5,517 matches
-
estimat la 500 paciente cu CIN 2/3 determinat de HPV16, printr-o colaborare între Transgene, producătorul vaccinului terapeutic candidat TG 4001 (MVA-HPV-IL2), și Roche care va comercializa vaccinul (Acres B., 2007). S-au propus deja strategii de vaccinare utilizând antigen E7 HPV16 pentru a îmbunătăți răspunsul imun celular specific, conducând la un efect anti-tumoral susținut împotriva tumorilor exprimând E7. Continuarea explorării vaccinurilor terapeutice ADN HPV poate conduce la alte eventuale aplicații clinice. VACCINURI TERAPEUTICE CU CELULE CANCEROASE Stimularea sistemului imun
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
în aerosoli induc titruri serice de IgG inferioare cu un logaritm celor obținute după injecția intramusculară dar acest lucru este compensat de sinteza locală a anticorpilor secretori. Cantitatea mare de imunogen necesară administrării enterale poate fi obținută prin utilizarea unor antigene enterobacteriene recombinate cu gene virale sau prin folosirea plantelor sau levurilor genetic modificate. În plus, administrarea enterică nu necesită procedee neeconomice de purificare a VLP. Varsard A. și colab., 2003 au demonstrat expresia proteinei L1 HPV 16 în Nicotiana tabacum
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
vaccin terapeutic care induce un răspuns imun celular citotoxic puternic (Jabbar și colab., 2000). O altă strategie a utilizării ADN HPV pentru producția de vaccin este construcția unui vector viral sau bacterian care să exprime și proteine himeră. Sistemul obține antigene himeră care induc răspuns imun puternic, humoral și celular, la animalele de experiență. Grefarea epitopilor străini are anumite limite în termenii mărimii (80 aminoacizi) și naturii epitopilor exprimați căci proteinele himeră pot afecta viabilitatea recombinanților virali. Chiar dacă aceste vaccinuri nu
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
după primovaccinare nu a sezizat dezvoltarea unor boli autoimune. De altfel, de cele mai multe ori, eritemul nu s-a mai repetat la următoarea doză de vaccin. Cele două noutăți aduse de compoziția vaccinului Cervarix™, anume noul tip de adjuvant și producția antigenului într-un sistem biologic folosit pentru prima oară pentru preparate de uz uman, au impus măsuri suplimentare de farmacovigilență. Acestea au vizat excluderea unor reacții de tip autoimun sau a unei patologii posibile în urma contaminării antigenului cu virusuri adventițiale din
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de adjuvant și producția antigenului într-un sistem biologic folosit pentru prima oară pentru preparate de uz uman, au impus măsuri suplimentare de farmacovigilență. Acestea au vizat excluderea unor reacții de tip autoimun sau a unei patologii posibile în urma contaminării antigenului cu virusuri adventițiale din substrat. Vaccinul Cervarix™ este testat în diferite etape ale producției în privința absenței potențialului carcinogenic, genotoxic sau de transfer a unor virusuri adventițiale. Cele mai frecvente RA severe după Cervarix™ au fost cele locale, iar dintre cele
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
18 - Cervarix™ produs de GlaxoSmithKline, Belgia. Cele două vaccinuri diferă în multe privințe și nu sunt interșanjabile. Vaccinul Cervarix™ nu este încă autorizat în Statele Unite, iar performanțele celor două vaccinuri nu au fost evaluate în studii comparative. Ambele vaccinuri conțin antigene HPV 16 și 18, considerate drept cauză a 70% din cazurile de cancer de col. Vaccinarea în SUA și în alte țări nu este obligatorie. Vaccinurile HPV au eficiență înaltă (>95%) în prevenția unor condiții considerate precursoare ale cancerului de
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
să evalueze incidența pentru că seroconversia se produce tardiv și numai la 60-70% din cazuri după infecție naturală. Nu există standarde care să aprecieze corect pragul de reactivitate serologic pentru diagnosticul infecției persistente. Seroconversia HPV este dependentă de proteinele capsidare. Aceste antigene sunt prezente și în vaccinurile Gardasil sau Cervarix. După vaccinare seroconversia este peste 99% și la titruri mult superioare infecției naturale. Datele cele mai precise privind incidența infecției se obțin prin detecția și genotiparea ADN HPV. În afara cancerului de col
