14,311 matches
-
doi cromozomi omologi ai perechii 14 de cromozomi umani. Există până la 20 de segmente genice pentru diversificare (D), fiecare codificând între 5 și 15 aminoacizi. Numărul de segmente genice VH este de ordinul câtorva sute, fiecare asemenea segment având la terminalul 5’ o secvență lider, desemnată LeH. La șoarece, s-a estimat a fi un număr de aproximativ 500 segmente genice VH, 10-20 segmente genice D, patru segmente genice JH, urmate de o secvență spațiatoare, după care urmează 10 segmente genice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
pentru sinteza catenei µ. Acest semnal apare la nivelul intronului dintre exonii 4 și 5 ai segmentului Cµ. Activarea semnalului care determină o asemenea tranziție va produce eliminarea din pre-ARNm a sectorului purtător de mesaj pentru cei 25-30 aminoacizi ai terminalului carboxil al regiunii Cµ a catenei H, care a asigurat ancorarea IgMm în membrana celulei B virgine. IgMs are o aceeași specificitate de legare a antigenului, dar secvența de aminoacizi din regiune Cµ carboxil-terminală este modificată, nemaiavând potențialul de ancorare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
în cursul evoluției. Cα1 de la specia umană are la nivelul regiunii h două repetiții în tandem de 30 perechi de nucleotide, cu suprapunerea a șase dintre ele. La Cα2 există doar o singură repetiție de 15 perechi de nucleotide, la terminalul 5’ al regiunii h (Flanagan și colab., 1984). Prima etapă în asamblarea segmentelor genice pentru catenele H este cuplarea unui segment genic D cu un segment genic JH. În cea de a doua etapă are loc translocarea unui segment genic
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
adiții) de noi nucleotide, precum și prin substituții. În sectorul desemnat N al regiunii variabile a catenei H, apar inserții prin activitatea enzimei terminal-deoxinucleotid-transferazei (TdT). Secvențele inserționate pot codifica până la 10 aminoacizi. Astfel, variații remarcabile în secvența de nucleotide de la nivelul terminalului 5’ și al terminalului 3’ din acest sector D al genei active pentru imunoglobulină (fig. 3.12) amplifică de sute de ori potențialul de variație al secvenței de aminoacizi din catenele grele ale imunoglobulinelor, de unde și simbolul D pentru această
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
precum și prin substituții. În sectorul desemnat N al regiunii variabile a catenei H, apar inserții prin activitatea enzimei terminal-deoxinucleotid-transferazei (TdT). Secvențele inserționate pot codifica până la 10 aminoacizi. Astfel, variații remarcabile în secvența de nucleotide de la nivelul terminalului 5’ și al terminalului 3’ din acest sector D al genei active pentru imunoglobulină (fig. 3.12) amplifică de sute de ori potențialul de variație al secvenței de aminoacizi din catenele grele ale imunoglobulinelor, de unde și simbolul D pentru această subregiune a regiunii variabile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
Sectorul N al catenei imunoglobulinice H se află la nivelul joncțiunii dintre VH și suprasegmentul D-JH. Aici se află o secvență scurtă, dar înalt variabilă de aminoacizi, ca rezultat al activității enzimei TdT care adaugă randomic nucleotide la nivelul terminalului 3’ al segmentului VH, în cursul procesului de asamblare a genei funcționale pentru catena grea a imunoglobulinelor. Enzima TdT devine activă în etapa de maturație a celulei B, adăugând deoxiribonucleotide trifosfat libere la capătul 3’ al ADN din segmentul genic
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
a clivat o legătură fosfo-diesterică spre a fi deletat sectorul interpus între segmentul VH și suprasegmentul D-JH. Enzima TdT adaugă deoxiribonucleotide libere la acest capăt 3’-OH, fără a fi dependentă de o matriță, de unde și denumirea ei de terminal deoxiribonucleotid transferază. Substituțiile unice de nucleotide de la nivelul segmentului genic V generează milioane de variante ale regiunii variabile a catenelor imunoglobulinice, fenomen redat prin sintagma hipermutația domeniilor variabile. Acest fenomen este activ mai ales în condițiile unei imunizări intense, fiind
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
rezultat cu segmentul genic pentru regiunea constantă (C). Procesul de rupere-reunire apare ca reacții separate, astfel că o ruptură dublu-catenară realizată la nivelul heptamerilor situați la capetele unităților codificatoare eliberează întregul fragment dintre segment genic V și suprasegmentul genic J-C, terminalii clivați ai acestui fragment reprezentând capete semnalizatoare. Terminalii clivați ai segmentelor genice V și J-C, se numesc capete codificatoare. Cele două capete codificatoare sunt unite covalent spre a realiza o sudură codificatoare între segmentele genice V și J. Dacă, la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
