2,044 matches
-
la baza a ceea ce numim variabilitatea organismelor. Câștigarea antibiorezistenței sau a rezistenței față de atacul bacteriofagilor (în cazul fenomenului de lizogenie) este pentru unele specii de bacterii un important avantaj selectiv. Același fenomen îl întâlnim și în cazul câștigării de către unele clone de celule neoplazice a unei rezistențe față de anumite medicamente citostatice (mutații în avantajul celulei canceroase). Alterațiile tranzitorii din structura ADN care acompaniază reproducerea celulară și modificările permanente din structura genelor antigen-receptor din limfocitele B și T, pot fi adesea benefice
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
azotate, se caută în prezent ca acest tip de reparare să nu se mai producă în celulele canceroase. Lovind APE 1 din aceste celule cu inhibitori de tipul LUCANTHONE (Marj R.), s-ar putea obține o inhibare a multiplicării unor clone cancerizate care au supraviețuit tratamentului chimioterapeutic, inductor de leziuni ADN. Astfel, celulele neoplazice ar fi împinse la „sinucidere“ prin apoptoză. Premiză: Pentru ca ligatura să se poată face, ruptura de catenă ADN trebuie să aibă un grup hidroxil la capătul său
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
rol de seamă în embriogeneză și în toate procesele homeostazice ale adultului, este caracterizată printr-o serie de „procese cronologice de demolare“ a celulei condamnate la pieire (fig. 4-7). Apoptoza joacă, de asemenea, un mare rol în persistența și metastazarea clonelor celulare cu defecte, premiză a oncogeniei. De precizat că, în descompunerea ADN-ului, de pildă, fragmentele de ADN nu sunt mai lungi de 180-200 perechi de baze, fapt ce permite în prezent ca prin studiul structurii ADN să se depisteze
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
peptide non self sunt degradate cu ajutorul proteazelor abundent secretate de subunitățile beta ale proteasomului. Din toate aceste cercetări de ultimă oră rezultă că pentru dezvoltarea optimă a creșterii și dezvoltării embrionului, ca și pentru eliminarea promptă a acelor capete de clonă celulară cu defecte sau leziuni, apoptoza este un proces fără de care existența organismelor nu ar fi posibilă. Tot ce ține de homeostazia celulară se află reglat în „ceasornicul“ fiecărei celule, nu numai prin controlul riguros al ratei de diviziune, ci
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ponderea diferiților agenți implicați, este apariția 278÷326 PCRIAM 06.02.2015 20:41 Page 322 | 323 celulei transformate canceros, cu un nou fenotip, generat de modificările de tip genetic și epigenetic care s-au produs și s-au perpetuat în interiorul clonei respective. Este meritul lui A.G. Knudson și al lui P.C. Novel care, în 1975 și respectiv 1976, au emis ipoteza după care factorii carcinogeni acționează asupra ADN-ului celular. Modul de acțiune al carcinogenilor chimici și fizici este diferit de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
J.E. Bigelow (în 1981), W.A. Haseltine (în 1983), H.C. Pitot și Yvonne P. Dragan (în 1991) ș.a. demonstrează că în timp ce factorii oncogeni de natură chimică ori fizică produc leziuni în structura moleculei de ADN - proces urmat de selecția unor clone celulare ce perpetuează respectiva modificare și care ulterior vor putea evolua spre cancerizare -, virusurile oncogene ca și, de altfel, factorii genetici endogeni generați de erori metabolice, „implantează“ în molecula ADN a celulei normale micromolecule informaționale generatoare de mutații transformante. O
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
apoptoză. În cazul în care asupra celulelor stem acționează un agent cancerigen, mai ales chimic sau fizic, acestea rămân „inițiate“ (a se vedea mai departe stadiul de inițiere din dinamica procesului carcinogen), și se acumulează în țesuturi sub forma unor clone de celule anormale. Din păcate, tehnicile actuale nu au ajuns la performanța de a identifica clonele de celule stem din componența țesuturilor, dar în mod sigur în interiorul fiecărui țesut al organismelor adulte există populații de celule stem. 6.1. etapele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fizic, acestea rămân „inițiate“ (a se vedea mai departe stadiul de inițiere din dinamica procesului carcinogen), și se acumulează în țesuturi sub forma unor clone de celule anormale. Din păcate, tehnicile actuale nu au ajuns la performanța de a identifica clonele de celule stem din componența țesuturilor, dar în mod sigur în interiorul fiecărui țesut al organismelor adulte există populații de celule stem. 6.1. etapele carcinogenezei Cunoașterea acestui proces în dinamica sa a urcat, în timp, cel puțin două trepte de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
