1,678 matches
-
semnalizare Ras - Raf - MEKK - Mitogen-Activated Protein (MAP) Kinase (42, 53) (fig. 2). Pe observațiile de mai sus s-a bazat ipoteza conform căreia alterarea/blocarea căii de semnalizare insulinice IRS1/IRS2 - PI-3K la subiecții insulinorezistenți ar duce la apariția disfuncției endoteliale. Această ipoteză a fost confirmată recent de un studiu efectuat pe șobolani normali și șobolani Zucker obezi (model animal de insulinorezistență), la care s-a comparat semnalizarea insulinică pe căile mediate de PI-3K și, respectiv, MAPK (48). Astfel, la animalele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
ROS la nivelul peretelui vascular sunt reprezentate de NADPH oxidază (37) și de către eNOS care paradoxal, în condițiile carenței de tetrahidrobiopterină (cofactor esențial) generează mai mult anion superoxid decât NO (102). Datele care sprijină rolul stresului oxidativ în apariția disfuncției endoteliale din DZ sunt confirmate și de studii la om. Astfel, de exemplu, producția de anion superoxid de către NADPH oxidază este asociată cu alterarea vasodilatației endoteliu-dependentă (NO mediată) și se corelează cu prezența factorilor de risc clinici tradiționali pentru ateroscleroză (38
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
sunt foarte susceptibile la oxidare. La rândul său, LDL oxidat este unul din factorii majori de lezare a endoteliului vascular precum și a celulelor musculare netede vasculare. În plus, LDL oxidat are efecte chemotactice pentru monocite și poate antrena creșterea expresiei endoteliale a genelor pentru MCSF (Macrophage Colony Stimulating Factor) și MCP-1 (Monocyte Chemotactic Protein). Astfel, aceste particule au rol major în inițierea procesului inflamator la nivel nivelul peretelui vascular care va agrava disfuncția endotelială și va duce în final la constituirea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
pentru monocite și poate antrena creșterea expresiei endoteliale a genelor pentru MCSF (Macrophage Colony Stimulating Factor) și MCP-1 (Monocyte Chemotactic Protein). Astfel, aceste particule au rol major în inițierea procesului inflamator la nivel nivelul peretelui vascular care va agrava disfuncția endotelială și va duce în final la constituirea leziunilor aterosclerotice (11). În ceea ce privește rolul AGL în apariția disfuncției endoteliale, nivelul crescut al acestora duce la oxidarea crescută a unor proteine și fosfolipide structurale din peretele vascular, mecanism propus ca fiind unul din
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
MCP-1 (Monocyte Chemotactic Protein). Astfel, aceste particule au rol major în inițierea procesului inflamator la nivel nivelul peretelui vascular care va agrava disfuncția endotelială și va duce în final la constituirea leziunilor aterosclerotice (11). În ceea ce privește rolul AGL în apariția disfuncției endoteliale, nivelul crescut al acestora duce la oxidarea crescută a unor proteine și fosfolipide structurale din peretele vascular, mecanism propus ca fiind unul din factorii etiologici ai disfuncției endoteliale din DZ (14). În plus, AGL par a reduce biodisponibilitatea NO prin
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
final la constituirea leziunilor aterosclerotice (11). În ceea ce privește rolul AGL în apariția disfuncției endoteliale, nivelul crescut al acestora duce la oxidarea crescută a unor proteine și fosfolipide structurale din peretele vascular, mecanism propus ca fiind unul din factorii etiologici ai disfuncției endoteliale din DZ (14). În plus, AGL par a reduce biodisponibilitatea NO prin inhibarea activității eNOS și cresc producția de anion superoxid prin acțiunea NADPH oxidazei (45). 4.3.5 Alte mecanisme. La apariția disfuncției endoteliale din diabetul zaharat par a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
