2,156 matches
-
bandare cromozomială), P. C. Nowell a adus contribuții esențiale în studiul funcțional al evoluției și diferențierii limfocitelor T și B. După 1957, P. C. Nowell s-a asociat cu doctorandul David (Dave) A. Hungerford, care-și făcea teza dedicată ontogenezei limfocitelor T, la profesorul Jack Schultz. Tânărul a acceptat să lucreze în domeniul cancerelor limfoide, astfel că cei doi au descoperit și publicat în 1960 prima dovadă a genezei unei limfoneoplazii datorată unei anomalii cromozomiale. P. C. Nowell și D.A. Hungeford
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Jack Schultz. Tânărul a acceptat să lucreze în domeniul cancerelor limfoide, astfel că cei doi au descoperit și publicat în 1960 prima dovadă a genezei unei limfoneoplazii datorată unei anomalii cromozomiale. P. C. Nowell și D.A. Hungeford cultivau in vitro limfocite de la câțiva bărbați bolnavi de leucemie mieloidă cronică. La un moment dat, cei doi cercetători au observat că la cariotipaj apare un mic fragment de cromozom, pe care inițial l-au considerat ca fiind rupt din cromozomul T. Extinzând studiul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ori mai frecventă în anumite provincii din sudul Chinei (Guandong și Guangxi 25-40 de cazuri pe an la 100.000 locuitori), față de Europa sau USA, unde incidența nu depășește 2-3 cazuri pe an la 100.000 locuitori. EBV imortalizează eficient limfocitele B umane. Cel puțin zece (dintre cele aproximativ 100 de gene ale EBV se află în vizibilă activitate în limfoblastele ce proliferează activ. Despre trei dintre aceste gene (LMP) s-au cumulat date suficiente pentru a le declara factori de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celule „atacate” și cu factorul de creștere elaborat de herpes virusul 2, pot evolua către carci noame in situ (d). Proteinele oncogene LMP (prototip de studiu LMP 1) sunt exclusiv membranoase. Ele sunt esențiale pentru a) imortalizarea și b) transformarea limfocitelor B umane. Topografia acestor gene latente din componența genomului virusului Epstein-Barr capabile să codifice proteine oncogene în celula parazitată (limfocit B în cazul limfomului Burkitt, epiteliu naso-faringean în cazul carcinomului din sud-estul asiatic etc.) este redată în fig. 3-53. Nu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Proteinele oncogene LMP (prototip de studiu LMP 1) sunt exclusiv membranoase. Ele sunt esențiale pentru a) imortalizarea și b) transformarea limfocitelor B umane. Topografia acestor gene latente din componența genomului virusului Epstein-Barr capabile să codifice proteine oncogene în celula parazitată (limfocit B în cazul limfomului Burkitt, epiteliu naso-faringean în cazul carcinomului din sud-estul asiatic etc.) este redată în fig. 3-53. Nu trebuie să se creadă că toate aceste oncoproteine ale virusului EpsteinBarr, deși codificate în genomul viral, sunt exprimate in corpore
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
epiteliu naso-faringean în cazul carcinomului din sud-estul asiatic etc.) este redată în fig. 3-53. Nu trebuie să se creadă că toate aceste oncoproteine ale virusului EpsteinBarr, deși codificate în genomul viral, sunt exprimate in corpore în celula parazitată. Astfel, în limfocitele B cu tipul III de latență, genomul EBV dă expresie la șase antigene nucleare (EBNA 1-6) și la trei oncoproteine membranare (LMP1, 2A și 2B). Există și interdependență a proteinelor oncogene: EBNA2 și EBNA 5 sunt responsabile pentru „exprimarea“ (expresia
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
întâlnim și în cazul câștigării de către unele clone de celule neoplazice a unei rezistențe față de anumite medicamente citostatice (mutații în avantajul celulei canceroase). Alterațiile tranzitorii din structura ADN care acompaniază reproducerea celulară și modificările permanente din structura genelor antigen-receptor din limfocitele B și T, pot fi adesea benefice pentru organismul purtător. În toate aceste cazuri, când modificările survenite în structura ADN nu generează stări patologice și letalitate, ci dimpotrivă, aduc respectivei celule un avantaj selectiv care stă la baza fenomenului de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
implică mai puține „proteine cheie“. La mamifere, inclusiv la om, asemenea leziuni se pot repara prin două procedee: a) joncțiunea neomoloagă a extremităților și b) repararea prin recombinare. Un asemenea proces se petrece în cazul recombinărilor ce au loc în limfocitele B (atunci când acestea construiesc imunoglobuline), sau în limfocitele T, când ele își exprimă unii dintre receptorii caracteristici. În mare, ca și în cazul celorlalte tipuri de reparații, cronologic au loc: operații de recunoaștere a leziunii ce afectează cele două catene
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