genetici și biotici (infecțioși), aceiași factori, văzuți prin prisma acțiunii lor oncogene, pot fi: inițiatori, promotori, progresori și carcinogeni compleți. Caracteristicile lor sunt următoarele: Inițiator (carcinogen incomplet), capabil să inițieze „cell only“. Promotor, agent care cauzează o expansiune reversibilă a clonelor celulare inițiate (cazul radiațiilor UV). Progresor, agent capabil să convertească celulele inițiate ori cele aflate în stadiul de promoție într-o stare de malignitate potențială (cazul virusului hepatitei B). Carcinogen complet, posedând capacitatea de a induce carcinogeneza celu lelor normale
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
pus problema dacă nu cumva receptorii aflați pe suprafața celulelor imuno com petente ar putea cupla și eventual neutraliza și antigene tumorale, exprimate de celule neoplazice. Ehrlich afirma în 1909 că: a) în organismul sănătos se nasc în fiecare moment clone de celule neoplazice; b) acestea sunt însă sesizate de sistemul imun vigilent, care le neutralizează prin distrugere și eliminare din circuitul fiziologic. Respectivele afirmații au persistat aproape o jumătate de secol în mintea multora dintre specialiști dar, neexistând argumente, ele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
șoarecii compromiși prin anihilarea genelor RAG1 și RAG2, carcinogenul 3-metilcolantren a provocat apariția de tumori dermice în proporție de 100 %, la șoarecii WT, proporția de tumori apărute a fost de numai cca 20 %, iar aceste tumori au fost provocate de clone de celule neoplazice cu antigenitate scăzută, care au reușit să „păcălească prin discreție“ forțele de apărare ale organismului. Redăm în continuare schema experienței efectuate de V. Shankaran și colaboratorii. În registrul superior, sunt reprezentate cele două categorii de șoareci utilizate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
slabă și a celor cu antigenitate marcată la aceleași categorii de șoareci (WT și RAG2 -/-). Se remarcă (în stânga) că tumorile cu antigenitate scăzută se dezvoltă după transplantare la ambele categorii de șoareci. Aceasta înseamnă că, în dinamică, s-au stabilizat clone de celule neoplazice, care, datorită antigenității lor slabe, nu alarmează sistemul de apărare al organismului. Acestea pot astfel să evite eliminarea lor, iar după un stadiu de persistență în echilibru (neutralitate în războiul cu forțele de apărare ale organismului) să
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
privit ca dinamică, oncogeneza ne apare ca un proces de evoluție a populațiilor de celule neoplazice în sens darwinian. Sub acțiunea sau non-acțiunea (în cazul antigenității scăzute) factorilor celulari humorali de apărare ai organismului, se selecționează treptat celule cap de clonă, capabile să se adecveze (adapteze) la mediul ostil creat de forțele de apărare ale homeostaziei imune. Metodele prin care celulele canceroase reușesc să înșele vigilența sistemului imun sunt deosebit de ingenioase. Ele au ca substrat mecanisme potențial înscrise în genomul celulei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în cursul selecției naturale sub influența „factorilor presori“ ai sistemului imun. În cele ce urmează, vom trece în revistă, pe scurt: a) aspecte legate de antigenele celulei cancerizate și b) unele particularități ale viziunii actuale asupra „războiului de hărțuire“ dintre clonele de celule transformate și sistemul de apărare a organismului. Această viziune, mult mai largă decât cea profesată timp de peste 80-90 de ani, de la Ehrlich la Burnet, a primit numele de imunoeditare (engl. = cancer imunoediting). 7.2. Câteva cuvinte despre antigenele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
c) expresia unor antigene fetale (CEA, α-feto-proteine); d) pierderea expresiei unui antigen (de exemplu HLA), ceea ce are drept consecință imposibilitatea recunoașterii de către limfocitele T); e) expresia unui antigen celular normal (self), chiar atunci când starea de normalitate a dispărut (idiotipul unei clone de limfocite B la celulele de mielom multiplu). 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală 7.3. Imunoeditarea, ca fenomen al oncogenezei virale Termenul de immunoediting definește un proces prin care sistemul imun al organismelor le protejează
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în urma respectivei mutații din genomul viral și pre zentate de complexul MHC, să nu mai poată fi recunoscute de receptorii limfocitelor TCD8+. Respectiva schimbare în structura antigenului viral este un fenomen grav: nu numai că selecția în acest fel de clone de virus gripal dă naștere la sușe rezistente, cu patogenitate crescută, care se răspândesc în populație, dar co-evoluția oferă, în fine, o explicație plauzibilă a persistenței și re-emergenței virusurilor gripale de-a lungul anilor. Modificările din genomul viral, chiar de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
astfel cum în cursul filogeniei și ontogeniei devenirea unor sisteme vii sau aparținând viului (de la moleculă la marile populații de plante și animale) se modifică prin adecvare la mediul extern sau intern al organismului, tot astfel în dinamica procesului imunoeditării, clonele de celule canceroase sunt fie: a) incapabile să se sustragă distrucției exercitată de factorii de apărare ai organismului și în acest caz pier; b) capabile să se modifice structural și funcțional, adecvându-se la mediu, cu alte cuvinte devin capabile ca