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
mcm 5). Unii autori susțin posibilitatea diferențierii clare între leziuni LSIL și HSIL, ceea ce ar scădea necesitatea examenelor complementare colposcopice. 5. RĂSPUNSUL IMUN ÎN INFECȚIA NATURALĂ ȘI POST-VACCINARE Infecția HPV este localizată la epiteliul cutaneo-mucos al arealului ano-genital astfel încât prezentarea antigenelor virale sistemului imun este limitată. După infecția naturală, răspunsul imun mobilizează efectorii rezistenței nespecifice (înnăscute) și specifice. Răspunsul specific constă în sinteza unei cantități modeste, dar măsurabile, de anticorpi virus neutralizanți sistemici și secretați local. Titrul anticorpilor depinde de nivelul
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
constată și între efectorii imunității și ai rezistenței înăscute. Mecanismele imunității nespecifice au fost clarificate în ultimii ani odată cu descoperirea unei familii de molecule denumită Toll like receptors (TLR). TLR sunt proteine transmembranale exprimate mai ales pe celulele prezentatoare de antigen dar și pe fibroblaste, celule epiteliale etc. Există 11 feluri de TLR la om care recunosc componente structurale ale agenților patogeni (bacterii, virusuri, paraziți) și care, în decurs de minute, inițiază reacții de apărare, activând mai multe componente ale răspunsului
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
anticorpilor serici (IgG) sau la nivelul mucoaselor (IgA). Există o supradimensionare a răspunsului în anticorpi încât diluții de 1/100 ale serului imun rețin încă proprietățile virus-neutralizante. Sursa anticorpilor este reprezentată de limfocitele B (provenite din măduva osoasă). Ele recunosc antigenele virale, proliferează clonal la contactele secundare cu aceste antigene, se transformă în plasmocite care sintetizează și secretă anticorpi. O fracție din limfocitele B se reînnoiește cu un timp de înjumătățire foarte lung - ele sunt limfocitele de memorie. Acestea asigură apărarea
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
o supradimensionare a răspunsului în anticorpi încât diluții de 1/100 ale serului imun rețin încă proprietățile virus-neutralizante. Sursa anticorpilor este reprezentată de limfocitele B (provenite din măduva osoasă). Ele recunosc antigenele virale, proliferează clonal la contactele secundare cu aceste antigene, se transformă în plasmocite care sintetizează și secretă anticorpi. O fracție din limfocitele B se reînnoiește cu un timp de înjumătățire foarte lung - ele sunt limfocitele de memorie. Acestea asigură apărarea promptă a organismului imun la contactele ulterioare cu același
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
clasele de anticorpi: M, A, G, iar în răspunsul secundar numai clasele G și A. Anticorpii transmiși transplacentar sunt răspunzători de rezistența sugarului în primele 6 luni de viață. Sursa anticorpilor specifici sunt limfocitele B, diferențiate în plasmocite, care recunosc antigenele virale externe în forma lor nativă, asamblate în capsidă sau în VLP. Sediul limfocitelor se află în ganglionii locoregionali unde are loc și comutarea producției diferitelor clase de imunoglobuline. Anticorpii IgA sunt transportați prin epiteliul cervical și neutralizează virionii liberi
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
persistența stimulului antigenic și producția de citokine proinflamatorii. POLIMORFISMUL GENETIC ȘI SUSCEPTIBILITATEA LA CANCERUL DE COL Dacă infecția HPV este principalul determinant extern al cancerului de col, susceptibilitatea genetică este elementul major ce ține de gazdă. Polimorfismul genetic, identificat de antigenele de histocompatibilitate, controlează expresia unor gene care intervin în arhitectura tisulară și în reactivitatea biologică în situații ca inflamația, alterarea ciclului celular, susceptibilitatea la transformarea malignă. Receptorul pentru vitamian D (vDr) este un marker asociat funcțiilor de barieră ale epidermului
