2,054 matches
-
B infectate cu EBV. S-a constatat, astfel, că EBV este un activator policlonal al limfocitelor B. Abaterea de la normalitate constă în faptul că limfocitele B parcurg etapele de diferențiere și ajung să producă imunoglobuline indiferent de intervenția „informatoare“ a limfocitelor T. În liniile de celule imortalizate s-au constatat câteva particularități care caracterizează infecția cu EBV. Printre acestea: a) prezența genomului EBV în stare latentă. După infectarea celulei, genomul circular este amplificat, la 1-2 săptămâni, cu cca 50 de copii
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulei parazitate. d) cantitatea de virus eliberată (în ciclul productiv) este foarte mică. e) liniile celulare „imortalizate“ datorită infecției cu EBV secretă imunoglobuline chiar dacă aceste limfocite B nu sunt informate de către celulele zise „informatoare“, precum celulele prezentatoare de antigen și limfocitele T. Adesea, liniile celulare imortalizate de către EBV sunt folosite ca sursă de anticorpi monoclonali, utili în clinici. 8.3.4. Genomul virusului Epstein-Barr. Tipuri de latență. Antigenele proinfecție codificate de genele virale Integrat episomal, genomul EBV este circular (fig. 3-52
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în cazul diferențierii celulare. Antigenele virale, fie ele precoce ori tardive, se exprimă electiv, funcție de tipul de latență. În procesul infecțios care se desfășoară in vivo, au fost discriminate două tipuri de latență: a) tip I, care se găsește în limfocitele B reactivate ce au markerii CD10 și CD77, în care se exprimă doar antigenul EDNA1 (a se vedea mai departe); b) tip II, întâlnită în carcinomul nazofaringian și în celulele Sterberg din maladia Hodgkin. În acest caz sunt exprimate atât
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
EBNA-1 poate activa expresia genelor critice celulare și afectează controlul creșterii celulare. EBNA-1 este exprimată în infecția permisivă cu EBV și leucoplazia păroasă, indicând că aceasta contribuie la infecția EBV replicativă. Interesant este faptul ca EBNA-1 nu este recunoscută de limfocitele citotoxice (CTL) iar celule T specifice EBNA-1 nu au fost identificate. Un studiu a arătat că molecula EBNA-1 nu este procesată și prezentă în moleculele complexului major de histo compatibilitate clasa I (CMH). Proteina EBNA-1 conține o simplă repetare de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ar permite unei celule infectate cu EBV, care și-a exprimat doar EBNA-1, să scape de recunoaștere de către sistemul imunitar. EBNA-2 și familia EBNA-3 (EBNA-3A și EBNA-3C, nu însă și EBNA-3B) joacă un rol esențial în procesul de transformare a limfocitelor B. Descoperirea familiei de gene RAG (RAG-1 și 2) a constituit un eveniment de mare însemnătate în genetică și imunologie. Aceste gene sunt implicate în operația de clivaj ce permite ulterior rearanjarea secvențelor de nucleotide ce duc la formarea moleculelor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
clivaj ce permite ulterior rearanjarea secvențelor de nucleotide ce duc la formarea moleculelor de anticorp și la apariția de receptori pe suprafața celulelor T (receptori care recunosc antigenul pe care li-l prezintă macrofagele și celulele dendritice). În urma acestui proces, limfocitele T devin „profesioniste“, în sensul că atacă și distrug orice celulă în care ele detectează prezența antigenului a cărui structură au fost învățate să-l recunoască. Inactivarea genelor RAG (naturală sau indusă voit de către cercetători) duce la apariția unui grav
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
l LMP-1 este, cum arată și numele, un membru marcant al familiei proteinelor latente de membrană (Latent Membrane Proteins). LMP-1 este codificată de gena BNLF-1. Respectiva proteină este o moleculă transmembranară cu rol esențial în transformarea indusă de EBV asupra limfocitelor B. În unele linii celulare epiteliale, LMP-1 are proprietăți oncogene nete: activează receptorii de suprafață implicați în adeziunea celulară, favorizează acțiunea proteinelor antiapoptotice precum Bel-2 și A20 (contribuind astfel la imortalizarea celulară), inhibă procesul de diferențiere și stimulează producția unor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
oncogene exercitate de proteina virală LMP-1, acestea au fost detaliate în secțiunea intitulată „Cazul imortalizării cu Epstein-Barr Virus“, la pp. 213-216 ale prezentei lucrări. LMP-2, cu variantele sale - antigenele LMP-2A și LMP-2B - au și ele o acțiune de mortalizare a limfocitelor B și, mai ales, a celulelor epiteliale (în cazul carcinomului nazofaringian). sTRuCTuRI dE ACIzI nuClEICI prezente în celulele B infectate latent cu EBV au fost evidențiate în numeroase prelevări biopsice și în culturile celulare de B * Bel-2 este o proteină
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
