2,054 matches
-
1993), cea mai importantă fiind se pare secvență 206-220 (Zechel et al., 1998). Inducerea toleranței Ț celulare față de acești epitopi duce la blocarea apariției bolii la acest model animal de DZ tip 1 (Kaufman et al., 1993). Studii efectuate asupra limfocitelor Ț CD4(+) de la pacienții DZ tip 1 au arătat ca și acestea recunosc epitopi ai GAD, mai importante fiind secvențele 206-220 (Atkinson et al., 1994) și 247-266 (Herman et al., 1999) care prezintă de altfel importante omologii structurale cu secvențele
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
2003). Aceste date sunt concordante cu observația că atât moleculă HLA-DQ8 umană cât și moleculă I-Ag7 murina pot lega epitopul 206-220 al GAD65 (Wucherpfennig, 2001). Există un singur studiu la om care a arătat și existența unui răspuns imun al limfocitelor Ț CD8(+) îndreptat împotriva unui epitop GAD. Astfel, la doi pacienți cu DZ tip 1 nou depistat și la o rudă de gradul 1 s-a arătat că moleculă HLA-A2 poate lega un epitop GAD65, generând proliferarea unor limfocite Ț
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
moleculele HLA-DR3. Mai mult chiar, cele două proteine, după legarea de moleculă HLA, par să ocupe aceiași poziție în pungă de legare a antigenului (Vreugdenhil et al., 1998) ceea ce este o condiție importantă pentru posibilitatea declanșării unei reactivități încrucișate a limfocitelor Ț. Aceste date susțin ipoteza mimetismului molecular că un mecanism implicat în apariția autoimunității anti GAD și implicit anti-β celulare pancreatice. Anticorpii anti GAD (GADA-GAD Auto-antibodies) sunt îndreptați împotriva izoformei de 65 kD a GAD și sunt prezenți la 70-80
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
95% dintre aceștia sunt pozitivi și pentru IA-2A, ceea ce face ca utilitatea depistării anticorpilor anti- IA-2? să fie limitată (Notkins et al., 1997). Există unele studii privind răspunsurile imune de tip celular îndreptate împotriva antigenelor din familia PTP, atât pentru limfocitele Ț CD4(+) cât și pentru cele CD8(+). Astfel, au fost identificate răspunsuri imune Ț celulare spontane îndreptate împotriva proteinelor IA-2 la șoarecii NOD (Trembleau et al., 2000). La om, s-a arătat că limfocitele Ț CD4(+) de la 59% dintre pacienții
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
antigenelor din familia PTP, atât pentru limfocitele Ț CD4(+) cât și pentru cele CD8(+). Astfel, au fost identificate răspunsuri imune Ț celulare spontane îndreptate împotriva proteinelor IA-2 la șoarecii NOD (Trembleau et al., 2000). La om, s-a arătat că limfocitele Ț CD4(+) de la 59% dintre pacienții cu DZ tip 1 nou descoperit, precum și de la rudele lor de gradul 1 care au autoanticorpi anti-β celulari pot reacționa cu peptide IA-2, comparativ cu doar 8% dintre subiecții de control (Durinovic-Bello et al
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
nou descoperit, precum și de la rudele lor de gradul 1 care au autoanticorpi anti-β celulari pot reacționa cu peptide IA-2, comparativ cu doar 8% dintre subiecții de control (Durinovic-Bello et al., 1996). Aceste date au fost confirmate ulterior, arătându-se că limfocitele Ț din sângele subiecților cu DZ tip 1 pot reacționa cu antigene IA-2 (Ellis et al., 1998). Un alt studiu a identificat fragmentele peptidice rezultate din procesarea proteinei IA-2 și prezentate de către moleculele HLA DR4 la nivelul celulelor prezentatoare de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
a identificat fragmentele peptidice rezultate din procesarea proteinei IA-2 și prezentate de către moleculele HLA DR4 la nivelul celulelor prezentatoare de antigen (Peakman et al., 1999). Cinci dintre cele 6 fragmente peptidice astfel identificate s-au dovedit capabile să inducă proliferarea limfocitelor Ț de la pacienții cu DZ nou descoperit purtători ai antigenului HLA DR4. În sfârșit, un studiu privind răspunsurile imune de tip celular la rude ale pacienților cu DZ tip 1, a arătat că regiunea dominantă antigenic din IA-2 este reprezentată
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
cu DZ tip 1, a arătat că regiunea dominantă antigenic din IA-2 este reprezentată de secvență 805-820, care de altfel prezintă o similaritate importantă cu VP7, o proteină antigenica importantă din structura rotavirusurilor umane (Honeyman et al., 1998). În ceea ce privește implicarea limfocitelor Ț citotoxice CD8(+), există un raport privind unele peptide IA-2 care pot fi prezentate de către moleculă HLA-A2 și care pot determina proliferarea limfocitelor Ț citotoxice la rudele de gradul 1 ale pacienților cu DZ tip 1 (Takahashi et al., 2001
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