din factorii etiologici ai disfuncției endoteliale din DZ (14). În plus, AGL par a reduce biodisponibilitatea NO prin inhibarea activității eNOS și cresc producția de anion superoxid prin acțiunea NADPH oxidazei (45). 4.3.5 Alte mecanisme. La apariția disfuncției endoteliale din diabetul zaharat par a mai concura și alte mecanisme, mai importante fiind (14): 1) Starea protrombotică/antifibrinolitică; 2) Anomalii ale metabolismului acidului arahidonic cu acumulare de eicosanoizi vasoconstrictori; 3) Intervenția TNF?; 4) Hiperexpresia unor factori de creștere și molecule
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
protrombotică/antifibrinolitică; 2) Anomalii ale metabolismului acidului arahidonic cu acumulare de eicosanoizi vasoconstrictori; 3) Intervenția TNF?; 4) Hiperexpresia unor factori de creștere și molecule de adeziune; 5) Intervenția adiponectinei, rezistinei și a altor hormoni adipocitari etc. 4.4 Tratamentul disfuncției endoteliale 4.4.1 Principii de tratament Este evident că, din moment ce hiperglicemia reprezintă principalul factor etiologic al disfuncției endoteliale din DZ, controlul metabolic riguros (cu atingerea țintei de HbA1c < 7%) este o condiție sine qua non pentru ameliorarea funcției endoteliale la
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
unor factori de creștere și molecule de adeziune; 5) Intervenția adiponectinei, rezistinei și a altor hormoni adipocitari etc. 4.4 Tratamentul disfuncției endoteliale 4.4.1 Principii de tratament Este evident că, din moment ce hiperglicemia reprezintă principalul factor etiologic al disfuncției endoteliale din DZ, controlul metabolic riguros (cu atingerea țintei de HbA1c < 7%) este o condiție sine qua non pentru ameliorarea funcției endoteliale la pacienții diabetici. Cu toate acestea trebuie avut în vedere că, dată fiind legătura strânsă dintre insulinorezistență/hiperinsulinism și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
disfuncției endoteliale 4.4.1 Principii de tratament Este evident că, din moment ce hiperglicemia reprezintă principalul factor etiologic al disfuncției endoteliale din DZ, controlul metabolic riguros (cu atingerea țintei de HbA1c < 7%) este o condiție sine qua non pentru ameliorarea funcției endoteliale la pacienții diabetici. Cu toate acestea trebuie avut în vedere că, dată fiind legătura strânsă dintre insulinorezistență/hiperinsulinism și disfuncția endotelială, poate la fel de important este și tratamentul care vizează ameliorarea sensibilității la insulină. În acest caz, abordarea terapeutică va cuprinde
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
DZ, controlul metabolic riguros (cu atingerea țintei de HbA1c < 7%) este o condiție sine qua non pentru ameliorarea funcției endoteliale la pacienții diabetici. Cu toate acestea trebuie avut în vedere că, dată fiind legătura strânsă dintre insulinorezistență/hiperinsulinism și disfuncția endotelială, poate la fel de important este și tratamentul care vizează ameliorarea sensibilității la insulină. În acest caz, abordarea terapeutică va cuprinde atât factori nefarmacologici (modificarea stilului de viață, incluzând dietă și efort fizic terapeutic) cât și farmacologici (Metformin, Tiazolidindione, Acarboză). Toate acestea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
modificarea stilului de viață, incluzând dietă și efort fizic terapeutic) cât și farmacologici (Metformin, Tiazolidindione, Acarboză). Toate acestea vor fi descrise pe larg la capitolul dedicat tratamentului DZ. Pe de altă parte, există numeroase dovezi privind rolul benefic asupra funcției endoteliale al inhibitorilor enzimei de conversie (40), medicamente hipolipemiante (23), glicozaminoglicanilor (32), aspirinei (1) și tratamentului antioxidant (88). Vom prezenta în cele ce urmează câteva date privind folosirea inhibitorilor ACE, statinelor și fibraților în tratamentul disfuncției endoteliale. 4.4.2 Tratamentul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
rolul benefic asupra funcției endoteliale al inhibitorilor enzimei de conversie (40), medicamente hipolipemiante (23), glicozaminoglicanilor (32), aspirinei (1) și tratamentului antioxidant (88). Vom prezenta în cele ce urmează câteva date privind folosirea inhibitorilor ACE, statinelor și fibraților în tratamentul disfuncției endoteliale. 4.4.2 Tratamentul cu Inhibitori ai Enzimei de Conversie a Angiotensinei (ACE) După cum am menționat anterior, hiperactivitatea sistemului Renină-Angiotensină (RAS) se asociază cu insulinorezistența iar angiotensina II (AT-II) produsă local de către celulele endoteliale reprezintă un important mediator al disfuncției