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Acest aspect nu este evident decât pentru HPV 16 sugerând un mecanism particular, asociat oncogenității ridicate a acestui tip. Cooperarea între limfocitele imunocompetente nu reclamă compatibilitatea MHC în cazul vaccinurilor cu particule VLP. Acest mod structurat spațial de prezentare a antigenului este avantajos pentru ințierea răspunsului celular când există o expunere cronică la antigen (ca în cazul antigenelor tumorale) care ar putea induce toleranță sau epuizarea limfocitelor T helper. Imunogenitatea VLP chiar în lipsa adjuvantului este promițătoare pentru vaccinurile terapeutice care ar
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
asociat oncogenității ridicate a acestui tip. Cooperarea între limfocitele imunocompetente nu reclamă compatibilitatea MHC în cazul vaccinurilor cu particule VLP. Acest mod structurat spațial de prezentare a antigenului este avantajos pentru ințierea răspunsului celular când există o expunere cronică la antigen (ca în cazul antigenelor tumorale) care ar putea induce toleranță sau epuizarea limfocitelor T helper. Imunogenitatea VLP chiar în lipsa adjuvantului este promițătoare pentru vaccinurile terapeutice care ar necesita rapeluri numeroase și precauții în privința inducției unor reacții adverse datorate inflamației sau
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
acestui tip. Cooperarea între limfocitele imunocompetente nu reclamă compatibilitatea MHC în cazul vaccinurilor cu particule VLP. Acest mod structurat spațial de prezentare a antigenului este avantajos pentru ințierea răspunsului celular când există o expunere cronică la antigen (ca în cazul antigenelor tumorale) care ar putea induce toleranță sau epuizarea limfocitelor T helper. Imunogenitatea VLP chiar în lipsa adjuvantului este promițătoare pentru vaccinurile terapeutice care ar necesita rapeluri numeroase și precauții în privința inducției unor reacții adverse datorate inflamației sau autoimunității (Stanley M., 2003
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
memoria imunologică ajută subiecții vindecați să controleze eficient reinfecțiile cu același tip HPV. Memoria este menținută de limfocite sensibilizate, CD4 sau CD8, cu semiviață lungă. Aceste limfocite de memorie au capacitatea de-a se mobiliza rapid la contactul cu același antigen pentru care reclamă nivele reduse de semnale și factori costimulatori. O parte din limfocitele de memorie sunt rezidente în mucoasă fiind capabile să răspundă prompt, altele se află în organele limfoide loco-regionale unde pot să se diferențieze clonal. În raport cu funcțiile
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
celule răspund la primele semne de infecție când încărcarea virală este foarte mică. Ele nu proliferează clonal dar pot sintetiza citokine și limita diseminarea infecției. A doua fază este mediată de macrofage și limfocitele T helper care procesează și prezintă antigenele virale limfocitelor citotoxice și limfocitelor de memorie. A treia fază este atributul celulelor de memorie mobilizate din ganglionii locoregionali. Aceste celule prolifereză clonal în organele limfoide în urma contactului cu antigenele virale. Clasic, memoria imunologică era asociată numai răspunsului imun adaptativ
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de macrofage și limfocitele T helper care procesează și prezintă antigenele virale limfocitelor citotoxice și limfocitelor de memorie. A treia fază este atributul celulelor de memorie mobilizate din ganglionii locoregionali. Aceste celule prolifereză clonal în organele limfoide în urma contactului cu antigenele virale. Clasic, memoria imunologică era asociată numai răspunsului imun adaptativ. Recent, a fost semnalată participarea răspunsului înnăscut la memorie, prin celulele NK. Celulele NK au o serie de proprietăți comune cu limfocitele citotoxice iar acest aspect lărgește asemănarea. Într-un