importantă cu VP7, o proteină antigenica importantă din structura rotavirusurilor umane (Honeyman et al., 1998). În ceea ce privește implicarea limfocitelor Ț citotoxice CD8(+), există un raport privind unele peptide IA-2 care pot fi prezentate de către moleculă HLA-A2 și care pot determina proliferarea limfocitelor Ț citotoxice la rudele de gradul 1 ale pacienților cu DZ tip 1 (Takahashi et al., 2001). Anticorpii anti IA-2 (IA-2A - IA-2 Autoantibodies) sunt îndreptați împotriva tirozin-fosfatazei (incluzând fragmentul de 40 kD și ICA512) și apar la 55-75% dintre subiecții
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
acută. În sprijinul primei ipoteze vin observațiile că autoanticorpii pot contribui la amplificarea răspunsului imun în mai multe moduri, incluzând activarea complementului, opsonizare, creșterea preluării antigenelor β celulare de către celulele prezentatoare de antigen, etc. (Reijonen et al., 2000). În plus, limfocitele B par a juca un rol critic în inițierea și/sau progresia diabetului zaharat, cel puțin la șoarecii NOD (Noorchashm et al., 1997). În acest caz ele par a interveni nu prin producția de autoanticorpi cât mai ales prin preluarea
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
diabetului zaharat, cel puțin la șoarecii NOD (Noorchashm et al., 1997). În acest caz ele par a interveni nu prin producția de autoanticorpi cât mai ales prin preluarea unor antigene β-celulare prin intermediul imunoglobulinelor de suprafață și prezentarea acestor antigene către limfocitele Ț autoreactive (Noorchashm et al., 1999). Totuși, existența unui caz de DZ tip 1 la un pacient cu deficiență β-celulară ereditară severă (a-gama-globulinemie congenitala) (Martin et al., 2001) a venit să demonstreze că limfocitele B și autoanticorpii anti-β-celulari nu sunt
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
suprafață și prezentarea acestor antigene către limfocitele Ț autoreactive (Noorchashm et al., 1999). Totuși, existența unui caz de DZ tip 1 la un pacient cu deficiență β-celulară ereditară severă (a-gama-globulinemie congenitala) (Martin et al., 2001) a venit să demonstreze că limfocitele B și autoanticorpii anti-β-celulari nu sunt esențiale pentru apariția DZ tip 1. Ar fi interesant de remarcat faptul că în acest caz, pacientul era purtător al celui mai diabetogen genotip HLA: DR3-DQ2 / DR4-DQ8. Un alt argument împotriva implicării directe a
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
proceselor imune, este evident că ele pot avea un rol important în patogeneza DZ tip 1 la om. Vom incerca inițial să redam o clasificare a citokinelor bazată pe subsetul de limfocite Th care le produc (Mosmann și Subash, 1996). Limfocitele Th1 produc ÎL-2, IFN? și TNF?. Aceste citokine au primit numele de citokine tip 1. Ele activează procesele imune mediate celular prin limfocite Ț CD8, celule NK și macrofage. În acest grup au mai fost incluse ÎL-12 și IGIF (IFN?
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
produse de către macrofage și alte celule prezentatoare de antigen și care promovează răspunsurile imune limfocitare Th1. Tot în acest grup a fost inclusă și ÎL-18 care în cooperare cu ÎL-12, joacă un rol cheie în stimularea producției de IFN? de către limfocitele Ț și NK. Limfocitele Th2 produc ÎL-4, ÎL-5, ÎL-6, ÎL-9, ÎL-10 și ÎL-13. Acestea au primit numele de citokine tip 2. Ele activează procesele imune de tip umoral, stimulând producția de imunoglobuline. Limfocitele care produc ambele subseturi de citokine au
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
alte celule prezentatoare de antigen și care promovează răspunsurile imune limfocitare Th1. Tot în acest grup a fost inclusă și ÎL-18 care în cooperare cu ÎL-12, joacă un rol cheie în stimularea producției de IFN? de către limfocitele Ț și NK. Limfocitele Th2 produc ÎL-4, ÎL-5, ÎL-6, ÎL-9, ÎL-10 și ÎL-13. Acestea au primit numele de citokine tip 2. Ele activează procesele imune de tip umoral, stimulând producția de imunoglobuline. Limfocitele care produc ambele subseturi de citokine au primit numele de limfocite
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
cheie în stimularea producției de IFN? de către limfocitele Ț și NK. Limfocitele Th2 produc ÎL-4, ÎL-5, ÎL-6, ÎL-9, ÎL-10 și ÎL-13. Acestea au primit numele de citokine tip 2. Ele activează procesele imune de tip umoral, stimulând producția de imunoglobuline. Limfocitele care produc ambele subseturi de citokine au primit numele de limfocite Th0. Limfocitele care produc cantități mari de TGF? au primit numele de limfocite Th3 iar citokinele produse, citokine de tip 3. Ele au în special rol imunosupresor. Alte citokine
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
produc ÎL-4, ÎL-5, ÎL-6, ÎL-9, ÎL-10 și ÎL-13. Acestea au primit numele de citokine tip 2. Ele activează procesele imune de tip umoral, stimulând producția de imunoglobuline. Limfocitele care produc ambele subseturi de citokine au primit numele de limfocite Th0. Limfocitele care produc cantități mari de TGF? au primit numele de limfocite Th3 iar citokinele produse, citokine de tip 3. Ele au în special rol imunosupresor. Alte citokine, incluzând ÎL-3 și TNF, sunt secretate atât de limfocitele Th1 cât și de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