necodanți) situați preferențial în nucleu. Aceștia sunt codificați de regiunea BCRF1 a genomului viral și sunt transcriși de polimeraza celulară III. lARN-EBER-1 și ARN-EBER-2 sunt prezente în circa 6-10 copii per celulă. Nu par a fi necesare pentru transformarea (imortalizarea) limfocitelor. Cu toate acestea, ele sunt exprimate în toate cancerele asociate cu EBV și, probabil, contribuie într-un fel la menținerea în stare latentă a virusului in vivo. Rolul celor două ARN-EBER în latență ar putea fi neutralizarea proteinkinazei PKR, cea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
tumorilor, iar depistarea antigenului EBNA-MP) nu s-au depistat în limfomul Burkitt. Analiza genetică pune în evidență și existența unor translocații între cromozomi, în care este implicată oncogena C-Myc. Aceste transferuri de gene între cromozomii care „guvernează sinteza“ imunoglobulinelor în limfocitele B (plasmocite) tulbură normalitatea ciclului celular și duc la cancerizarea celulei. În liniile celulare obținute in vitro din tumorile Burkitt au fost depistate în proporție de 75 % translocații reciproce între cromozomul 8 (fracturat în 8q24) și cromozomul 14. Schimburi asemănătoare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
explică emergența explozivă de clone celulare B transformate, prezentă în limfomul Burkitt. 8.3.6. Cancerul nazofaringian (CNF) asociat cu virusul Epstein-Barr Frecvență Virusul Epstein-Barr (EBV) este asociat și cu afecțiuni maligne ce apar în celulele epiteliale, nu numai în limfocitele B. O asemenea afecțiune este și carcinomul nazofaringian (CNF). Afecțiunile maligne asociate EBV se dezvoltă pe o perioadă de mai mulți ani de la infecția primară sugerând că ele reprezintă o formă de infecție reactivată. Carcinomul nazofaringian este o tumoră neobișnuită
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
vorba, de pildă, de neutralizarea factorului de creștere epidermală (EGFR), semnificativ crescut în carcinomul nazofaringian. Respectiva diminuare a acțiunii proneoplazice a EGFR s-a făcut cu un anticorp anti-EGFR, C 225 (cetuximab) în combinație cu chimioterapice (cisplatin). Știindu-se că limfocitele citotoxice T joacă un rol important în controlul infecțiilor cu EBV și, mai ales, în modularea proteinei latente de membrană (LMP), se încearcă în prezent imunizarea cu peptide LMP-2; rezultatele indică o întârziere a instalării metastazelor. În fine, constatându-se
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
autoimunității anti- ?-celulare la subiecții predispuși genetic nu sunt încă cunoscuți cu exactitate, există importante dovezi că distrugerea celulelor ?-pancreatice în DZ tip 1 apare ca urmare a existenței unei tulburări a imunoreglării (Bach, 1994). Potrivit acestei teorii clone de limfocite Ț potențial autoreactive pentru antigenele ?-celulare există la mulți din subiecții normali, dar aceste clone sunt ținute sub control de mecanisme imunoreglatorii, asigurându-se toleranță pentru structurile „self”. DZ tip 1 apare atunci când unul sau mai multe din aceste mecanisme
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
moleculele HLA-DR3. Mai mult chiar, cele două proteine, după legarea de moleculă HLA, par să ocupe aceiași poziție în pungă de legare a antigenului (Vreugdenhil et al., 1998) ceea ce este o condiție importantă pentru posibilitatea declanșării unei reactivități încrucișate a limfocitelor Ț. Aceste date susțin ipoteza mimetismului molecular că un mecanism implicat în apariția autoimunității anti- GAD și implicit anti β-celulare pancreatice. Trebuie menționat în final că o meta-analiză recentă a tuturor studiilor privind asocierea enterovirusurilor din grupul Coxsackie B cu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
tip 1 - TEDDY (Triggers and Environmental Determinants of Diabetes în Youth) (Gale și Atkinson, 2004). Consorțiul reunește 6 centre de prestigiu, sperându-se obținerea unor rezultate importante în următorii ani. Determinarea antigenelor ?-celulare pancreatice responsabile de atacul autoimun mediat de limfocitele Ț și care duce în final la apariția DZ tip 1 a constituit unul din subiectele majore de cercetare în domeniul etiopatogeniei DZ tip 1 în ultimele decenii. ICĂ au fost primii autoanticorpi descriși ca fiind asociați DZ tip 1
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
Confirmarea acestei ipoteze a venit din studii pe animale (șoareci NOD) la care clonele autoreactive de limfocite Ț CD8+ recunosc un epitop de pe lanțul ? al moleculei de insulină, reprezentat de secvență aminoacidică B9-B23 (Trudeau et al., 2003). În plus, limfocitele Ț de la șoarecii NOD răspund și împotriva moleculei de proinsulină, secvență incriminata fiind B24-C33 (Chen et al., 2001). Un argument suplimentar pentru susținerea importanței insulinei că autoantigen este reprezentat și de faptul că administrarea de insulină în timpul fazelor „prediabetice” la
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