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
statinelor și fibraților în tratamentul disfuncției endoteliale. 4.4.2 Tratamentul cu Inhibitori ai Enzimei de Conversie a Angiotensinei (ACE) După cum am menționat anterior, hiperactivitatea sistemului Renină-Angiotensină (RAS) se asociază cu insulinorezistența iar angiotensina II (AT-II) produsă local de către celulele endoteliale reprezintă un important mediator al disfuncției endoteliale. Astfel, este logic ca tratamentul cu Inhibitori ACE să aibă un efect benefic. O dovadă indirectă în acest sens a fost oferită de Studiul HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation Study) care a arătat
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
4.4.2 Tratamentul cu Inhibitori ai Enzimei de Conversie a Angiotensinei (ACE) După cum am menționat anterior, hiperactivitatea sistemului Renină-Angiotensină (RAS) se asociază cu insulinorezistența iar angiotensina II (AT-II) produsă local de către celulele endoteliale reprezintă un important mediator al disfuncției endoteliale. Astfel, este logic ca tratamentul cu Inhibitori ACE să aibă un efect benefic. O dovadă indirectă în acest sens a fost oferită de Studiul HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation Study) care a arătat că tratamentul cu Inhibitori ACE duce la
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
diabetici (40). Este interesant de remarcat că, posibil ca o consecință a ameliorării sensibilității la insulină, tratamentul cu Ramipril s-a asociat în acest studiu cu o reducere a incidenței T2DM comparativ cu lotul martor (104). Efectul benefic asupra funcției endoteliale are la bază două mecanisme. În primul rând, Inhibitorii ACE ameliorează sensibilitatea la insulină și duc astfel indirect la ameliorarea funcției endoteliale. Efectul de scăderea insulinorezistenței a fost dovedit atât pe modele animale (64) cât și la om (25). În
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
în acest studiu cu o reducere a incidenței T2DM comparativ cu lotul martor (104). Efectul benefic asupra funcției endoteliale are la bază două mecanisme. În primul rând, Inhibitorii ACE ameliorează sensibilitatea la insulină și duc astfel indirect la ameliorarea funcției endoteliale. Efectul de scăderea insulinorezistenței a fost dovedit atât pe modele animale (64) cât și la om (25). În al doilea rând, inhibitorii ACE au un efect direct de ameliorare a funcției endoteliale, probabil prin blocarea producției locale de AT-II. Acest
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
insulină și duc astfel indirect la ameliorarea funcției endoteliale. Efectul de scăderea insulinorezistenței a fost dovedit atât pe modele animale (64) cât și la om (25). În al doilea rând, inhibitorii ACE au un efect direct de ameliorare a funcției endoteliale, probabil prin blocarea producției locale de AT-II. Acest lucru a fost dovedit în Studiul TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) care a arătat că tratamentul cu quinapril timp de 6 luni duce la o ameliorare semnificativă a răspunsului vasodilatator la
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
de 6 luni duce la o ameliorare semnificativă a răspunsului vasodilatator la acetilcolină, proces mediat de NO (61). 4.4.3 Tratamentul hipolipemiant După cum am arătat mai sus, dislipidemia are (pe lângă efectul major proaterogen) un rol important în apariția disfuncției endoteliale din diabetul zaharat. Astfel, tratamentul hipolipemiant la pacienții diabetici are efecte benefice dovedite în prevenirea bolii cardiovasculare la care, cel puțin teoretic, contribuie și capacitatea lor de a ameliora direct funcția endotelială. Hipolipemiantele cele mai importante folosite în prezent includ
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
