanele adulte tinere care au avut la naștere o greutate mai mică sugerează prezența disfuncției endoteliale foarte precoce în cursul vieții. Interesant, ceilalți factori de risc vascular (lipide, fibrinogen, hiperglicemie, insulinemie și HTA) nu au fost semnificativ diferite între cele două grupe (cu greutate mică vs. greutate normală la naștere). 4.2 Evaluarea funcției endoteliale 4
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
disfuncției endoteliale foarte precoce în cursul vieții. Interesant, ceilalți factori de risc vascular (lipide, fibrinogen, hiperglicemie, insulinemie și HTA) nu au fost semnificativ diferite între cele două grupe (cu greutate mică vs. greutate normală la naștere). 4.2 Evaluarea funcției endoteliale 4.2.1 Eliminarea urinară de albumină reprezintă nu doar un indicator al leziunilor renale precoce ci și al disfuncției endoteliale diseminate. Cât de mare este diseminarea leziunilor și cât de importantă este pentru funcția organului sau țesuturilor în care
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
fost semnificativ diferite între cele două grupe (cu greutate mică vs. greutate normală la naștere). 4.2 Evaluarea funcției endoteliale 4.2.1 Eliminarea urinară de albumină reprezintă nu doar un indicator al leziunilor renale precoce ci și al disfuncției endoteliale diseminate. Cât de mare este diseminarea leziunilor și cât de importantă este pentru funcția organului sau țesuturilor în care se exprimă este încă greu de spus. Datele noastre arată că, de exemplu, HTA se asociază cu eliminarea urinară crescută de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
se află în perimetrul normal. 4.2.2 Circulația coronariană poate fi apreciată prin angiografie coronariană cantitativă (examinarea modificării diametrului coronarelor ca răspuns la perfuzia intracoronariană cu substanțe vasodilatatorii endoteliu dependente - de exemplu NO - precum Acetilcolina). La pacienții cu disfuncție endotelială, vasodilatația nu se mai produce normal sau, în mod paradoxal, poate apare vasoconstricție. Funcția endotelială a vaselor coronariene mai poate fi apreciată prin tehnica Doppler intracoronarian care permite măsurarea fluxului sanguin intracoronarian ca răspuns la stimuli farmacologici sau fiziologici. Tehnicile
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
coronariană cantitativă (examinarea modificării diametrului coronarelor ca răspuns la perfuzia intracoronariană cu substanțe vasodilatatorii endoteliu dependente - de exemplu NO - precum Acetilcolina). La pacienții cu disfuncție endotelială, vasodilatația nu se mai produce normal sau, în mod paradoxal, poate apare vasoconstricție. Funcția endotelială a vaselor coronariene mai poate fi apreciată prin tehnica Doppler intracoronarian care permite măsurarea fluxului sanguin intracoronarian ca răspuns la stimuli farmacologici sau fiziologici. Tehnicile neinvazive (ecografia Doppler, tomografia în emisie de pozitroni și imagistica de rezonanță magnetică cu contrast
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
Cell Adhesion Molecule și sPECAM 1 - Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule), selectinele (E, P și L Selectinele) și integrinele beta 2 (CD11/CD18), proteina C reactivă, factorul von Wilebrandt și activatorul plasminogenului tisular. Aceste molecule fac parte din markerii disfuncției endoteliale a căror valoare diagnostică urmează a fi stabilită ulterior (36, 76, 95). Proteina C reactivă, produsă în ficat pare a fi stimulată de interleukina 6 produsă în special de țesutul adipos (27). Dintre moleculele menționate, de un interes crescând se
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
Dintre moleculele menționate, de un interes crescând se dovedește a fi Proteina C reactivă (greutate moleculară de 120 kDa, concentrație plasmatică de circa 1-2 mg/dl pentru valorile determinate prin metode înalt sensibile) care exprimă reacția inflamatorie ce însoțește disfuncția endotelială. O serie de studii ample au arătat că proteina C reactivă este un predictor independent și puternic pentru disfuncția endotelială, pentru predispoziția pentru IMA, AVC sau arteriopatie periferică (76). 4.3 Mecanismul Disfuncției Endoteliale din T2DM Mecanismele propuse privind apariția
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
plasmatică de circa 1-2 mg/dl pentru valorile determinate prin metode înalt sensibile) care exprimă reacția inflamatorie ce însoțește disfuncția endotelială. O serie de studii ample au arătat că proteina C reactivă este un predictor independent și puternic pentru disfuncția endotelială, pentru predispoziția pentru IMA, AVC sau arteriopatie periferică (76). 4.3 Mecanismul Disfuncției Endoteliale din T2DM Mecanismele propuse privind apariția disfuncției endoteliale la pacienții diabetici sunt multiple și diverse, incluzând hiperglicemia cronică, dislipidemia, stresul oxidativ crescut etc. Vom încerca descrierea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