că administrarea de insulină în timpul fazelor „prediabetice” la șoarecii NOD (și posibil și la oameni unde studii de prevenție a DZ tip 1 folosind insulină sunt în curs) poate preveni apariția diabetului. Identificarea unor epitopi la nivelul insulinei recunoscuți de limfocitele Ț la șoarecii NOD a dus la studii similare la om. Acestea au arătat ca 83% dintre pacienții cu DZ tip 1 recent descoperit prezintă un răspuns de tip proliferativ al limfocitelor Ț CD4(+) împotriva secvenței B9-B23 a moleculei de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
Identificarea unor epitopi la nivelul insulinei recunoscuți de limfocitele Ț la șoarecii NOD a dus la studii similare la om. Acestea au arătat ca 83% dintre pacienții cu DZ tip 1 recent descoperit prezintă un răspuns de tip proliferativ al limfocitelor Ț CD4(+) împotriva secvenței B9-B23 a moleculei de insulină (Alleva et al., 2001), răspuns care nu apare la subiecți de control similari că vârsta și haplotip HLA. În plus, un studiu efectuat pe 10 subiecți aflați la risc înalt pentru
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
răspuns care nu apare la subiecți de control similari că vârsta și haplotip HLA. În plus, un studiu efectuat pe 10 subiecți aflați la risc înalt pentru DZ tip 1 a arătat că la mai mult de jumătate dintre acestia limfocitele Ț CD4(+) răspund împotriva regiunii B24-C36 de la joncțiunea lanțului B cu peptidul C din moleculă de proinsulină (Rudy et al., 1995). Mai mult, limfocitele Ț izolate din nodulii limfatici pancreatici ai pacienților cu DZ tip 1 recunosc un epitop al
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
risc înalt pentru DZ tip 1 a arătat că la mai mult de jumătate dintre acestia limfocitele Ț CD4(+) răspund împotriva regiunii B24-C36 de la joncțiunea lanțului B cu peptidul C din moleculă de proinsulină (Rudy et al., 1995). Mai mult, limfocitele Ț izolate din nodulii limfatici pancreatici ai pacienților cu DZ tip 1 recunosc un epitop al insulinei (Kent et al., 2005). Date și mai recente (Toma et al., 2005) au arătat o reactivitate a limfocitelor Ț izolate de la pacienți cu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
et al., 1995). Mai mult, limfocitele Ț izolate din nodulii limfatici pancreatici ai pacienților cu DZ tip 1 recunosc un epitop al insulinei (Kent et al., 2005). Date și mai recente (Toma et al., 2005) au arătat o reactivitate a limfocitelor Ț izolate de la pacienți cu DZ tip 1 împotriva unor epitopi ai proinsulinei. De altfel este interesant de remarcat că la subiecții aflați la risc pentru DZ tip 1 au fost descrise niveluri circulante crescute de proinsulină, eliberarea excesivă a
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
identificați și autoanticorpi îndreptați împotriva proinsulinei, anticorpi care însă nu reacționează încrucișat și cu insulină, sugerând că reactivitatea lor este îndreptată împotriva peptidului C din moleculă de proinsulină (Kuglin et al., 1988). Acest lucru este susținut și de existență reactivității limfocitelor Ț CD4(+) împotriva unor epitopi din structura proinsulinei (care include și secvențe ale peptidului C) atât la șoarecii NOD, cât și la pacienții cu DZ tip 1 (Lieberman și Di Lorenzo, 2003). Unul din cele mai importante autoantigene împotriva cărora
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
unor epitopi ai GAD, atât la modelele animale (șoarecii NOD) cât și la om. După cum se știe, DZ tip 1 este considerat o boală autoimuna în care distrugerea celulelor β-pancreatice se realizează prin mecanisme imune de tip celular cu implicarea limfocitelor Ț. Răspunsuri imune de tip celular au fost evidențiate și împotriva GAD că unul din autoantigenele β-celulare majore. Astfel, limfocitele Ț izolate din sângele pacienților cu DZ tip 1 pot reacționa cu GAD. Se pare că există o relație inversă
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
este considerat o boală autoimuna în care distrugerea celulelor β-pancreatice se realizează prin mecanisme imune de tip celular cu implicarea limfocitelor Ț. Răspunsuri imune de tip celular au fost evidențiate și împotriva GAD că unul din autoantigenele β-celulare majore. Astfel, limfocitele Ț izolate din sângele pacienților cu DZ tip 1 pot reacționa cu GAD. Se pare că există o relație inversă între răspunsul imun umoral și cel celular împotriva GAD, în sensul în care un raspuns imun celular intens anti- GAD
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
al., 1993). Este interesant de remarcat că epitopii GAD implicați în răspunsul imun celular la șoarecii NOD sunt în multe cazuri similari celor implicați în răspunsul imun anti- GAD la om (Wicker et al., 1997). Printre epitopii GAD recunoscuți de limfocitele Ț CD4(+) la șoarecii NOD se numără secvențele de aminoacizi 509-528 și 524-543 (Kaufman et al., 1993), cea mai importantă fiind se pare secvență 206-220 (Zechel et al., 1998). Inducerea toleranței Ț celulare față de acești epitopi duce la blocarea apariției
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]