major proaterogen) un rol important în apariția disfuncției endoteliale din diabetul zaharat. Astfel, tratamentul hipolipemiant la pacienții diabetici are efecte benefice dovedite în prevenirea bolii cardiovasculare la care, cel puțin teoretic, contribuie și capacitatea lor de a ameliora direct funcția endotelială. Hipolipemiantele cele mai importante folosite în prezent includ inhibitorii HMG-CoA reductazei (statine) și agoniștii PPAR? (Peroxisome Proliferator Activated Receptor) (fibrații). 1) Tratamentul cu Statine. Este bine dovedit efectul statinelor de prevenție primară și secundară a bolilor cardiovasculare secundar acțiunii lor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
a bolilor cardiovasculare secundar acțiunii lor hipocolesterolemiante. Există din ce în ce mai multe dovezi că statinele au, independent de acțiunea lor hipocolesterolemiantă, și alte efecte cardioprotectoare, efecte care au primit numele generic de „efecte pleiotrope” (23). Acestea ar fi dependente de ameliorarea disfuncției endoteliale mediate de NO, atenuarea expresiei ET-1, efecte antioxidante, proprietăți antiinflamatorii, inhibiția proliferării celulare, efecte anticoagulante și antitrombotice etc. (23). Astfel, statinele cresc biodisponibilitatea NO prin creșterea activității eNOS ca urmare a hiperexpresiei genei pentru această enzimă la nivel endotelial (57
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
disfuncției endoteliale mediate de NO, atenuarea expresiei ET-1, efecte antioxidante, proprietăți antiinflamatorii, inhibiția proliferării celulare, efecte anticoagulante și antitrombotice etc. (23). Astfel, statinele cresc biodisponibilitatea NO prin creșterea activității eNOS ca urmare a hiperexpresiei genei pentru această enzimă la nivel endotelial (57) și ameliorează funcția endotelială la pacienții aterosclerotici (89). În plus, statinele au un efect doză-dependent de neutralizare a anionului superoxid și scad de asemenea producția acestuia prin inhibarea activității NADPH oxidazei (98). O dovadă puternică în sprijinul acestor efecte
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
atenuarea expresiei ET-1, efecte antioxidante, proprietăți antiinflamatorii, inhibiția proliferării celulare, efecte anticoagulante și antitrombotice etc. (23). Astfel, statinele cresc biodisponibilitatea NO prin creșterea activității eNOS ca urmare a hiperexpresiei genei pentru această enzimă la nivel endotelial (57) și ameliorează funcția endotelială la pacienții aterosclerotici (89). În plus, statinele au un efect doză-dependent de neutralizare a anionului superoxid și scad de asemenea producția acestuia prin inhibarea activității NADPH oxidazei (98). O dovadă puternică în sprijinul acestor efecte este reprezentată de rezultatele studiului
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
de transcripție reprezentat de familia PPAR?. Legarea fibraților la receptorii PPAR? determină creșterea (sau dimpotrivă scăderea) expresiei unor diferite gene țintă. În ultimii ani s-au acumulat multe date privind efectul benefic direct al tratamentului cu fibrați în ameliorarea funcției endoteliale, în special prin interferarea unor multiple mecanisme inflamatorii caracteristice procesului aterosclerotic. Aceste efecte includ inhibarea căii de semnalizare mediată de NF?B cu reducerea consecutivă a producției de molecule de adeziune (VCAM1, ICAM1); inhibiția expresiei IL-1? la nivelul celulelor musculare netede
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
din cazuri. Spunem aparent, întrucât în studiile noastre anterioare am detectat prezența unui hiperinsulinism atât în boala vasculară coronariană cât și în cea cerebrovasculară. Insulinorezistența exprimată prin hiperinsulinism normoglicemic poate reprezenta elementul de legătură între aparatul insulinosecretor β-celular și metabolismul endotelial, care stă la baza leziunilor vasculare ateroslerotice. De fapt, aterosleroza poate fi considerată un fel de diabet tisular (endotelial) normoglicemic sau evoluând cu glicemii „la limită” sau încadrabile în IFG sau IGT. Oricum, boala vasculară nediabetică se aseamănă atât de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92261_a_92756]