exprimă reacția inflamatorie ce însoțește disfuncția endotelială. O serie de studii ample au arătat că proteina C reactivă este un predictor independent și puternic pentru disfuncția endotelială, pentru predispoziția pentru IMA, AVC sau arteriopatie periferică (76). 4.3 Mecanismul Disfuncției Endoteliale din T2DM Mecanismele propuse privind apariția disfuncției endoteliale la pacienții diabetici sunt multiple și diverse, incluzând hiperglicemia cronică, dislipidemia, stresul oxidativ crescut etc. Vom încerca descrierea pe scurt a celor mai importante dintre acestea. 4.3.1 Rolul hiperglicemiei cronice
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
serie de studii ample au arătat că proteina C reactivă este un predictor independent și puternic pentru disfuncția endotelială, pentru predispoziția pentru IMA, AVC sau arteriopatie periferică (76). 4.3 Mecanismul Disfuncției Endoteliale din T2DM Mecanismele propuse privind apariția disfuncției endoteliale la pacienții diabetici sunt multiple și diverse, incluzând hiperglicemia cronică, dislipidemia, stresul oxidativ crescut etc. Vom încerca descrierea pe scurt a celor mai importante dintre acestea. 4.3.1 Rolul hiperglicemiei cronice. Hiperglicemia poate conduce la apariția disfuncției endoteliale prin
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
disfuncției endoteliale la pacienții diabetici sunt multiple și diverse, incluzând hiperglicemia cronică, dislipidemia, stresul oxidativ crescut etc. Vom încerca descrierea pe scurt a celor mai importante dintre acestea. 4.3.1 Rolul hiperglicemiei cronice. Hiperglicemia poate conduce la apariția disfuncției endoteliale prin cel puțin 3 mecanisme (în parte comune cu cele de apariție a complicațiilor cronice diabetice în general): a) creșterea sintezei de diacilglicerol (DAG) care activează Protein Kinaza C (PKC); b) creșterea activității aldozo reductazei cu acumulare de produși ai
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
de produși finali de glicozilare avansată (AGE). a) Creșterea semnalizării DAG/PKC. Hiperglicemia cronică duce la creșterea fluxului metabolic al glucozei pe calea glicolitică cu sinteză crescută de DAG (54). Creșterea cantității de DAG a fost descrisă atât în celulele endoteliale cât și în celulele musculare netede vasculare, ducând la creșterea activității PKC. Atât DAG cât și PKC sunt molecule importante de semnalizare intracelulară, participând printre altele la creșterea sintezei unor eicosanoizi, ET-1 și anion superoxid, scăderea producției de NO și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
molecule importante de semnalizare intracelulară, participând printre altele la creșterea sintezei unor eicosanoizi, ET-1 și anion superoxid, scăderea producției de NO și modularea contracției fibrelor musculare netede (19). În plus s-a arătat că inhibarea PKC duce la ameliorarea disfuncției endoteliale induse de hiperglicemie (9). b) Creșterea activității Aldozo Reductazei (AR). Aldozo Reductaza este o enzimă monomerică citosolică care catalizează reducerea NADPH dependentă a unui mare număr de compuși carbonilici, incluzând glucoza. Hiperglicemia cronică duce la creșterea fluxului de glucoză pe
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
multe dovezi privind implicarea factorului de transcripție NF-?B în patogenia procesului aterosclerotic prin modificarea expresiei unor gene cum ar fi cele pentru TNF-?, IL-1, VCAM-1 și ICAM-1 (103). Factorul de Creștere Fibroblastic (FGF) reprezintă una din cele mai importante proteine endoteliale modificate prin interacțiunea cu AGE. Ca urmare, activitatea mitogenică a celulelor endoteliale se reduce cu cel puțin 70% (34). Pe de altă parte, legarea AGE plasmatici de receptorii RAGE de pe suprafața celulelor endoteliale determină alterarea expresiei genice pentru trombomodulină, activatorul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
prin modificarea expresiei unor gene cum ar fi cele pentru TNF-?, IL-1, VCAM-1 și ICAM-1 (103). Factorul de Creștere Fibroblastic (FGF) reprezintă una din cele mai importante proteine endoteliale modificate prin interacțiunea cu AGE. Ca urmare, activitatea mitogenică a celulelor endoteliale se reduce cu cel puțin 70% (34). Pe de altă parte, legarea AGE plasmatici de receptorii RAGE de pe suprafața celulelor endoteliale determină alterarea expresiei genice pentru trombomodulină, activatorul tisular al plasminogenului (tPA), VCAM-1 etc. (81). Toate aceste modificări antrenează creșterea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
reprezintă una din cele mai importante proteine endoteliale modificate prin interacțiunea cu AGE. Ca urmare, activitatea mitogenică a celulelor endoteliale se reduce cu cel puțin 70% (34). Pe de altă parte, legarea AGE plasmatici de receptorii RAGE de pe suprafața celulelor endoteliale determină alterarea expresiei genice pentru trombomodulină, activatorul tisular al plasminogenului (tPA), VCAM-1 etc. (81). Toate aceste modificări antrenează creșterea activității procoagulante de la suprafața celulelor endoteliale precum și adeziunea celulelor inflamatorii cu pătrunderea lor în peretele vascular. În plus, RAGE endoteliali mediază