la om, asemenea leziuni se pot repara prin două procedee: a) joncțiunea neomoloagă a extremităților și b) repararea prin recombinare. Un asemenea proces se petrece în cazul recombinărilor ce au loc în limfocitele B (atunci când acestea construiesc imunoglobuline), sau în limfocitele T, când ele își exprimă unii dintre receptorii caracteristici. În mare, ca și în cazul celorlalte tipuri de reparații, cronologic au loc: operații de recunoaștere a leziunii ce afectează cele două catene; manevre de fixare - stabilizare enzimatică a locului leziunii
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
dezvoltării, cât și în stadiul de adult. În ce privește fenomenul apoptotic în lumea celulelor imunocompetente, este de reținut că „moartea programată“ le lovește atât pe cele a căror funcție este de a apăra integritatea structurală și funcțională a organismului (de pildă limfocitele T și B) cât și pe cele ce recunosc antigenele proprii (self-antigenele). În primul caz, elementele de apărare se împuținează treptat, după ce procesul infecțios sau cel tisular invadator (în cazul grefelor) este jugulat. În cel de al doilea caz, dacă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
faza G1). E de la sine înțeles că mecanismul de acțiune al medicamentelor citostatice (Bleomicina, Doxorubicin, Cisplatin, Citozină, Methotrexat, Vincristina) induc apoptoză, din nefericire nu neapărat electivă (cu adresă exclusivă la celula neoplazică). Unele virusuri (prototip HIV) sunt apoptogene, inducând moartea limfocitelor T helper și T citotoxice, urmată de deficiențe imune majore. Factorii interni inductori de apoptoză sunt mult mai puțin cunoscuți. Reținem în primul rând existența unor defecte de structură ale ADN-ului nuclear și mitocondrial, apoi alte diferite distrucții ale
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
4. Apoptoza Sunt cunoscuți în prezent mai mulți asemenea receptori ai morții: FAS-R (CD 95 R), TNF-R1, TRAIL R1 și R2, P22-R ș.a. Receptorul FaS (CD 95, cunoscut și sub numele de apo iar la limfocite FaSL, litera L indicând limfocitul) este o proteină transmembanară, constituită din 325 de aminoacizi (48 KD), având capătul amino-terminal în citoplasmă, iar cel carboxiterminal la exteriorul membranei celulare. Receptorii FAS pot fi găsiți în mai toate celulele (au o expresie ubiquitară). În schimb, receptorii FAS
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
citoplasmă, iar cel carboxiterminal la exteriorul membranei celulare. Receptorii FAS pot fi găsiți în mai toate celulele (au o expresie ubiquitară). În schimb, receptorii FAS-L nu sunt prezenți decât la anumite celule ale sistemului imunitar, mai ales pe suprafața limfocitelor T. Acești receptori nu sunt însă activi decât atunci când limfocitul T a primit misiunea de a distruge (prin apoptoză) o celulă alterată, de pildă una infectată cu un virus. Respectivii FAS mai joacă și alte roluri importante în afară de implicarea lor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
pot fi găsiți în mai toate celulele (au o expresie ubiquitară). În schimb, receptorii FAS-L nu sunt prezenți decât la anumite celule ale sistemului imunitar, mai ales pe suprafața limfocitelor T. Acești receptori nu sunt însă activi decât atunci când limfocitul T a primit misiunea de a distruge (prin apoptoză) o celulă alterată, de pildă una infectată cu un virus. Respectivii FAS mai joacă și alte roluri importante în afară de implicarea lor în celulele infectate viral. De pildă în a) moartea prin
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
primit misiunea de a distruge (prin apoptoză) o celulă alterată, de pildă una infectată cu un virus. Respectivii FAS mai joacă și alte roluri importante în afară de implicarea lor în celulele infectate viral. De pildă în a) moartea prin apoptoză a limfocitelor T activate, către sfârșitul răspunsului imun, b) în anihilarea prin apoptoză a unora dintre celulele neoplazice (operă efectuată de celulele nK - natural Killer), sau c) în acțiunea de distrucție a celulelor inflamatorii din anumite teritorii precum ochiul.4 l Receptorii
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
antiapoptotice C-iap-1, C-iap2, xiap, BclxL ș.a., care asigură supraviețuirea celulei. O serie de virusuri oncogene (prototip cel al leucemiei cu celule T, respectiv HTLV), folosesc din plin această cale de blocare a apoptozei, provocând, prin activarea genelor de supraviețuire, persistența limfocitelor T parazitate (a se vedea mai departe la 4.4. Strategii virale de întârziere sau inhibare a apoptozei, p. 274). În contrapartidă, complexul 1 (tRaDD+tRaF+Rip) poate acționa și favorabil apoptozei, așa cum se vede din coloanele verticale aflate în mijlocul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
asta migrația în nucleu, se fixează pe secvențele-țintă ggggaCtttCC din structura ADN și stimulează puternic transcripția genelor care posedă aceste secvențe nucleotidice. În altă ordine de idei, referindu-ne de data aceasta la rolul nFkB în func ționalitatea normală a limfocitelor B, este important de reținut că nFkB codifică sinteza lanțurilor ușoare k din componența imunoglobulinelor. În patologia tumorală virală, nFkB este implicat și în acțiuni antiapoptotice la alte leucemii decât cele umane: de pildă leucoze la păsări. lap1 este și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