numele de limfocite Th0. Limfocitele care produc cantități mari de TGF? au primit numele de limfocite Th3 iar citokinele produse, citokine de tip 3. Ele au în special rol imunosupresor. Alte citokine, incluzând ÎL-3 și TNF, sunt secretate atât de limfocitele Th1 cât și de limfocitele Th2. În sfârșit, există citokine produse în principal de către macrofage (dar nu numai), dintre acestea făcând parte ÎL-1, TNF și IFN. Aceste citokine au primit numele de citokine proinflamatorii. Este important de remarcat că citokinele
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
care produc cantități mari de TGF? au primit numele de limfocite Th3 iar citokinele produse, citokine de tip 3. Ele au în special rol imunosupresor. Alte citokine, incluzând ÎL-3 și TNF, sunt secretate atât de limfocitele Th1 cât și de limfocitele Th2. În sfârșit, există citokine produse în principal de către macrofage (dar nu numai), dintre acestea făcând parte ÎL-1, TNF și IFN. Aceste citokine au primit numele de citokine proinflamatorii. Este important de remarcat că citokinele produse de subseturile de limfocite
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
citokinelor la nivelul zonelor de insulița și corelația acestora cu apariția DZ tip 1 clinic manifest. În urma acestor studii, s-a cristalizat ipoteza că leziunile de insulița distructiva apar când citokinele de tip 1 (ÎL-2, ÎL-12, IFN?, TNF?) produse de către limfocitele din infiltratul inflamator insular domină asupra citokinelor de tip 2 (ÎL-4, IL6 și ÎL-10). Alte citokine a caror expresie este crescută la nivelul leziunilor de insulița distructiva sunt citokinele proinflamatorii produse de către macrofage: ÎL-1, ÎL-1? și TNF (Chung et al
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
sinteză și secreția de insulină dacă sunt adăugate peste insulele in vitro. În concentrații mai mari și adăugate împreună, aceste citokine au efect citotoxic, distrugând celulele β (Mandrup-Poulsen et al., 1990). Deși toate aceste citokine sunt secretate în vivo de către limfocitele Ț și macrofagele de la nivelul zonelor de insulița destructiva, nu s-a demonstrat că ele ar avea un efect citotoxic direct asupra celulelor β. Mecanismele moleculare prin care aceste citokine (ÎL-1, TNF?, TNF?, IFN?) induc afectarea insulinosecreției și apoi destrucția
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
insulară de ÎL-1, care antrenează creșterea expresiei de iNOS (Sintetaza Inductibilă a NO) în celulele β și consecutiv inhibarea insulinosecreției (Corbett și McDaniel, 1995). În afară de efectul direct al citokinelor asupra insulelor, acestea pot crește susceptibilitatea celulelor ?-pancreatice la distrugerea de către limfocitele Ț citotoxice CD8+ care infiltrează insulele pancreatice în leziunile de insulița (Rabinovitch, 1998). Expresia transgenică a citokinelor în celulele β. Au fost efectuate și studii pe șoareci transgenici, la care în celulele β au fost introduse genele unor diferite citokine
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
la om (care ar putea fi răspunsul la o agresiune virală a acestor celule) poate duce la activarea clonelor autoreactive de limfocite Ț (Stewart et al., 1993). Pe de altă parte, IFN? (și posibil ÎL-1 și TNF?) este produs de către limfocitele Ț care infiltrează insulele pancreatice și poate avea efect citotoxic direct asupra celulelor β (Mandrup-Poulsen et al., 1990). Studiile privind secreția de citokine de către leucocitele din sângele periferic la pacienții cu DZ tip 1 nou descoperit au arătat că acestea
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
leucocitele subiecților de control, în timp ce secreția de citokine Th2 (ÎL-4 și ÎL-10) a fost similară. Similar, raportul între nivelul seric al citokinelor Th1/Th2 a fost semnificativ modificat în favoarea citokinelor Th1 (Kallmann et al., 1997). Un argument suplimentar în favoarea implicării limfocitelor Th1 în patogeneza DZ tip 1 la om este oferit de constatarea recentă că expresia de receptori pentru citokine Th1 pe limfocitele periferice este scăzută la pacienții cu DZ tip 1 la debut, revenind la normal la 6-12 luni din
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
Th1/Th2 a fost semnificativ modificat în favoarea citokinelor Th1 (Kallmann et al., 1997). Un argument suplimentar în favoarea implicării limfocitelor Th1 în patogeneza DZ tip 1 la om este oferit de constatarea recentă că expresia de receptori pentru citokine Th1 pe limfocitele periferice este scăzută la pacienții cu DZ tip 1 la debut, revenind la normal la 6-12 luni din momentul diagnosticului (Lohman et al., 2002). Explicația ar fi ca, in momentul debutului DZ tip 1, limfocitele Th1 sunt extravazate la nivelul
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]