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
70% (34). Pe de altă parte, legarea AGE plasmatici de receptorii RAGE de pe suprafața celulelor endoteliale determină alterarea expresiei genice pentru trombomodulină, activatorul tisular al plasminogenului (tPA), VCAM-1 etc. (81). Toate aceste modificări antrenează creșterea activității procoagulante de la suprafața celulelor endoteliale precum și adeziunea celulelor inflamatorii cu pătrunderea lor în peretele vascular. În plus, RAGE endoteliali mediază (cel puțin în parte) hiperpermeabilitatea endotelială caracteristică diabetului, posibil prin inducția VEGF (58). În sfârșit, AGE pot induce disfuncție endotelială prin creșterea generării de anion
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
celulelor endoteliale determină alterarea expresiei genice pentru trombomodulină, activatorul tisular al plasminogenului (tPA), VCAM-1 etc. (81). Toate aceste modificări antrenează creșterea activității procoagulante de la suprafața celulelor endoteliale precum și adeziunea celulelor inflamatorii cu pătrunderea lor în peretele vascular. În plus, RAGE endoteliali mediază (cel puțin în parte) hiperpermeabilitatea endotelială caracteristică diabetului, posibil prin inducția VEGF (58). În sfârșit, AGE pot induce disfuncție endotelială prin creșterea generării de anion superoxid și scăderea biodisponibilității NO (15). Mecanismele aparent diverse descrise pe scurt mai sus
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
trombomodulină, activatorul tisular al plasminogenului (tPA), VCAM-1 etc. (81). Toate aceste modificări antrenează creșterea activității procoagulante de la suprafața celulelor endoteliale precum și adeziunea celulelor inflamatorii cu pătrunderea lor în peretele vascular. În plus, RAGE endoteliali mediază (cel puțin în parte) hiperpermeabilitatea endotelială caracteristică diabetului, posibil prin inducția VEGF (58). În sfârșit, AGE pot induce disfuncție endotelială prin creșterea generării de anion superoxid și scăderea biodisponibilității NO (15). Mecanismele aparent diverse descrise pe scurt mai sus par a avea un precursor comun, legat
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
activității procoagulante de la suprafața celulelor endoteliale precum și adeziunea celulelor inflamatorii cu pătrunderea lor în peretele vascular. În plus, RAGE endoteliali mediază (cel puțin în parte) hiperpermeabilitatea endotelială caracteristică diabetului, posibil prin inducția VEGF (58). În sfârșit, AGE pot induce disfuncție endotelială prin creșterea generării de anion superoxid și scăderea biodisponibilității NO (15). Mecanismele aparent diverse descrise pe scurt mai sus par a avea un precursor comun, legat de o modificare indusă de hiperglicemia cronică, și anume producția crescută de radicali oxizi
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
descrise pe scurt mai sus par a avea un precursor comun, legat de o modificare indusă de hiperglicemia cronică, și anume producția crescută de radicali oxizi cu acumulare de ROS (fig. 1). Astfel, blocarea acestui proces pe modele experimentale (celule endoteliale din aorta bovină) a dus la prevenirea glicozilării proteinelor intracelulare, a stimulării semnalizării mediate de PKC precum și a hiperactivității căii poliol (65). 4.3.2 Rolul insulinorezistenței/hiperinsulinismului În ultimii ani s-au acumulat multe dovezi care indică apariția disfuncției
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
din aorta bovină) a dus la prevenirea glicozilării proteinelor intracelulare, a stimulării semnalizării mediate de PKC precum și a hiperactivității căii poliol (65). 4.3.2 Rolul insulinorezistenței/hiperinsulinismului În ultimii ani s-au acumulat multe dovezi care indică apariția disfuncției endoteliale în la pacienții cu sindrom de insulinorezistență. Astfel, la pacienții nediabetici dar insulinorezistenți (incluzând subiecți obezi, gravide cu istoric de diabet gestațional, femei cu sindrom al ovarelor polichistice, rude nediabetice ale pacienților T2DM, subiecți cu toleranță alterată la glucoză etc.
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
sICAM și sVCAM este crescut (13, 14, 20). Insulina per se pare a avea importante efecte fiziologice asupra peretelui vascular/reactivității vasculare. La subiecții insulinosensibili și la un nivel insulinemic fiziologic, insulina are un efect vasodilatator, efect dependent de generarea endotelială de NO (52). Promovarea sintezei și eliberării de NO se face pe calea de semnalizare mediată de proteinele IRS-1,2 - PI-3K (55) și are un important efect antiaterogen. Dimpotrivă, la subiecții insulinorezistenți, insulina mediază eliberarea de ET-1 (101). Mai mult
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]