Procesul de rupere-reunire apare ca reacții separate, astfel că o ruptură dublu-catenară realizată la nivelul heptamerilor situați la capetele unităților codificatoare eliberează întregul fragment dintre segment genic V și suprasegmentul genic J-C, terminalii clivați ai acestui fragment reprezentând capete semnalizatoare. Terminalii clivați ai segmentelor genice V și J-C, se numesc capete codificatoare. Cele două capete codificatoare sunt unite covalent spre a realiza o sudură codificatoare între segmentele genice V și J. Dacă, la rândul lor, cele două capete semnalizatoare sunt unite
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
nivelul fiecărei joncțiuni. Crestarea generează capete libere 3’-OH și 5’-P. Capătul 3’-OH atacă nucleofilic puntea fosforică la poziția corespunzătoare, în cealaltă catenă a duplexului ADN. Aceasta creează o configurație de tip „hairpin” (agrafă) la nivelul capătului codificator, terminalul 3’-OH al unei catene fiind covalent legat la terminalul 5’fosfat al celeilalte catene, printr-o reacție de transesterificare în care energiile punților sunt conservate, rezultând o ruptură dublu catenară dreaptă sau boantă (fără prelungiri monocatenare) la capătul semnal
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
5’-P. Capătul 3’-OH atacă nucleofilic puntea fosforică la poziția corespunzătoare, în cealaltă catenă a duplexului ADN. Aceasta creează o configurație de tip „hairpin” (agrafă) la nivelul capătului codificator, terminalul 3’-OH al unei catene fiind covalent legat la terminalul 5’fosfat al celeilalte catene, printr-o reacție de transesterificare în care energiile punților sunt conservate, rezultând o ruptură dublu catenară dreaptă sau boantă (fără prelungiri monocatenare) la capătul semnal. Reacția de transesterificare are multe asemănări cu reacțiile de tip
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
fost în egală măsură conservat în toată seria vertebratelor. Heptamerul este elementul crucial de recunoaștere, deleția sa anulând rearanjarea, pe când deleția nonamerului determină un nivel scăzut, dar detectabil de joncțiune. Multe segmente VH conțin un heptamer detectabil la capătul C-terminal al secvenței codificatoare, ceea ce face posibil ca o genă pentru catena grea, deja rearanjată, să se reasocieze cu o regiune VH, din amonte. Reasocierea VH poate substitui o genă funcțională pentru catena grea, realizată în rearanjarea primară, cu una nefuncțională
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
activității de rearanjare genică V(D)J. S-a făcut speculația că expresia la nivele înalte și pe termen lung a genelor RAG ar putea induce rearanjări cromozomale cu consecințe nedorite. Analiza secvenței proteinei RAG1 a evidențiat că jumătatea C - terminală a acesteia prezintă o oarecare omologie cu produsul genei HPR I de la drojdia de bere Saccharomyces cerevisiae aceasta fiind un supresor al rearanjării deletive și care, la rândul său, are omologie limitată cu anumite topoizomeraze. Semnificația unei asemenea omologii este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
drojdia de bere Saccharomyces cerevisiae aceasta fiind un supresor al rearanjării deletive și care, la rândul său, are omologie limitată cu anumite topoizomeraze. Semnificația unei asemenea omologii este neclară. Proteina RAG1 conține o regiune bogată în cisteină, în jumătatea N - terminală și care reprezintă un relict al unor domenii de legare la ADN, de tip Zinc finger. Pentru proteina RAG2 nu a fost evidențiată nici o omologie semnificativă cu vreo altă secvență proteinică. Genele RAG1 și RAG2 au fost clonate și exprimate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
altă parte, joncțiunile deschis-și-lovit (open- and- shut joints) necesită probabil doar o singură secvență semnal, dar acestea sunt evenimente foarte rare. O problemă care trebuie descifrată este aceea referitoare la adițiile auto-complementare. S-a sugerat că o catenă a unui terminal codificator trebuie să fie mai întâi incizată la două nucleotide de la capăt și apoi atașată la cealaltă catenă; polaritatea chimică corectă va genera apoi secvența diadică corectă. Dar pare a fi tot atât de probabil ca tăietura inițială la nivelul unei granițe
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
la cealaltă catenă; polaritatea chimică corectă va genera apoi secvența diadică corectă. Dar pare a fi tot atât de probabil ca tăietura inițială la nivelul unei granițe semnal-secvență codificatoare să fie însoțită de o ligatură încrucișată de catenă pentru a forma un terminal codificator de tip hairpin, care ulterior ar fi incizat la un situs ce corespunde la două baze de la vârf. Modelul hairpin poate explica existența secvențelor foarte lungi, deși rare, identificate în celulele scid. Admițând că structuri hairpin se formează în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
acela în care are loc reunirea V -D-J. Un asemenea sistem este operațional numai în fazele târzii ale dezvoltării celulei B. Un alt tip de schimbare are loc la nivelul procesării ARN, în cadrul său realizându-se doar schimbarea secvenței C-terminale a regiunii CH, mai curând de a se realiza schimbarea în sine a clasei imunoglobulinice. Celulele care exprimă segmentele genice CH din aval prezintă deleții ale lui Cµ și ale altor segmente genice care preced segmentul genic CH exprimat. Schimbarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