1 pe care ulterior au îmbogățit-o cu unele aserțiuni și argumente noi. Într-un articol din 1957, Burnet se referea la recunoașterea „non-self-ului și self-ului“ de către celulele specializate (limfocite). După ce trecea în revistă aspectele, azi clasice, ale intervenției limfocitelor în distrugerea unor heteroantigene, el aducea o notă de optimism, susținând că celulele transformate, deși sunt self, și deci greu sau chiar imposibil să fie recunoscute ca „inamici“ de către sistemul imunitar celular sau umoral, posedă totuși structuri „asociate tumorii“, care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
nivelul zonelor unde se dezvoltă neoplaziile. Infiltrația limfocitară a fost pusă în evidență prin metode histochimice în numeroase tipuri de tumori (fig. 7-1). Fig. 7-1. A. Aspectul unei secțiuni de carcinom oral cu probabilă etiologie virală (Papilloma virus). Se observă limfocitele tumoral infiltrative (tlS în culoare maronie), abundente în anumite zone ale tumorii. Detectarea s-a făcut cu un anticorp care recunoaște antigenul CD 3 exprimat de limfocitele t; B. limfocite t (în vișiniu), relativ frecvente într-o zonă de carcinom
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
unei secțiuni de carcinom oral cu probabilă etiologie virală (Papilloma virus). Se observă limfocitele tumoral infiltrative (tlS în culoare maronie), abundente în anumite zone ale tumorii. Detectarea s-a făcut cu un anticorp care recunoaște antigenul CD 3 exprimat de limfocitele t; B. limfocite t (în vișiniu), relativ frecvente într-o zonă de carcinom pulmonar. Din cele expuse se pot trage două concluzii esențiale: a) Sistemul imun este responsabil pentru protecția unor vertebrate contra infecțiilor, inclusiv a celor provocate de virusurile
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
carcinom oral cu probabilă etiologie virală (Papilloma virus). Se observă limfocitele tumoral infiltrative (tlS în culoare maronie), abundente în anumite zone ale tumorii. Detectarea s-a făcut cu un anticorp care recunoaște antigenul CD 3 exprimat de limfocitele t; B. limfocite t (în vișiniu), relativ frecvente într-o zonă de carcinom pulmonar. Din cele expuse se pot trage două concluzii esențiale: a) Sistemul imun este responsabil pentru protecția unor vertebrate contra infecțiilor, inclusiv a celor provocate de virusurile oncogene. În absența
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
reușit să întârzie dincolo de limitele cunoscute statistic apariția metastazelor, sau chiar le-au făcut să regreseze pentru un timp, constituie de asemenea un argument pentru ideea existenței unei vigilențe imune în oncogeneză. De remarcat, în acest sens, proliferarea și activarea limfocitelor T killer în cazul imunoterapiei cu IL2. B. ARgUMente exPeRIMentAle Acest gen de probe au început să fie oferite pe piața științifică după 1980. S-a arătat astfel că șoarecii cu timusul extirpat (așa-numitele animale nude) dezvoltă tumori la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
o adevărată revoluție în imunogenetică. Aceste gene sunt, pe de o parte, responsabile de rearanjarea secvențelor de nucleotide care duc la formarea moleculelor anticorp și, pe de altă parte, de apariția de receptori pe suprafața celulelor T (receptori cu care limfocitele recunosc antigenul pe care îl prezintă macrofagele și celulele dendritice). În urma acestor procese, limfocitele T devin citotoxic specifice (li se spune și „profesioniste“) atacând și distrugând orice celulă în care ele detectează prezența antigenului a cărui structură au învățat să
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
rearanjarea secvențelor de nucleotide care duc la formarea moleculelor anticorp și, pe de altă parte, de apariția de receptori pe suprafața celulelor T (receptori cu care limfocitele recunosc antigenul pe care îl prezintă macrofagele și celulele dendritice). În urma acestor procese, limfocitele T devin citotoxic specifice (li se spune și „profesioniste“) atacând și distrugând orice celulă în care ele detectează prezența antigenului a cărui structură au învățat să o recunoască. V. Shankaran și colaboratorii au urmărit să inducă tumori de piele la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
limfomul Burkitt); b) modificări ale receptorilor factorilor de creștere datorate activării unei oncogene (ca în cazul unor melanoame); c) expresia unor antigene fetale (CEA, α-feto-proteine); d) pierderea expresiei unui antigen (de exemplu HLA), ceea ce are drept consecință imposibilitatea recunoașterii de către limfocitele T); e) expresia unui antigen celular normal (self), chiar atunci când starea de normalitate a dispărut (idiotipul unei clone de limfocite B la celulele de mielom multiplu). 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală 7.3. Imunoeditarea, ca
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]