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sustragă distrucției exercitată de factorii de apărare ai organismului și în acest caz pier; b) capabile să se modifice structural și funcțional, adecvându-se la mediu, cu alte cuvinte devin capabile ca de-a lungul timpului să selecționeze elemente cap de clonă care elaborează strategii ingenioase de evaziune imunitară. În acest caz, tumorile generate persistă și se răspândesc în întreaga economie a organismului. Acest ultim mod de a evolua al celulelor neoplazice duce în final la „o editare“ a unor noi tipuri
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cumularea la sediul tumorii solide de oncolitice specifice TCD4+ și TCD8+. Acestea distrug marea majoritate a celulelor tumorale purtătoare de antigene care au mai rămas în acel situ. Din păcate, cum s-a mai precizat, acolo persistă unele celule-capete de clonă, care reușesc să supraviețuiască cascadei de elemente distructive din faza de eliminare. 7.4.2. echilibrul și evadarea Variantele de celule tumorale care au supraviețuit fazei de eliminare, intră într-o fază de echilibru. În această fază, limfocitele și IFNg
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Celulele infectate de anumite virusuri cu potență oncogenă sau transformate oncogen din alte cauze și care reușesc performanța de a anihila transportul MHC cl. I-a la suprafața celulelor, sunt ignorate de imunocite. Ele reușesc să supraviețuiască și să dea clone rezistente. Un exemplu în acest sens îl oferă Herpes simplex-1 (HSV-1). Acest virus, potențial oncogen, dă naștere unei proteine timpurii (ICP47), care blochează prezentarea pe suprafața celulară a complexului de histocompatibilitate cl. I-a. Acest ICP47 cuplează cu afinitate transportorul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
proteina p53. Prin intervenția inhibatoare asupra funcției de control a ciclului celular dependent de p53 se dereglează supravegherea deteriorării ADN-ului și apoptoza. Proteinele HB X permit astfel acumularea de celule cu ADN anormal din care s-ar putea selecta clone cu un net avantaj de supraviețuire, ceea ce, în final, duce la apariția carcino mului hepatocelular. Proteina HB X poate interfera cu repararea ADN-ului prin cel puțin alte două mecanisme. Această proteină formează un complex cu proteina XAP-1 care în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cele din urmă, Tax mediază reprimarea funcției supresoare a proteinei 53 (p53), inhibând în același timp apoptoza celulelor transformate. 8. Virusuri cu potențial oncogen pentru om În cele din urmă, transformarea celulelor T mediată de Tax duce la apariția unor clone multiple de celule T CD4+ care conțin provirusul HTLV integrat. Diagnosticul definitiv al LTA necesită detectarea integrării monoclonale de provirusuri HTLV 1 în ADN-ul genomic al celulelor monoclonale din sângele periferic și celulele ganglionilor limfatici. Integrarea monoclonală a provirusului
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fiecare bandă detectată a reprezentat 8. Virusuri cu potențial oncogen pentru om o proliferare clonală de celule infectate cu HTLV 1. Utilizarea acestui test pentru analiza proliferării clonale a celulelor infectate cu HTLV 1 la purtători a demonstrat că unele clone au persistat peste 7 ani la aceiași indivizi. Aceste clone per sistente au fost limfocitele CD4+. Rezultatul in vivo este concordant cu cel in vitro, în sensul că HTLV 1 imortalizează și in vitro predominant limfocite TCD4+. O perioadă de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
pentru om o proliferare clonală de celule infectate cu HTLV 1. Utilizarea acestui test pentru analiza proliferării clonale a celulelor infectate cu HTLV 1 la purtători a demonstrat că unele clone au persistat peste 7 ani la aceiași indivizi. Aceste clone per sistente au fost limfocitele CD4+. Rezultatul in vivo este concordant cu cel in vitro, în sensul că HTLV 1 imortalizează și in vitro predominant limfocite TCD4+. O perioadă de latență lungă, de aproximativ 50 de ani, precede debutul LTA
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
contribuind la imortalizarea celulei. Aceasta, pentru că prin deplasarea în noua sa poziție, oncogena MYC pierde sistemul ei de autoreglare automată, acea autoinhibiție prin feedback negativ care, în mod normal, apare datorită excesului de produs. Așa se explică emergența explozivă de clone celulare B transformate, prezentă în limfomul Burkitt. 8.3.6. Cancerul nazofaringian (CNF) asociat cu virusul Epstein-Barr Frecvență Virusul Epstein-Barr (EBV) este asociat și cu afecțiuni maligne ce apar în celulele epiteliale, nu numai în limfocitele B. O asemenea afecțiune
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]