J a catenelor imunoglobulinice. Acest polipeptid J formează punți disulfidice cu catenele µ. Secreția proteinei este consecința răspunsului umoral pe care îl dă sistemul imunitar al organismului. Versiunile µ m și µs ale catenei grele µ prezintă diferențe doar la terminalul carboxi (capătul C). Astfel, catena µ m se termină cu o secvență hidrofobică, care o ancorează în membrană. În µs această secvență este înlocuită cu una hidrofilică mai scurtă. O asemenea substituție permite catenei grele µ să treacă prin membrană
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
capătul C). Astfel, catena µ m se termină cu o secvență hidrofobică, care o ancorează în membrană. În µs această secvență este înlocuită cu una hidrofilică mai scurtă. O asemenea substituție permite catenei grele µ să treacă prin membrană. Schimbarea terminalului C este realizată printr-un mecanism de splicing alternativ care este controlat de către capătul 3’ al ARN nuclear, așa cum se prezintă în figura 6.6. În stadiul de legare la membrană, ARN se termină după exonul M 2 și regiunea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
exonul M 2 și regiunea constantă este produsă prin splicing-ul a șase exoni. Primii patru exoni codifică cele patru domenii ale regiunii constante. Ultimii doi exoni, desemnați M1 și M2, codifică pentru cele 4 resturi de aminoacizi din regiunea C-terminală, hidrofobică, precum și pentru porțiunea netradusă a acesteia. Joncțiunea de splicing 5’ din cadrul exonului 4 este conectată la joncțiunea de splicing 3’ de la începutul lui M1. În stadiul secretoriu, ARN nuclear se termină după exonul 4. Joncțiunea de splicing 5’ din cadrul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
fuziunii unei părți mari a alelei H pIF cu alela HpIS, rezultând Hp2α și un produs deletat care se pierde. Tot astfel, hemoglobina Lepore are o catenă globinică anormală, a cărei secvență N -terminală aparține catenei δ, iar secvența C-terminală aparține catenei β. Evenimentul genetic care a condus la acest rezultat a implicat o deleție a unei părți a clusterului genic care codifică catenele globinice. La orice locus genic supus duplicației genice, individul biologic va avea patru copii genice, în loc de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
repulsie. Aceasta va face dificilă cartarea noului marker, dar va permite evidențierea unor evenimente de recombinare rare, așa cum a fost descoperirea imunoglobulinelor „Lepore”, proteine care, asemănător hemoglobinei Lepore, rezultă printr-un mecanism de fuziune genică care face ca secvența N-terminală. aparținând unei catene, să fie covalent lincată cu secvența C-terminală, aparținând altei catene (γ1 și γ3, bunăoară). Imunoglobulinele tip „Lepore” reprezintă cea mai sigură dovadă a aranjamentului genic γ, în ordinea 4-2-3-1. Sistemul de analiză pentru markerii Gm (inhibiția
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
evidențierea unor evenimente de recombinare rare, așa cum a fost descoperirea imunoglobulinelor „Lepore”, proteine care, asemănător hemoglobinei Lepore, rezultă printr-un mecanism de fuziune genică care face ca secvența N-terminală. aparținând unei catene, să fie covalent lincată cu secvența C-terminală, aparținând altei catene (γ1 și γ3, bunăoară). Imunoglobulinele tip „Lepore” reprezintă cea mai sigură dovadă a aranjamentului genic γ, în ordinea 4-2-3-1. Sistemul de analiză pentru markerii Gm (inhibiția hemaglutininei) nu este cantitativ, astfel că heterozigotul nu poate fi diferențiat
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
comune merg cu un fragment, pe când cele rare merg cu un alt fragment, de obicei cu fragmentul b. Sistemul complement cuprinde trei grupe funcționale de componente: componentele C1, 4 și 2, calea alternativă (incluzând factorii B și D) și secvența terminală litică (C5- C9), toate dependente funcțional de C3. Se admite că cele trei grupe de proteine au evoluat independent, dar componentele individuale ale fiecărui grup au evoluat coordonat. Ar fi fără finalitate evolutivă sinteza lui C7, fără posibilitatea de a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
lega un fragment peptidic de 10-20 aminoacizi, ceea ce este tocmai potrivit pentru legarea antigenului ce trebuie prezentat limfocitelor T. Pe când catena α este extrem de polimorfă, mai ales la nivelul domeniilor α1 și α2, β2-microglobulina este extrem de invariantă. Domeniile distale N-terminale α1 și α2 conțin o regiune variabilă cu două subzone hipervariabile care diferă prin peste 60 aminoacizi, de la un organism la altul. Catena α are o greutate moleculară de 45 kDa. Domeniile extracelulare au fiecare câte 90 aminoacizi. Domeniul α3
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]