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
diferitelor tipuri de HPV este legată de abilitatea lor de a eluda reacția imună. Semnalele esențiale necesare pentru inițierea unui răspuns imun în epiteliul scuamos sunt precare (Kupper T.S., și colab., 2004). Natura non-litică a infecției HPV limitează producerea de antigene care sunt procesate și prezentate sistemului imun adaptativ. Antigenele capsidare sunt sintetizate abundent, spre deosebire de proteinele interne, timpurii, exprimate la niveluri scăzute, în principal, în nucleul celulelor infectate. Acest fapt, împreună cu pierderea semnalelor pro-inflamatorii, împiedică activarea răspunsului imun. Mai mult, producerea
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de a eluda reacția imună. Semnalele esențiale necesare pentru inițierea unui răspuns imun în epiteliul scuamos sunt precare (Kupper T.S., și colab., 2004). Natura non-litică a infecției HPV limitează producerea de antigene care sunt procesate și prezentate sistemului imun adaptativ. Antigenele capsidare sunt sintetizate abundent, spre deosebire de proteinele interne, timpurii, exprimate la niveluri scăzute, în principal, în nucleul celulelor infectate. Acest fapt, împreună cu pierderea semnalelor pro-inflamatorii, împiedică activarea răspunsului imun. Mai mult, producerea proteinelor capsidare înalt imunogene este limitată la celulele superficiale
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
infecției la cote scăzute (Kanodia S. et al., 2007). O altă explicație este alterarea adeziunii între celulele Langerhans și celulele epiteliale datorată pierderii expresiei E-chaderinei (mediată de E6), ceea ce explică reducerea densității celulelor Langerhans la situl de infecție, limitând prezentarea antigenelor virale. Infecția persistentă cu HPV 16 depinde, pe de o parte, de nivelul crescut al încărcării virale ca rezultat al replicării virale, pe de altă parte de eludarea răspunsului imun. Încărcarea virală a fost considerată ca marker al infecției persistente
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
imun umoral după vaccinare este de mai multe ori superior celui ce succede infecției naturale dar este limitat strict la specificitatea genotipurilor incluse în vaccin și la epitopii L1. VLP au capacitatea de-a intra în citosolul celulelor prezentatoare de antigen și mobilizează specific efectorii imuni humorali (limfocitele B) și celulari (limfocitele helper și citotoxice). În plus, ele activează celulele foliculare dendritice stimulând răspunsul imun nespecific. Investigațiile interacției VLP cu subseturile de celule dendritice au arătat că celulele Langerhans nu se
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
plus, ele activează celulele foliculare dendritice stimulând răspunsul imun nespecific. Investigațiile interacției VLP cu subseturile de celule dendritice au arătat că celulele Langerhans nu se activează când sunt incubate cu VLP și nu inițiază răspunsurile immune specifice de epitop împotriva antigenelor derivate din L1 (Fausch S.C., și colab., 2002), dar celulele dendritice mieloide sunt activate de către VLP și stimulează celulele T specifice (Lenz P. și colab., 2003). Diferite cascade de semnalizare intracelulară sunt inițiate în celulele dendritice și celulele Langerhans după
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
unei singure proteine structurale care se pot autoasambla. VLP sunt lipsite de ADN fiind neinfecțioase deși rețin imunogenitatea virusului replicat natural. Capacitatea de a genera un răspuns imun puternic în absența infecției reprezintă un avantaj major pentru vaccin. Dimpotrivă, lipsa antigenelor interne ale virusului din VLP afectează spectrul imunității post-vaccinale și reprezintă una din explicațiile insuccesului administrării vaccinului în scop terapeutic, în leziunile precanceroase. Au fost făcute încercări de-a insera proteinele nonstructurale în VLP cu scopul de-a promova proprietățile
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]